Annex 1: pubblicata la nuova draft

Ultimo aggiornamento: 5 mesi fa

La scorsa settimana il Directorate for Health and Food Safety of the European Commission ha pubblicato un’altra bozza dell’Annex 1 delle GMP.
Si apre ora una fase di 3 mesi in cui si raccoglieranno i commenti di organizzazioni e portatori di interesse.

Approfondiremo nelle prossime settimane il dettaglio delle modifiche in una serie di articoli sul nostro sito. Qui vi presentiamo una panoramica generale dei principali cambiamenti presenti nel documento.

Background

La prima edizione dell’Annex 1 Manufacturing of sterile medicinal products è stato pubblicato per la prima volta nel 1971. Negli anni successivi ha subito numerose revisioni per adattare la tabella di classificazione delle cleanroom e includere le linee guida su monitoraggio biologico (2007) e riempimento di fiale (2010).

Alla fine del 2017, è stata pubblicata la prima bozza della revisione del documento allo scopo di creare una linea guida più strutturata che includesse lo stato dell’arte, il quality risk management e prendesse in considerazione le nuove tecnologie e i processi innovativi. A questo scopo sono state inserite nuove sezioni e paragrafi estesi su determinati argomenti.

Durante la prima fase di consultazione sono stati raccolti oltre 6000 commenti.

La nuova bozza

La nuova bozza contiene moltissimi cambiamenti rispetto alla versione 2017 e si compone di oltre 50 pagine suddivise in 11 sezioni:

  1. Campo di applicazione
    Include aree in cui possono essere applicati i principi generali delineati nell’Annex
  2. Principi
    Principi generali applicabili alla produzione di sterili
  3. Pharmaceutical Quality System
    Evidenzia i requisiti specifici del sistema di qualità farmaceutico applicati ai prodotti sterili
  4. Strutture
    Guida generale sulle esigenze specifiche delle strutture e sulla loro qualifica (incluso l’uso di Barrier Technology)
  5. Equipment
    Guida sulla progettazione e l’operatività degli strumenti
  6. Utenze
    Guida riguardante requisiti speciali per le utenze quali acqua, gas e vuoto.
  7. Personale
    Requisiti per training, conoscenze e abilità specifiche e qualifica del personale
  8. Produzione e tecnologie specifiche
    Discute gli approcci riguardanti i processi di sterilizzazione terminale e produzione in asepsi, la sterilizzazione dei prodotti, degli strumenti e del packaging e le differenti tecnologie a cui si applicano requisiti specifici.  
  9. Monitoraggio ambientale e di processo
    Questa sezione differisce da quanto presentato al capitolo 4 e si applica al monitoraggio ongoing di routine per quanto riguarda la progettazione dei sistemi, l’impostazione dei limiti di azione e la revisione dei dati di trend. La sezione fornisce inoltre una guida ai requisiti della Aseptic Process Simulation (APS).
  10. Quality control (QC)
    Definisce i requisiti specifici per il Controllo Qualità in relazione al prodotto sterile.
  11. Glossario

Campo di applicazione

Una prima differenza significativa rispetto dell’Annex 1 attualmente in vigore è già visibile nel titolo o nel sommario: Annex 1: Fabbricazione di medicinali sterili è diventata Annex 1: Fabbricazione di prodotti sterili.
Ciò significa che la gamma di prodotti di cui all’Annex 1 è stata notevolmente estesa.
Questa estensione del campo di applicazione è chiarita in diversi punti del documento:

“Includes additional areas (other than sterile products) where the general principles of the annex can be applied”.

Annex 1, Document map

“The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, sterile excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing and closed systems).”

Annex 1, Scope

Quality Risk Management

Rispetto alla versione 2017 si enfatizza anche l’importanza del Quality Risk Management (QRM) includendo una valutazione generale dei processi esistenti in base alla criticità:

“This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.” 

Annex 1, Scope

Il QRM è anche visto come base per giustificare ogni deviazione necessaria ad uno specifico requsito.

“Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex. QRM priorities should include good design of the facility, equipment and process in the first instance, then implementation of well-designed procedures, with monitoring systems as the final element that demonstrate that the design and procedures have been correctly implemented and continue to perform in line with expectations. Exclusively monitoring or testing does not give assurance of sterility.”

Annex 1, Principle §2.2

Contamination Control

Riguardo al controllo della contaminazione, viene enfatizzato il termine Contamination Control Strategy (CCS), presente nella versione del 2017. Viene richiesta coerenza in tutto il processo di produzione e in tutte le aree correlate ( “…across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks associated with contamination).

Locali e qualifica

Parlando di CCS, è possibile costruire legarsi al tema degli isolanti e dei RABS di cui si parla nel capitolo 4 sottolineando che sono “useful in ensuring the necessary conditions and minimisation of microbial contamination associated with direct human intervention“.

Altra novità è che l’argomento del trasferimento di materiali, strumenti e altre componenti viene trattato al capitolo §4.10 e §4.11 immediatamente prima della sezione sugli airlock. Quest’ultima ha subito una serie di implementazioni rispetto alla precedente versione, in particolare per quanto riguarda i concetti di one-way e anchoring.

Nel capitolo sulla qualifica delle cleanroom, si fa riferimento alla ISO 14644 e alla misurazione di particelle di dimensione maggiore o uguale a 0,5 e 5 µm:

“For cleanroom classification, the airborne particulates equal to or greater than 0.5 and 5 µm should be measured. For Grade A zone and Grade B at rest, classification should include measurement of particles equal to or greater than 0.5 µm; however, measurement using a second, larger particle size, e.g. 1 µm in accordance with ISO 14644 may be considered. This measurement should be performed both at rest and in operation.”

Annex 1, §4.29

E’ stata mantenuta l’attuale differenza con la ISO 14644, che si riferisce solo a una delle due dimensioni.


Fonte

Annex 1: Manufacture of Sterile Products

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