Serializzazione farmaceutica: dal 2025 obbligatoria anche in Italia

Lotta alla contraffazione e tutela del paziente: sono questi gli obiettivi principali della serializzazione farmaceutica, un processo che, a partire dal 9 febbraio 2025, interesserà tutti i medicinali ad uso umano.

E’ quanto stabilito dalla Legge 21 febbraio 2024 n°15, Comma II art.6, che adotta il Regolamento Delegato (UE) 2016/161 ovvero la base normativa per l’implementazione del sistema a livello europeo. Il Regolamento Delegato (UE) 2016/161 rappresenta un passo avanti significativo nella lotta alla contraffazione dei medicinali e nella tutela della salute pubblica. Il sistema di serializzazione farmaceutica garantisce una maggiore tracciabilità dei medicinali lungo tutta la catena di distribuzione, contribuendo a migliorare la sicurezza dei pazienti.

Caratteristiche di sicurezza

Il Regolamento definisce le caratteristiche di sicurezza che devono essere apposte sulle confezioni dei medicinali:

  • Identificativo univoco: un codice a due dimensioni (data matrix) che contiene informazioni univoche su ogni singola confezione, come il codice AIC del medicinale, il numero di lotto e la data di scadenza.
  • Elemento di sicurezza antimanomissione: un dispositivo che garantisce l’integrità della confezione e che evidenzia eventuali tentativi di manomissione.

Sistema di verifica per la serializzazione

Il Regolamento stabilisce un sistema di verifica a due livelli:

  • Verifica a monte: effettuata dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) e dai produttori, che garantisce l’apposizione corretta delle caratteristiche di sicurezza sulle confezioni.
  • Verifica a valle: effettuata dalle farmacie e dai distributori all’ingrosso, che verifica l’autenticità e l’integrità dei medicinali al momento della dispensazione o della distribuzione.

Archivio europeo dei medicinali

Il Regolamento prevede la creazione di un archivio europeo centralizzato che contiene le informazioni sulle caratteristiche di sicurezza di tutti i medicinali immessi sul mercato europeo. L’archivio sarà gestito dall’EMA (European Medicines Agency) e sarà accessibile alle autorità competenti degli Stati membri, alle farmacie e ai distributori all’ingrosso.

Sanzioni

Il Regolamento prevede l’adozione di sanzioni per le violazioni delle sue disposizioni. Le sanzioni sono stabilite dagli Stati membri e possono includere multe, sospensioni o revoche dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

La serializzazione in Italia

Le aziende farmaceutiche avranno tempo fino al 9 febbraio 2025 per aggiornare i propri sistemi produttivi e adeguarsi alle nuove norme.

A partire dal 9 febbraio 2025, ogni confezione di farmaco sarà dotata di un codice univoco identificativo (data matrix) e di un sigillo antimanomissione (anti-tampering). Questi elementi garantiranno la tracciabilità del prodotto lungo tutta la catena di distribuzione, dalla produzione al paziente finale, contrastando efficacemente il fenomeno della contraffazione.

Il Governo italiano, entro dodici mesi dall’entrata in vigore della legge (10 marzo 2024), dovrà:

  • Adeguare la normativa nazionale al regolamento delegato (UE) 2016/161: questo comporterà l’introduzione di un sistema sanzionatorio per le violazioni delle nuove disposizioni in materia di serializzazione.
  • Raccordare le disposizioni nazionali al regolamento europeo: le norme nazionali vigenti saranno adeguate a quelle europee.
  • Definire la gestione dell’archivio nazionale: l’Istituto Poligrafico Zecca dello Stato collaborerà con l’NMVO (National Medicines Verification Organisation) per la costituzione e la gestione dell’archivio nazionale contenente le informazioni sulle caratteristiche di sicurezza dei medicinali.
  • Garantire il controllo dell’archivio: il Ministero della Salute e l’AIFA avranno accesso all’archivio per monitorare il suo funzionamento in materia di:
    • Indagini sui potenziali casi di falsificazione
    • Rimborso dei medicinali
    • Farmacovigilanza
    • Farmacoepidemiologia

Per maggiori informazioni:

Regolamento Delegato (UE) 2016/161 DELLA COMMISSIONE del 2 ottobre 2015 che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio stabilendo norme dettagliate sulle caratteristiche di sicurezza che figurano sull’imballaggio dei medicinali per uso umano

Legge 21 febbraio 2024, n. 15  Delega al Governo per il recepimento delle direttive europee e l’attuazione di altri atti dell’Unione europea – Legge di delegazione europea 2022-2023.

Proroga del periodo di transizione MDR: facciamo il punto

La Commissione Europea ha modificato l’articolo 120 del Regolamento sui dispositivi medici (UE) 2017/745 (MDR). Ciò è avvenuto con l’adozione del Regolamento (UE) 2023/607 il 20 marzo 2023. Il Regolamento (UE) 2023/607 introduce un’estensione scaglionata del periodo di transizione previsto dal MDR a determinate condizioni.

Questo articolo vi aiuterà a comprendere meglio quali azioni intraprendere e quando per poter usufruire della proroga prevista dal Regolamento (UE) 2023/607. Verrà illustrata la documentazione da tenere a disposizione delle Autorità Competenti e degli Operatori Economici (come il Rappresentante Autorizzato dell’UE) per garantire che i produttori possano giustificare la permanenza sul mercato dei dispositivi legacy durante il periodo di transizione esteso.

Chi beneficia della nuova estensione?

Il Regolamento 2023/607 permette ai legacy device sul mercato UE di beneficiare di un periodo di transizione più lungo per la compliance ad MDR/IVDR. Possono beneficiare di questa proroga solo i produttori di dispositivi legacy, ovvero:

  • dispositivi Classe I auto-certificati con un certificato MDD valido
  • dispositivi Classe I auto-certificati MDD che hanno una Dichiarazione di Conformità valida con data antecedente l’entrata in vigore del MDR e che passeranno ad una classe di rischio maggiore.

I dispositivi Classe I MDR ed immessi in commercio per la prima volta dopo la data di applicazione MDR devono essere conformi ad MDR e non possono beneficiare del periodo di estensione.

