WHO: pubblicato il documento sui limiti nella Cleaning Validation

La questione della contaminazione incrociata e della Cleaning Validation ha svolto un ruolo importante nell’ambiente GMP per decenni.

Negli ultimi anni gli health-based exposure limits sono stati utilizzati come possibile soluzione. In una recente linea guida in bozza, la WHO tratta proprio questo argomento.

Il documento si intitola Points to consider on the different approaches – including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities e si suddivide nei seguenti capitoli:

  • Introduzione e background
  • Campo di applicazione
  • Glossario
  • Approccio tradizionale
  • Nuovi approcci

La linea guida è completata da riferimenti e letteratura, oltre che da un allegato che mostra un esempio per il calcolo del maximum safe carry over e del maximum safe surface residue sulla base degli health-based exposure limits.

Scopo del documento è discutere i diversi approcci, inclusi i valori degli health-based exposure limit, riguardo la contaminazione incrociata nelle strutture multiprodotto. La linea guida fa riferimento sia agli API che ai prodotti finiti. Inoltre fornisce una guida sulla Cleaning Validation e specifica gli aspetti da considerare quando si valutano gli schemi di convalida della pulizia.

Approccio tradizionale nella Cleaning Validation

Nel capitolo relativo all’approccio tradizionale nella Cleaning Validation si evidenzia come questi approcci non siano più accettabili e giustificabili perchè non tengono in considerazione gli health-based exposure limits.
Dunque qualora si utilizzasse un approccio tradizionale, questo dovrebbe essere discusso e giustificato.
Tuttavia, se pensiamo ai rischi di una contaminazione incrociata, si dovrebbe cercare di implementare uno dei nuovi approcci il prima possibile.

Nuovi approcci nella Cleaning Validation

Molti degli approcci tradizionali alla Cleaning Validation mancano di studi di sviluppo e pulibilità. Spesso viene considerato solo il processo stesso di pulizia.

I nuovi approcci si concentrano sulle evidenze scientifiche e includono:

  • studi di pulibilità
  • valutazione e controllo del rischio
  • controlli tecnico-organizzativi (progettazione dei macchinari, impianti dedicati, campagne di produzione…)
  • definizione degli health-based exposure limits
  • procedure analitiche
  • verifica della pulizia attraverso analisi statistica

È interessante notare che è richiesto un piano di convalida della pulizia e una “politica” aziendale per stabilire gli health-based exposure limits nelle strutture condivise.
Dovrebbero essere fornite istruzioni scritte su come raccogliere dati scientifici e informazioni tossicologiche sugli HBEL.
Se tali dati provengono da terze fonti, i dati dovrebbero essere affidabili e tenere conto dei requisiti GMP relativi alle attività esternalizzate (qualifica del fornitore, contratto, ecc.).
Sono inoltre menzionati i 16 elementi secondari da includere in un report sulla raccolta di HBEL.
Il report deve essere esaminato da un team qualificato e con esperienza in tossicologia per valutarne completezza e idoneità. I report PDE dovrebbero essere periodicamente rivisti e aggiornati.
Se non si utilizzano HBEL, questo approccio deve essere giustificato.

Verifica della pulizia

E’ necessaria una verifica regolare dell’efficacia del processo di pulizia convalidato. I risultati dei test su base routinaria dovrebbero essere soggetti ad analisi statistica. Nella linea guida si suggerisce di utilizzare i calcoli della capability di processo.

Visibilmente pulito

Il criterio del visibilmente pulito ha grande importanza nella linea guida e viene ritenuto uno dei criteri di accettazione da utilizzare routinariamente. Tuttavia i limiti di residuo visibile devono essere documentati e quantitativamente determinati.
Il Visual Detection Index può essere calcolato utilizzando il MSSR (maximum safe surface residue). 
Si raccomanda la combinazione di almeno due metodi di campionamento.


Fonte

WHO: Points to consider on the different approaches – including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities

QA

Nitrosammine: nuove raccomandazioni sulla base di quanto fatto

Il 23 giugno, l’European medicines regulatory network ha pubblicato un documento in cui sottolinea quale sia stata la lezione imparata dalla presenza delle nitrosammine nei sartani e fornisce utili raccomandazioni.

European medicines regulatory network: il sistema di regolamentazione dei medicinali in Europa si basa su una rete regolatoria strettamente coordinata di autorità nazionali competenti negli Stati membri dello Spazio Economico Europeo in collaborazione con l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)e la Commissione Europea.

Il report, Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines, include raccomandazioni per aiutare a ridurre il rischio di impurezze nei medicinali, e per assicurare che i regolatori siano preparati a gestire casi di impurezze inattese.  