Non è possibile apportare modifiche a un dispositivo legacy. Se si intende apportare una modifica e trasferire solo la nuova versione del dispositivo medico all’MDR, si può continuare a commercializzare il dispositivo legacy fino alla fine delle disposizioni transitorie, dopodiché si dovrà commercializzare la nuova versione e si parlerà di dispositivo sostitutivo.

Modifica all’articolo 120 MDR/110 IVDR

Il Regolamento UE 2023/607 è stato pubblicato nell’Official Journal of the European Union il 20 marzo 2023. Questo Regolamento modifica gli articoli 120 e 122 dell’MDR e gli articoli 110 e 112 dell’IVDR con effetto immediato.
I dispositivi possono essere immessi sul mercato o messi in servizio fino alle date stabilite solo se sono soddisfatte le condizioni seguenti:

a) tali dispositivi continuano a essere conformi alla direttiva 90/385/CEE o alla direttiva 93/42/CEE, a seconda dei casi;
b) non ci sono cambiamenti significativi nella progettazione e nella destinazione d’uso;
c) i dispositivi non presentano un rischio inaccettabile per la salute o la sicurezza di pazienti, utilizzatori o altre persone o per altri aspetti della protezione della salute pubblica;
d) entro il 26 maggio 2024 il fabbricante ha istituito un sistema di gestione della qualità conformemente
all’articolo 10, paragrafo 9 MDR;
e) entro il 26 maggio 2024 il fabbricante o il mandatario ha presentato una domanda formale a un organismo notificato per la valutazione della conformità del dispositivo ed entro il 26 settembre 2024 l’organismo notificato e il fabbricante hanno firmato un accordo scritto conformemente all’allegato VII, punto 4.3.

Se il certificato scade il 20 marzo 2023 e non c’è un accordo NB né una deroga o una decisione presa ai sensi dell’articolo 97 prima di tale data, non è possibile utilizzare le disposizioni transitorie.

Durata del periodo di transizione

Il nuovo periodo di transizione dipende dalla classe di rischio del dispositivo (Annex VIII). Se prima del 26 maggio 2024 è stata fatta richiesta ad un NB, è presente un QMS secondo MDR e prima del 26 settembre 2024 è stato siglato un accordo tra produttore e NB, allora i certificati saranno estesi in automatico fino a:

  • 31 dicembre 2027: classe III, classe IIb impiantabili (eccetto suture, punti metallici, riempimenti dentali, apparecchi ortodontici, corone dentali, viti, perni, fili, piastre, clip e connettori)
  • 31 dicembre 2028: classe IIb non impiantabili, classe IIa, classe I sterili
  • 26 maggio 2026: classe III impiantabili custom-made

Quando un dispositivo sostitutivo può beneficiare dell’estensione?

Un dispositivo sostitutivo è un dispositivo che presenta cambi significativi rispetto al dispositivo legacy riguardanti la sua progettazione o il suo intended-use. Il dispositivo sostitutivo rimpiazzerà il dispositivo legacy.
Perchè benefici dell’estensione del periodo di transizione, tale dispositivo deve essere inserito nella dichiarazione del produttore e nell’applicazione al NB ma non deve essere immesso sul mercato finchè non è considerato MDR compliant.

Ad esempio, si vuole espandere il gruppo di pazienti e lo si vuole fare con un dispositivo certificato MDR. L’obiettivo è sostituire il dispositivo legacy con il dispositivo sostitutivo e certificare MDR solo quest’ultimo. Durante il periodo di transizione, il sostitutivo non può essere commercializzato e solo il dispositivo legacy è accettato sul mercato. E’ possibile ricevere il certificato MDR per il dispositivo sostitutivo prima della fine del periodo di transizione per il dispositivo legacy: in questo caso si può iniziare a commercializzare il dispositivo sostitutivo pur mantenendo sul mercato anche il dispositivo legacy.

A cosa prestare attenzione quando si compila la documentazione

  • Dichiarazione di Conformità (DoC) firmata prima della Data di Applicazione (DoA) del MDR;
    • il nome del dispositivo deve essere identificato nella DoC
  • Certificato MDD/AIMSS che copra i dispositivi presenti nella DoC;
    • Il certificato deve essere ancora valido al 20 marzo 2023
    • il certificato deve essere emesso a nome del produttore che richiede l’estensione
    • in alternativa, una lettera di deroga o una lettera sull’articolo 97, emessa prima del 20 marzo 2023. O un agreement con NB firmato prima del 20 marzo 2023.
  • La domanda MDR o l’agreement deve coprire i dispositivi in questione
    • i nomi dei dispositivi presenti nell’applicazione e nell’agreement devono corrispondere ai nomi presenti nei certificati MDD/AIMDD e nella DoC.
  • Un documento sul razionale di classificazione, per ogni famiglia di dispositivi, in accordo alle regole di classificazione dell’Annex VIII.
  • Un template di una dichiarazione del produttore in merito al Regolamento 2023/607.

La dichiarazione del produttore attesta la conformità ai requisiti derivanti dalle nuove normative.
Assicurati di identificare il documento come documento controllato all’interno della tua organizzazione e tieni una lista delle revisioni per tracciarne le modifiche.

La dichiarazione del produttore deve essere aggiornata?

Sì, la dichiarazione del produttore deve essere aggiornata nel caso in cui:

  • uno o più dispositivi diventino non più sicuri
  • avvenga un cambio significativo (MDCG 2020-3 Rev.1)
  • vi sia una non-compliance con il MDD/AIMDD
  • l’applicazione venga ritirata o il contratto termini
  • il QMS diventi compliant con MDR
  • siano aggiunti o rimossi dispositivi (assicurarsi di avere a disposizione tutti i documenti necessari)
  • l’applicazione sia sostituita da un accordo scritto formale con il NB

I primi quattro punti fanno determinano lo stop al periodo di transizione esteso.

Problemi frequenti

  • discrepanze nei nomi dei dispositivi all’interno della documentazione
  • classificazione errata dei dispositivi (MDD invece che MDR) con conseguente errore nella data di scadenza
  • il certificato MDD/AIMDD non copre tutti i dispositivi presenti nella dichiarazione del produttore
  • la richiesta al NB/agreement non copre tutti i dispositivi presenti nella dichiarazione del produttore
  • la deroga si applica ad una sola famiglia di dispositivi mentre la dichiarazione del produttore elenca più famiglie
  • richiesta ad un NB che non ha il dispositivo in questione tra i suoi campi di applicazione

Chi è responsabile della documentazione?

Il produttore è l’ultimo responsabile dei seguenti documenti:

  • DoC
  • Certificato MDD/AIMDD
  • Documento sul razionale per la classificazione del dispositivo secondo MDR
  • Agreement con il NB
  • Dichiarazione del produttore in relazione al Regolamento 2023/607
  • QMS in compliance con MDR
  • Informare il Rappresentante Autorizzato UE di quali dispositivi, coperti dal mandato, il produttore voglia utilizzare nell’ambito dell’estensione del periodo di transizione.

NB: gli AR dell’UE non sono autorizzati a rappresentare dispositivi non conformi alla direttiva o ai regolamenti. Se l’EU AR non sa che esiste un accordo con un NB, penserà che non si può fare uso delle disposizioni transitorie e i dispositivi saranno rimossi dal mandato. Non avendo più un EU AR, non si sarà più conformi alla direttiva.
Il NB può anche emettere una lettera di conferma per aver ricevuto la domanda e aver firmato l’accordo per il passaggio del dispositivo all’MDR.

Eventi che possono influenzare il periodo di transizione

  • il produttore cessa la sua attività
  • il produttore viene acquisito da una nuova entità
  • il dispositivo smette di essere in compliance con MDD/AIMDD
  • la sicurezza del dispositivo non può essere garantita
  • manca un QMS in compliance con MDR al 26 maggio 2024
  • durante la transizione manca la sorveglianza da parte del NB

Se il NB non ha ancora emesso una lettera di conferma, il produttore può ancora beneficiare del periodo di estensione, a patto che siano rispettati i requisiti del nuovo articolo 120.

Conclusioni

Documenti necessari:

  • Certificato MDD/AIMDD valido al 20 marzo 2023 oppure una deroga in accordo all’articolo 59 MDR oppure una decisione riguardo all’articolo 97 MDR con data antecedente il 20 marzo 2023 oppure un agreement tra il produttore e un NB designato per il dispositivo in questione
  • DoC per il dispositivo
  • prova che il produttore abbia fatto richiesta ad un NB designato secondo MDR oppure agreement tra il produttore e il NB
  • QMS in compliance ad MDR implementato prima del 24 maggio 2024
  • dichiarazione del produttore in relazione al Regolamento UE 2023/607

Da non dimenticare:

  • tra le condizioni che permettono di beneficiare della deroga vi è il fatto che il produttore sia in compliance con MDD/AIMDD e vi sia adeguata sorveglianza da parte di un NB;
  • come parte della domanda, il QMS deve essere conforme all’MDR;
  • dovresti avere una timeline realistica da fornire al NB quando invii la domanda;
  • non aspettare fino a maggio per fare domanda al NB;
  • alcuni dispositivi hanno bisogno di più tempo per essere gestiti dai NB, quindi muoviti con anticipo per raggiungere la compliance in tempo (soprattutto per i dispositivi in classe IIb e III);
  • assicurati di avere abbastanza risorse per la transizione MDR.

Fonte

REGOLAMENTO (UE) 2023/607 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 15 marzo 2023
che modifica i regolamenti (UE) 2017/745 e (UE) 2017/746 per quanto riguarda le disposizioni
transitorie per determinati dispositivi medici e dispositivi medico-diagnostici in vitro

Nuovo capitolo di Farmacopea sulla comparabilità di procedure analitiche alternative

Dopo la bozza di capitolo pubblicata nel 2022, il nuovo capitolo generale della Farmacopea Europea (Ph. Eur.) Comparabilità delle procedure analitiche alternative (5.27) è stato ora pubblicato nel Supplemento 11.5. Pur non introducendo nuovi requisiti, questo testo fornisce informazioni utili su come gli utenti che desiderano utilizzare una procedura analitica alternativa possono dimostrarne la comparabilità con la procedura della farmacopea. Il capitolo illustra il processo di comparabilità ed elenca i prerequisiti per lo studio di comparabilità.

La dimostrazione che la procedura alternativa soddisfa i suoi criteri di prestazione durante la convalida non è sufficiente per implicare la comparabilità con la procedura di farmacopea. Le prestazioni di entrambe le procedure devono essere valutate e confrontate. Pertanto, è necessario che la procedura della Farmacopea sia implementata come definito nel capitolo generale 5.26. Attuazione delle procedure di farmacopea, compresi gli esperimenti di verifica, se del caso.

“La responsabilità finale della dimostrazione della comparabilità spetta all’utente e il risultato positivo del processo deve essere dimostrato e documentato in modo soddisfacente per l’autorità competente.

Studi di comparabilità

Lo scopo dello studio di comparabilità è quello di valutare se i risultati e le prestazioni di una procedura analitica alternativa sono comparabili a quelli della procedura di farmacopea.
I criteri di accettazione sono definiti prima dell’esecuzione dello studio. Ad esempio, è necessario stabilire che gli intervalli di confidenza dei risultati medi di due procedure differiscano, con un livello di confidenza accettabile, di un valore non superiore a una determinata quantità (ossia, l’intervallo di confidenza rientra nei margini di equivalenza definiti).

La valutazione comporta tipicamente uno studio di comparabilità, seguito da una valutazione statistica dei risultati dei test. Quando l’equivalenza come parte dello studio di comparabilità è accettata, la procedura alternativa può essere considerata statisticamente equivalente alla procedura di farmacopea. L’approccio dei test di equivalenza può essere utilizzato anche per i test biologici. Tuttavia, la comparabilità dei metodi microbiologici alternativi è trattata nel capitolo generale 5.1.6. Metodi alternativi per il controllo della qualità microbiologica.

Se i dati di due procedure analitiche non possono essere confrontati statisticamente, la conclusione sulla comparabilità si basa sull’evidenza che i risultati della procedura alternativa portano alla stessa decisione inequivocabile che verrebbe presa con la procedura di farmacopea, che è anche l’obiettivo finale dello studio di comparabilità.