Raccomandazioni

Si raccomanda di:

  • sviluppare linee guida su:
    • ruolo e responsabilità delle aziende coinvolte nella produzione di farmaci;
    • controllo delle impurezze;
    • good manufacturing practice (GMP);
    • ICH
    • campionamento e test.
  • migliorare la comunicazione sulle nitrosammine con i pazienti e i professionisti sanitari aumentando il materiale e le informazioni a disposizione, lavorando a stretto contatto con il network e utilizzando social network e misure straordinarie per raggiungere il target desiderato.
  • aumentare la cooperazione con i partner internazionali tramite la creazione di gruppi di lavoro strategici.
  • sviluppare i sistemi informatici.
  • potenziare il training all’interno del network per identificare le impurezze da nitrosammine, segnalarle e migliorare la comunicazione.
  • Sviluppare un modello risk-based per innescare ispezioni ai produttori di API pre-approvazione.
  • Sviluppare una procedura armonizzata per il campionamento di API durante le ispezioni GMP.
  • Preparare una linea guida per gli ispettori GMP per verificare le misure per ridurre il rischio di impurezze inattese durante le ispezioni.
  • Rivedere le procedure esistenti al fine di stabilire una procedura per il Rapid Alert Network e gli ispettori per condividere il feedback quando sono necessarie ispezioni durante la gestione dei casi critici di difetti di qualità.
  • Garantire che vi sia una definizione concordata e armonizzata per il termine “difetto di qualità” in tutta la rete.

Le raccomandazioni si riferiscono a tutti i medicinali.

Inoltre, nel documento si invitano i portatori di interesse a trarre le proprie considerazioni sull’esperienza relativa alle nitrosammine dell’ultimo anno e a prendere in considerazione ulteriori misure ritenute necessarie.


Fonte

EMA: Nitrosamin Impurities

Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines

promemoria

WHO: tre nuove draft in fase di commento

Recentemente la WHO ha pubblicato tre nuove linee guida in draft e ha aperto la fase di commento. Vediamo di cosa si tratta.

Good reliance practices in regulatory decision-making: high-level principles and recommendations

Il documento ha lo scopo di promuovere un approccio più efficiente all’aspetto regolatorio dei prodotti medicinali e di rafforzare i principi di farmacovigilanza. E’ dunque una linea guida per l’armonizzazione del panorama regolatorio e fornisce definizioni e concetti chiave. Una sorta di cassetta degli attrezzi con istruzioni pratiche, case study ed esempi completi.

Points to consider on the different approaches – including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities 

Il documento offre diversi approcci possibili per limitare il carryover durante la produzione in impianti condivisi. La linea guida riguarda anche gli health-based exposure limits (HBEL).
Inoltre, vengono forniti chiarimenti sulla convalida della pulizia, nonché importanti punti da considerare quando si rivede lo stato corrente e gli approcci alla cleaning validation nelle strutture multiprodotto.
I principi elencati nel documento sono applicabili sia dai produttori di API che di prodotto finito.

Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use 

Questo documento tratta la produzione, lo stoccaggio e la distribuzione di acqua ad uso farmaceutico in bulk. Fornisce una guida sulla gestione qualitativa del sistema dell’acqua, sui sistemi di produzione e di distribuzione, sul trattamento dell’acqua, sulla qualifica e sulla convalida, sul campionamento, i test e il monitoraggio di routine dell’acqua ad uso farmaceutico.
In questa linea guida sarà incluso anche il documento “Production of water for injection by means other than distillation” (Annex 3) dal Technical Report Series No. 1025.


Tutti e tre i documenti potranno essere commentati da agosto a settembre 2020.
La presentazione all’Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations per l’approvazione è prevista per il 12-16 ottobre.

QA

Le associazioni farmaceutiche chiedono un MRA UE-UK

Già nel primo trimestre di quest’anno, tre associazioni industriali (EFPIA, Medicines for Europe e AESGP) hanno pubblicato un documento che sottolineava l’importanza di un accordo di mutuo riconoscimento tra Europa e UK.

In questo documento, le associazioni hanno caldeggiato una stretta relazione tra UE e UK, in particolare nel settore farmaceutico. La loro richiesta era che si raggiungesse un accordo di libero scambio il prima possibile e che seguisse un Mutual Recognition Agreement (MRA).

Altre associazioni farmaceutiche (EUCOPE European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs, EuropaBio and Vaccines Europe) hanno aderito a questa richiesta e hanno inviato una lettera direttente al Presidente della Commisione Europea Ursula von der Leyen, ai Presidenti di Consiglio e Parlamento, al Commissario del Commercio Phil Hogan e a Michel Barnier, Capo della Task Force per le relazioni con l’UK.