Fonte

European Pharmacopoeia.

EMA: ICH Q14 in vigore da giugno 2024

Come già riportato, poco prima di Natale 2023 sono state rese disponibili per il download sul sito web dell’ICH la linea guida revisionata ICH Q2(R2) sulla “Convalida delle procedure analitiche” e la nuova linea guida ICH Q14 sullo “Sviluppo delle procedure analitiche“.

Il 26 gennaio 2024, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha pubblicato la nuova ICH Q14 come Step 5. La data di entrata in vigore è il 14 giugno 2024.

La “linea guida descrive approcci scientifici e basati sul rischio per lo sviluppo e il mantenimento di procedure analitiche adatte alla valutazione della qualità delle sostanze e dei prodotti farmaceutici. Si applica alle procedure analitiche nuove o riviste utilizzate per i test di rilascio e stabilità di sostanze e prodotti farmaceutici commerciali (chimici e biologici/biotecnologici). La linea guida può essere applicata anche ad altre procedure analitiche utilizzate come parte della strategia di controllo secondo un approccio basato sul rischio“.


Fonte:

ICH Q14 Analytical procedure development – Scientific guideline

EMA: 4 Q&A sull’Annex 1

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) pubblica regolarmente sul proprio sito web le risposte alle domande più frequenti sulle GMP e sulle GDP. Al catalogo delle domande dell’Annex 1 sono state da poco aggiunte quattro nuove domande che riguardano i livelli di bioburden, il campionamento e gli isolatori aperti rispetto a quelli chiusi.

Qual è il livello massimo di bioburden accettabile?

I limiti di specifica per il bioburden dovrebbero essere NMT 10 CFU/100 ml, in linea con la linea guida “Sterilizzazione del prodotto medicinale e delle sostanze attive rif. EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015“. Questo vale anche quando è installato un prefiltro. Possono essere prese in considerazione eccezioni, debitamente motivate, come nel caso di processi che coinvolgono la fermentazione o componenti specifici, per i quali potrebbe essere accettabile un limite di bioburden più elevato prima della prefiltrazione. In questi casi, è fondamentale dimostrare che il primo filtro può raggiungere un limite di bioburden prima dell’ultima filtrazione di NMT 10 UFC/100 ml, in linea con le note di orientamento sulla produzione della forma di dosaggio finita (CPMP/QWP/486/95 e EMEA/CVMP/126/95).

I metodi rapidi sono validi per la rilevazione di microrganismi di grado A e B?

I metodi rapidi sono uno dei sistemi di monitoraggio alternativi che possono accelerare l’individuazione dei microrganismi, a condizione che siano soddisfatti i requisiti dell’Annex 1, §9.28, §9.30 e §9.31.

Un isolatore è considerato un “isolatore chiuso” se l’ingresso e/o l’uscita semi-continua dei materiali durante le operazioni è condotta attraverso fasi di biodecontaminazione riproducibili?

La risposta si basa sulla distinzione tra due tipi di isolatori, descritta nell’Annex 1. I sistemi di isolamento chiusi prevengono la contaminazione esterna utilizzando connessioni asettiche alle apparecchiature ausiliarie, che rimangono sigillate durante le operazioni. I sistemi di isolamento aperti, invece, consentono il trasferimento continuo di materiale attraverso aperture ingegnerizzate, mantenendo l’isolamento attraverso misure come la sovrappressione continua.

Un isolatore che si interfaccia con una camera di compensazione per il trasferimento del materiale e che utilizza una fase di bio-decontaminazione riproducibile (decontaminazione attiva con perossido di idrogeno in fase di vapore (VPHP)) può essere considerato un isolatore chiuso se impedisce efficacemente la contaminazione esterna, supportata da studi di qualifica/convalida e dati di monitoraggio. Le considerazioni specifiche includono la convalida dei cicli VPHP e la protezione dell’ambiente della camera di riempimento mediante una porta sigillata durante il caricamento e la decontaminazione. Tuttavia, è importante discutere questi elementi con l’Autorità competente.

Quali sono i requisiti per il campionamento del bioburden a supporto del rilascio parametrico?

L’Annex 1 (§10.4) e l’Annex 17 (§4.9) sottolineano la necessità di un programma di monitoraggio della carica batterica prima della sterilizzazione per supportare il rilascio parametrico dei prodotti. Entrambi i documenti sottolineano l’importanza di sviluppare tale programma, di eseguire test di bioburden per ogni lotto (o sotto-lotto) e di selezionare i luoghi di campionamento in base ai worst-case rappresentativi del lotto. L’identificazione di qualsiasi organismo trovato durante i test è fondamentale.

Si consiglia alle aziende di considerare il bioburden a livello di lotto o sotto-lotto, considerando attentamente il tempo che intercorre tra il campionamento, la sterilizzazione e il test. Qualsiasi approccio alternativo deve essere accuratamente giustificato, tenendo conto dei materiali coinvolti, dell’omogeneità della carica biologica all’interno dei sotto-lotti, della presenza di organismi e del tempo trascorso tra il campionamento e la sterilizzazione.


Fonte:

EMA GMP Q&As

Un processo giustificato per la pulizia e la disinfezione

È sempre necessaria una fase di pulizia separata e distinta prima della disinfezione?
Partendo da un articolo di Walid El Azab di STERIS, spieghiamo l’approccio scientifico per la scelta del metodo appropriato per le camere bianche e le superfici NON a contatto con il prodotto.

L’obiettivo di questo articolo è chiarire quando dovrebbe essere implementata una procedura di pulizia e disinfezione in una o due fasi, per le camere bianche e per le superfici NON a contatto con il prodotto.

E’ sempre necessaria una fase di pulizia separata e distinta prima della disinfezione?

Pulire prima di disinfettare” è la regola d’oro che tutti conoscono ed è un’eredità dell’industria sanitaria e alimentare. l cloro è uno dei disinfettanti più comunemente usati a livello nazionale per la disinfezione dell’acqua e delle superfici.

Il cloro gassoso fu presumibilmente scoperto nel diciottesimo secolo dal chimico svedese Carl Wilhelm Scheele. Da allora si è fatto largo uso di prodotti a base di cloro, il più famoso è la sicuramente la candeggina (Ipoclorito di Sodio in soluzione al 0,05%/NaCLO).
In acqua, l’ipoclorito di sodio si dissocia in sodio idrossido e acido ipocloroso. L’attività disinfettante è dovuta proprio a quest’ultimo composto che, essendo dotato di elevato potere ossidante, è in grado di indurre la denaturazione delle proteine dei microorganismi patogeni, alterandone fortemente la struttura e uccidendoli. Può essere quindi applicato per la disattivazione della maggior parte dei microorganismi ed è relativamente poco costoso ma non è efficace su superfici con elevati residui organi e inorganici.

In questi casi, la fase di pulizia mira a rimuovere lo sporco visibile dalle superfici, prima della disinfezione, per evitare interferenze con l’efficacia del disinfettante. Pertanto, per un processo di produzione che genera un’elevata quantità visibile di residui è necessaria una fase di pulizia prima della disinfezione.

Elevati livelli di residui possono essere generati ad esempio nella produzione di API (ingredienti farmaceutici attivi), o in caso di produttori di compresse o in camere bianche per la produzione di formule liquide in cui i sistemi di contenimento potrebbero essere progettati in modo inadeguato. In questo caso non è possibile evitare l’accumulo di residui sulle superfici.

Tuttavia, le camere bianche progettate con sistemi di contenimento adeguati, come sistemi di produzione chiusi o cappe, aiutano a ridurre o prevenire l’accumulo di residui visibili. Inoltre, numerosi processi di produzione generano livelli molto bassi di residui.

E’ possibile una procedura di pulizia e disinfezione in un’unica fase?

La quantità di residui generati non dovrebbe essere l’unico parametro che determina un programma di pulizia e disinfezione. Dovrebbero essere considerate anche la fonte e la natura del residuo. In particolare, il materiale organico, ad esempio proveniente da una fuoriuscita di materiale, può rappresentare un problema maggiore per un certo tipo di disinfettante, rispetto invece al minore sporco derivante dal movimento del personale (ad esempio camminare) in aree assai ristrette.

È evidente che è necessario considerare diversi parametri prima di implementare una procedura di pulizia e disinfezione.

Quali parametri utilizzare?

  1. Interazione dei residui: se è noto che un residuo non ha alcuna interazione negativa con l’efficacia disinfettante, non è necessaria una fase di pulizia. Tuttavia, se è nota un’interazione, è necessario eseguire una fase di pulizia separata prima della disinfezione.
  2. Quantità di residui: come discusso in precedenza, una fase di pulizia è fondamentale per rimuovere elevate quantità di materiale visibile prima della disinfezione. Tuttavia, in alcuni casi, e a seconda della composizione del disinfettante, (vedi punto 3 di seguito), un basso livello di residui potrebbe non richiedere una fase di pulizia separata. Si noti che è possibile discutere su come definire quantità di residui di livello basso (“camera bianca pulita”) o di livello elevato (“camera bianca sporca”). Questi livelli dovrebbero essere decisi sulla base di osservazioni sul campo.
  3. Composizione del disinfettante: la composizione del disinfettante è un parametro chiave da considerare prima di sviluppare una procedura di pulizia e disinfezione. È noto che alcuni disinfettanti in commercio contengono tensioattivi e sono in grado di pulire e disinfettare in un unico passaggio. Inoltre, l’azione meccanica (ad esempio strofinamento, lavaggio) unita a tali disinfettanti aiuta a mantenere le superfici pulite. Allo stesso tempo, il processo di disinfezione viene eseguito mantenendo il tempo di contatto umido confermato durante i test in vitro.
  4. Tecnica di applicazione del disinfettante: le superfici della camera bianca molto sporche o “sporche” devono essere pulite quando si applica un disinfettante senza azioni meccaniche come spruzzatura o vaporizzazione. Questa tecnica è applicabile anche se il disinfettante contiene un tensioattivo. Dovrebbero essere analizzati anche altri fattori come la scelta del materiale di costruzione del Mop o della salvietta che possono svolgere un ruolo nel rimuovere i residui ad un livello accettabile.
  5. Il volume della soluzione disinfettante utilizzata per pulire o pulire può avere un impatto sull’accumulo di residui di disinfettante. Pertanto, se la superficie viene pulita e disinfettata con uno spazzolone saturo ad alto trattenimento di liquidi o con un getto di disinfettante nel tentativo di bagnare realmente l’area, questo gioca un ruolo nello sviluppo dei residui.
  6. Ambiente d’uso: gli studi sull’efficacia disinfettante vengono generalmente eseguiti a temperatura ambiente. Tuttavia, nei processi nelle celle frigorifere, i tempi di contatto umido necessari potrebbero essere superiori, a seconda della temperatura e dei microrganismi target. In questi casi, la pulizia prima della disinfezione può aiutare a ridurre il livello di carica batterica e può giustificare una riduzione del tempo di contatto della disinfezione. In una cella frigorifera il traffico è generalmente limitato e pertanto è possibile attuare una bassa frequenza di pulizia e disinfezione, se scientificamente giustificato. Infine, è importante valutare altri fattori come le condizioni dell’area: ad esempio, se un pavimento è danneggiato e ci sono aree in cui possono accumularsi fuoriuscite di prodotto o disinfettante. In questo caso è prevedibile un residuo più elevato.

Giustificazione scientifica

L’azienda farmaceutica dovrebbe analizzare i diversi parametri esaminati in precedenza. L’esito della valutazione dovrebbe aiutare a trarre una giustificazione scientifica per decidere se è necessaria una procedura di pulizia e disinfezione in una o due fasi.

In alcuni casi, per una nuova struttura, o quando non sono disponibili dati storici o osservazioni sufficienti, un semplice albero decisionale può aiutare a determinare la procedura di pulizia e disinfezione.

Quando sono disponibili dati storici o osservazioni sufficienti è possibile effettuare una valutazione numerica attraverso il Risk Assesment applicando, ad esempio, tecniche FMEA/FMECA.

L’efficacia è fondamentale

Dovrebbe essere identificato e considerato l’insieme completo di tutti i fattori che influenzano l’efficacia della pulizia e della disinfezione. È necessaria un’analisi con osservazione “sul campo” per comprendere i diversi fattori che influiscono sull’efficacia del programma di pulizia e disinfezione.