Nella lettera, gli autori si mostrano preoccupati per gli scarsi progressi nella negoziazione e chiedono che la priorità sia posta sulla salute e sull’accesso alle cure. Nel caso in cui i negoziati non andassero a buon fine si metterebbe a rischio l’intera supply chain farmaceutica con un possibile ritardo nell’accesso ai farmaci per i pazienti in Europa e nel Regno Unito.
A lungo termine, sarebbe la competitività dell’Europa nei confronti di USA, Giappone e Cina a risentirne.


Fonte

Joint Letter on the Need for a Mutual Recognition Agreement between the EU and UK

La Commissione Europea sulle norme armonizzate per MDR/IVDR

Il 15 maggio la Commissione Europea ha pubblicato una Implementing Decision M/565 sull’armonizzazione degli standard del nuovo Regolamento (MDR e IVDR).

Cambiamenti

Quando si confrontano le attuali norme armonizzate con il nuovo elenco per MDR e IVDR, diventa immediatamente chiaro che molto è cambiato:

  • Il numero totale di norme armonizzate ai sensi della Direttiva sui dispositivi medici 93/42 / CE (MDD) è 264, mentre il numero totale di norme per la MDR è 63 (41 per gli IVD);
  • Le norme relative ai prodotti non devono essere armonizzate ai sensi dell’MDR o dell’IVDR.
  • La maggior parte delle norme relative ai processi sono armonizzate ai sensi dell’MDR / IVDR.

Nuovi standard per MD

Per i medical device saranno sviluppati ed armonizzati sei nuovi standard; (per gli IVD quattro):

  • EN ISO 10993-7:2008
  • EN ISO 10993-17:2009
  • ISO 23908
    L’Allegato I MDR, sezioni 11.1 (riduzione del rischio di infezione per pazienti e utenti) e 22.2 (dispositivi per uso laico) devono essere trattati con la versione armonizzata della ISO 23908.

Alcuni esempi di norme identificate per l’armonizzazione

Di seguito sono riportati alcuni esempi di norme identificate per l’armonizzazione ai sensi dell’MDR e dell’IVDR (l’elenco completo delle norme interessate si trova nell’Implementing Decision M/565):

  • EN 556-1:2001 per la sterilizzazione di dispositivi medici: aggiornata a EN 556-1:2001+AC:2006 for MDR
  • EN ISO 10993-1:2009 per la valutazione biologica dei dispositivi medici: aggiornata a EN ISO 10993-1:2018 for MDR
  • EN ISO 11135-1:2007 per la sterilizzazione dei dispositivi medici con ossido di etilene or sterilization of medical devices using ethylene oxide: aggiornata a EN ISO 11135:2014 for MDR
  • EN ISO 13485:2016 per il quality management MD: aggiornata a EN ISO 13485:2016+AC:2018 for MDR

Le aziende hanno tempo fino al 27 maggio 2024 per raggiungere la compliance agli standard.
Per prima cosa il CEN/CENELEC (Comitato Europeo per la Normalizzazione Elettrotecnica) dovrà armonizzare questi standard, successivamente le aziende potranno cominciare il processo di compliance.
La conformità è necessaria per la certificazione di nuovi prodotti così come per il rinnovo della certificazione.

Non è ancora chiaro se l’armonizzazione farà riferimento alla versione più recente degli standard (ad esempio la ISO 14971:2012 vs ISO 14971:2019).


Fonte

Implementing Decision M/565

Mutual Recognition Agreement: meno ispezioni FDA in UE

Da luglio 2019 è in vigore il Mutual Recognition Agreement tra UE ed FDA. Uno degli obiettivi era il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP e la conseguente riduzione delle ispezioni.

Ma il numero di ispezioni FDA in Europa sta davvero diminuendo?
L’Annual Report 2019 dell’Office of Pharmaceutical Quality FDA afferma che l’Agenzia ha ridotto del 25% le ispezioni di routine in Europa grazie alla fiducia negli audit report dei partner derivata dall’agreement.

Si tratta di un primo passo verso la riduzione delle ispezioni FDA in UE.
Sul sito del MRA, a maggio 2020 FDA ha scritto:

FDA will continue to perform some inspections in EU countries with capable inspectorates, such as product manufacturing assessment inspections to support marketing approval decisions. However, FDA expects to perform fewer routine surveillance inspections in EU countries with a capable inspectorate.”

Dunque le ispezioni FDA non si fermeranno ma l’obiettivo di una riduzione rimane. Sarà interessante vedere i numeri nel report 2020 che uscirà il prossimo anno.