Un’analisi approfondita della “pulizia” della camera bianca dell’azienda farmaceutica, della tecnica per applicare il disinfettante, della sua composizione e dell’ambiente in cui viene utilizzato, è fondamentale per supportare la giustificazione scientifica di una procedura di pulizia e disinfezione in una o due fasi.


A cura della Dr.ssa Cristina Da Valle, GxP Compliance Expert Adeodata S.r.l.

Batch Record Review: chi se ne occupa?

Prima di certificare un lotto, spesso la QP rivede personalmente la documentazione (Batch Record review), ma è obbligata a farlo?
Se analizziamo nel dettaglio le EU GMP, al  capitolo 2  della parte I, si afferma che la QP deve assicurare che ogni lotto sia prodotto e verificato in compliance con la legge…e in accordo con i requisiti dell’Autorizzazione all’immissione in commercio (§2.6); lo stesso requisito si  trova anche all’interno del decreto legislativo 219 del 24/04/2006, art. 52: “La persona qualificata…..a) vigila che ogni lotto di medicinale sia prodotto e controllato con l’osservanza delle norme di legge e delle condizioni imposte in sede di autorizzazione alla immissione in commercio del medicinale”.

Se è vero che le GMP non prevedono strettamente che la QP debba effettuare la BR review, quale QP si prenderebbe la responsabilità di rilasciare un lotto senza aver esaminato almeno gli aspetti salienti del batch record?

Teniamo presente infatti, che una volta che il lotto di prodotto finito ha passato le analisi del controllo qualità, solo a seguito della Batch Record review può essere rilasciato e di conseguenza immesso sul mercato; la Batch Record review ha dunque un ruolo fondamentale nel captare possibili errori/difetti/deviazioni prima che sia troppo tardi ovvero prima che siano rilevati dal cliente o dal consumatore finale.

Analizziamo innanzitutto cosa deve essere verificato durante la Batch Record review e chi, secondo le GMP, ha l’obbligo di effettuarla.

Cosa deve essere verificato durante la Batch Record Review?

Innanzitutto teniamo presente che il batch record spesso è costituito da molte pagine con informazioni tecniche e dati complessi da rivedere con precisione. La relativa gestione deve pertanto essere regolamentata da una procedura e standardizzata mediante l’uso di check list dettagliate.

La Batch Record review deve considerare i seguenti aspetti:

  • La verifica dell’utilizzo della corretta versione del Batch Record e la sua conformità ai requisiti regolatori
  • Il rispetto dei parametri critici di processo (CPP) e attributi di qualità critica (QCA)
  • La verifica che le apparecchiature/linee utilizzate fossero effettivamente quelle previste e che fossero idonee all’utilizzo; questo comprende i seguenti sottopunti:
    • La pulizia della linea ”line clearance
    • Lo stato di pulizia delle apparecchiature
    • Lo stato di taratura di eventuali strumenti utilizzati
    • Il rispetto dei parametri di T/UR degli ambienti
    • I parametri di settaggio delle linee (ad es. corretto dosaggio)
    • I test sfida
  • La tracciabilità dalle materie prime ai prodotti finiti, compresa la riconciliazione dei materiali utilizzati, al fine ultimo di garantire l’integrità dell’intero processo di produzione.
  • I dati di controllo qualità ovvero:
    • Il rispetto di tutti i parametri di specifica per tutti i controlli su intermedi e prodotti finiti
    • Il corretto numero di campioni e contro-campioni da prelevare
  • La conformità alle procedure operative standard ed in particolare il rispetto di holding times, delle condizioni di conservazione di intermedi/prodotti finiti, dell’utilizzo delle corrette istruzioni di pulizia
  • Il rispetto delle rese di produzione
  • La verifica di tutte le annotazioni degli operatori di produzione e del possibile impatto sulla qualità dei prodotti
  • La corretta gestione di eventuali deviazioni comprensiva dell’individuazione della “root cause”, dell’impatto sulla qualità del prodotto o eventuale impatto regolatorio e la definizione di idonee ed efficaci azioni correttive e preventive.

Ulteriori accortezze

Ulteriore attenzione e maggiori accortezze devono essere garantite in casi particolari, come ad esempio per lotti di prodotto sottoposti a convalida o soggetti a stabilità on-going, oppure lotti coinvolti in ri-processi o ri-lavorazioni o primi lotti dopo change ad alto impatto.

Infine la Batch Record review comprende anche la verifica del rispetto delle norme di buona documentazione ovvero la verifica che il Batch Record sia completo, che i dati riportati siano attribuibili, leggibili, corretti e completi nonché coerenti con altri documenti.

Quest’ultimo punto è esplicitato nell’Annex 16 dove si afferma che la QP è responsabile di assicurare che tutti i record siano completi ed avallati da personale appropriato (§1.7.11).

Chi deve eseguire la Batch Record Review?

Ora che abbiamo esaminato cosa comprende la Batch Record review è chiaro che essa rappresenta un’attività meticolosa ed estremamente importante. Passiamo quindi alla seconda parte dell’approfondimento: chi è obbligato a svolgere la Batch Record review e/o chi solitamente effettua una seconda verifica?

Secondo le EU GMP Parte I, il Responsabile di Produzione deve assicurarsi che i record di produzione siano valutati e firmati da una persona autorizzata (§2.7iii). Dunque, la prima review deve essere svolta dal personale di produzione.

Nell’Annex 16, al punto 1.7 si afferma che “La QP ha la responsabilità di garantire la sicurezza dei punti da 1.7.1 a 1.7.21. (relativi anche alla Batch Record review) .Tali compiti possono essere delegati a personale adeguatamente formato o a terzi.”

In ambito europeo, la funzione a cui solitamente viene attribuito il compito della Batch Record review è la Quality Assurance e come suggerisce l’Annex 16, deve essere opportunamente formata.

L’FDA vede la QC Unit come responsabile della review dei record per assicurarsi che non vi siano errori (CFR 211.22). Lo stesso dipartimento ha anche la responsabilità di approvare o respingere tutte le procedure o le specifiche. Il CFR 211.192 richiede inoltre che tutti i record di produzione siano rivisti e approvati dalla QCU al fine di verificare la compliance con le procedure, prima che il lotto venga rilasciato e distribuito.

Vediamo a questo punto, come può essere strutturato il percorso formativo di chi esegue la Batch Record review.

Il percorso formativo di chi esegue la BR review

Requisiti/abilità

Abbiamo visto che la persona che svolge la Batch Record review deve essere precisa ed attenta ai dettagli, deve conoscere bene le GMP e le procedure interne, deve conoscere anche i processi produttivi nonché i requisiti di data integrity ed essere in grado di valutare criticamente eventuali deviazioni.

Aggiungiamo infine che l’attività di Batch Record review risente dei rallentamenti dei diversi reparti coinvolti: della produzione per eventuali dati mancanti non sempre facilmente recuperabili per cambi turni o assenze di personale, del controllo qualità per i tempi tecnici delle analisi nonché dei rallentamenti dovuti ad eventuali deviazioni che, per essere risolte, richiedono tempo.

La persona che svolge la Batch Record review si ritrova spesso a dover lavorare con tempi ristretti e a dover interrompere e riprendere nuovamente il lavoro iniziato.

Percorso formativo

Oltre alle caratteristiche richieste ad un revisore, cosa potrebbe comprendere il relativo percorso formativo?

  • Una buona conoscenza delle procedure aziendali
  • Una buona conoscenza del processo produttivo e a questo scopo, sarebbe sicuramente molto utile un tour nei reparti di produzione coinvolti, per osservare dal vivo tutte le fasi del processo di fabbricazione e comprenderle al meglio
  • L’affiancamento con personale esperto su un numero x di Batch Record
  • La verifica di un Batch Record simulato con errori che non possono non essere captati e/o
  • La verifica in autonomia di x Batch Record valutati anche da un revisore più esperto che possa dare un giudizio finale sull’esito dell’addestramento.

Al fine di standardizzare la Batch Record review nonché facilitare l’addestramento per il/la nuova/o revisore, deve infine essere prevista una dettagliata check list da utilizzare come “linea guida” e da allegare al Batch Record stesso.


A cura della Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

Pubblicati l’ICH Q2(R2) e Q14 sulle procedure analitiche

Come già riportato in una notizia precedente, l’Assemblea del Consiglio Internazionale per l’Armonizzazione (ICH) ha adottato, lo scorso novembre, la linea guida riveduta ICH Q2(R2) sulla “Convalida delle procedure analitiche” e la nuova linea guida ICH Q14 sullo “Sviluppo di procedure analitiche“.

Poco prima di Natale, i documenti finali sono stati resi disponibili per il download sul sito web dell’ICH.

L’aggiornamento della linea guida ICH Q2(R2)

ICH Q2(R2) presenta gli elementi da considerare durante la convalida delle procedure incluse nelle domande di registrazione. Fornisce indicazioni sulla selezione e sulla valutazione dei vari test di convalida.

In un comunicato stampa dell’8 novembre 2023, l’ICH sottolinea che “l’ambito di applicazione della revisione dell’ICH Q2(R1) comprende principi di convalida che riguardano l’uso analitico di dati spettroscopici o spettrometrici (ad esempio, NIR, Raman, NMR o MS), alcuni dei quali spesso richiedono analisi statistiche multivariate“.

Il nuovo ICH Q2(R2) è suddiviso nei seguenti capitoli principali:

  1. Introduzione
  2. Considerazioni generali sulla validazione
  3. Test di validazione, metodologia e valutazione
  4. Glossario
  5. Riferimenti
  6. Allegato 1: Selezione dei test di validazione
  7. Allegato 2: Esempi illustrativi di tecniche analitiche

La nuova linea guida ICH Q14

Questa nuova linea guida ha lo scopo di migliorare la comunicazione normativa tra l’industria e le autorità di regolamentazione e di facilitare un’approvazione scientifica e basata sul rischio più efficiente, nonché la gestione delle modifiche post-approvazione.

La nuova ICH Q14 è suddivisa nelle seguenti sezioni:

  1. Introduzione
  2. Considerazioni generali
  3. Profilo del target analitico
  4. Conoscenza e gestione del rischio nella procedura analitica
  5. Valutazione della robustezza e degli intervalli dei parametri delle procedure analitiche.
  6. Strategia di controllo
  7. Gestione del ciclo di vita e modifiche post-approvazione
  8. Sviluppo di procedure analitiche multivariate: ulteriori considerazioni
  9. Sviluppo di procedure analitiche per test di rilascio in tempo reale: considerazioni aggiuntive
  10. Presentazione delle informazioni relative alle procedure analitiche
  11. Glossario
  12. Riferimenti
  13. Allegato

Fonte:

VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES – Q2(R2)

ANALYTICAL PROCEDURE DEVELOPMENT – Q14

EMA: 7 Q&A sulla conservazione dei prodotti sterili dopo l’apertura/ricostituzione

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha aggiunto 7 domande e risposte alle sue domande sulla qualità dei farmaci. Le domande fanno riferimento alla guida dell’EMA del 1998 sulla durata di conservazione dei prodotti sterili per uso umano dopo l’apertura o la ricostituzione (CPMP/QWP/159/96 corr).

La guida originale sottolineava la difficoltà di prevedere le condizioni di utilizzo del prodotto e attribuiva agli utilizzatori la responsabilità di mantenere la qualità del prodotto. Le recenti Q&A ampliano la guida originale.

La durata di conservazione proposta per l’uso deve essere preferibilmente coperta dai risultati dei test di stabilità chimica e fisica, ma possono essere accettate altre motivazioni scientifiche. Le aziende devono studiare i periodi di conservazione e stabilire per quanto tempo i prodotti sterili sono stabili dopo la prima apertura o dopo la ricostituzione e/o la diluizione, in termini di aspetti fisici e chimici, assicurando la stabilità microbiologica e l’aderenza agli scenari d’uso specifici del prodotto.

Gli studi per la conservazione dei prodotti sterili

Se non diversamente giustificato, la stabilità dopo la prima apertura/ricostituzione/diluizione deve essere studiata almeno a temperatura ambiente (circa 25°C) e in frigorifero (da 2 a 8°C) per determinare se, per quanto tempo e a quali condizioni il prodotto pronto per la somministrazione può essere conservato fino all’effettiva applicazione al paziente. Il test deve essere progettato in modo da simulare l’uso del prodotto nella pratica, tenendo conto del volume di riempimento del contenitore e di qualsiasi diluizione/ricostituzione prima dell’uso. Se un prodotto viene ricostituito e poi diluito, devono essere eseguiti studi separati, tenendo conto dello scenario peggiore.

La conservazione dei prodotti sterili dopo prima apertura/ricostituzione/diluizione

È sempre importante sottolineare che i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore ed è preferibile che i prodotti sterili per uso umano dopo la prima apertura o dopo la ricostituzione o la diluizione siano utilizzati immediatamente.
La conservazione in frigorifero dopo la prima apertura/ricostituzione/diluizione è la prassi migliore, a meno che non sia stato dimostrato che il prodotto non può essere refrigerato. In questo caso l’indicazione “Non refrigerare” deve essere specificata. Se il prodotto è fotosensibile, anche dopo la ricostituzione/diluizione, devono essere descritte le misure precauzionali necessarie per ridurre l’esposizione alla luce.

La comunicazione delle informazioni

La comunicazione delle informazioni sulla durata di conservazione deve essere conforme al testo della guida, indicando chiaramente il tempo e le condizioni di conservazione durante l’uso e sottolineando la responsabilità dell’utente. L’EMA fornisce anche indicazioni sulla formulazione per i diversi tipi di prodotto e un diagramma di flusso per aiutare le aziende a determinare i testi informativi appropriati per i loro prodotti.


Fonte:

Quality of medicines questions and answers: Part 2

Contamination Control Strategy (CCS): chiarimenti e suggerimenti del PDA

Nel febbraio del 2023 la Parenteral Drug Association (PDA) ha pubblicato un nuovo technical report (n°90) per supportare le aziende farmaceutiche nell’implementazione di una CCS (Contamination Control Strategy) aziendale di successo che individui i potenziali rischi di contaminazione legati ad ogni processo e promuova il miglioramento continuo.

Secondo il PDA, le misure di controllo della contaminazione sono già da decenni un elemento fondamentale delle GMP nella produzione di prodotti farmaceutici, ma fino ad oggi sono state sempre valutate separatamente, senza tenere conto della loro interdipendenza. Per questo, il Technical report n°90, propone un approccio olistico dell’argomento, cioè un approccio che vede il sistema nella sua interezza.

Il documento si compone di 14 sezioni e cinque Appendix e si focalizza sul controllo della contaminazione microbica e di particelle estranee nella produzione di farmaci sterili e non sterili. Il documento non prende in considerazione il packaging secondario e terziario e la contaminazione chimica, inclusa la cross – contamination.

Da dove partire

Alla base della CCS, secondo il report, ci sono: la conoscenza scientifica del processo, la consapevolezza del personale (cioè la Cultura della Qualità, che deve essere mantenuta promuovendo una campagna continua di consapevolezza sui controlli della contaminazione) e il Quality Risk Management, strumento che permette di identificare e valutare i rischi per prevenire e controllare la contaminazione.

I Contamination Control così individuati, sono validati e monitorati ed il Sistema di Qualità (investigazioni, change control, CAPA, trend) fornisce gli strumenti per perfezionare e migliorare continuamente i controlli e rispondere a eventi imprevisti.

Elementi della Contamination Control Strategy (fonte “Technical Report No. 90 di PDA” )

Le macroaree per l’implementazione della CCS 

All’interno delle sezioni, le macroaree da valutare per l’implementazione di un CCS sono:

  • Progettazione del processo (controllo del potenziale ingresso di contaminanti durante il processo);
  • Progettazione delle strutture e delle utilities (aree classificate, segregazione fisica, flussi del personale, del materiale e dei rifiuti, Cleaning e disinfezione, acque e vapori, HVAC);
  • Materie prime (proprietà, storia del fornitore, utilizzo nel processo, manipolazione, stoccaggio, campionamento, analisi);
  • Controlli ambientali;
  • Training e qualifiche al personale (aspetti di microbiologia di base, igiene personale, vestizione, classificazione delle aree, comportamento);
  • Equipment design (sistemi chiusi, superfici lisce e facilmente pulibili, interlock, stoccaggio equipment puliti, allarmi, single use systems, manutenzione);
  • Contenitori e chiusure dei prodotti.

Il report prevede, inoltre, una sezione per il Sistema di Qualità, che definisce la struttura che guida il corretto funzionamento di tutti gli aspetti della CCS, soffermandosi su trend, KPIs, investigazioni, CAPA, Change Control, QRM, Quality Agreement e Quality Control, e Appendix con esempi pratici.

La review periodica della CCS

A chiusura, la PDA raccomanda la revisione periodica della CCS (preferibilmente ogni anno) a cura di un team multidisciplinare, al fine di:

  • assicurare che la strategia sia costantemente allineata con i processi e gli standard richiesti, soprattutto nell’ottica dell’adozione di nuove tecnologie;
  • monitorare l’efficacia del controllo della contaminazione, tenendo conto dei trends, dei change control, delle deviazioni e delle validazioni effettuate.

Secondo l’Annex 1 infatti, “la CCS dovrebbe considerare tutti gli aspetti del controllo della contaminazione con una revisione continua e periodica che conduca ad aggiornamenti appropriati all’interno del sistema di qualità farmaceutica. Le modifiche ai sistemi in vigore dovrebbero essere valutate per eventuali impatti sulla CCS prima e dopo l’attuazione”.


COME POSSIAMO AIUTARTI

I nostri esperti altamente qualificati sono pronti a collaborare con la tua azienda, offrendo servizi di consulenza e supporto specializzati per la definizione e l’implementazione di una robusta Contamination Control Strategy.
La nostra competenza si estende anche alla gestione completa della formazione GxP, attraverso un ricco calendario di eventi o con l’organizzazione di sessioni in-house.
Grazie ad un approccio dedicato siamo pronti a supportarti in ogni passo del percorso per raggiungere la compliance.

A cura della Dr.ssa Martina Ugolini, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.