Il Parlamento Europeo ha pubblicato, con entrata in vigore immediata, il regolamento 2023/607 con le nuove disposizioni transitorie per l’implementazione dei regolamenti IVDR e MDR (che avevano già subito uno spostamento delle date di entrata in vigore a causa della pandemia) .
In sintesi, cosa dicono queste nuove disposizioni:
a causa del numero elevato di dispositivi medici e dello scarso numero di Enti Notificati ad oggi approvati per la valutazione della documentazione tecnica in conformità ad MDR ed IVDR e il rilascio della marcatura CE e
dell’impreparazione di un gran numero di Fabbricanti, soprattutto piccole e medie imprese, a dimostrare la conformità ai requisiti del MDR (anche alla luce della complessità di alcuni di essi)
per impedire il blocco della circolazione di alcuni dispositivi “vitali” per i pazienti e quindi preservare sempre la salute del paziente
per garantire l’immissione sul mercato di dispositivi che hanno già iniziato l’iter di valutazione da parte di un organismo notificato approvato SICURI e conformi ai regolamenti e quindi dare all’organismo il tempo sufficiente alla valutazione
il Parlamento Europeo concede una proroga e modifica come segue.
Per IVDR (per il quale è stato completamente modificato lo scenario e non sono imposti vincoli temporali):
i dispositivi conformi alla precedente Direttiva e immessi sul mercato prima del 26/05/22 possono continuare ad essere immessi sul mercato o messi in servizio;
la Direttiva continua ad essere valida per questi dispositivi.
Per MDR
l’articolo 120 secondo comma “i certificati rilasciati da organismi notificati conformemente alle precedenti direttive dal 25/05/2017 e validi fino 26/05/2021(e che non sono stati revocati successivamente) restano validi dopo questa scadenza e saranno validi
1-fino al 31/12/2027 per i dispositivi di classe III e classe IIb impiantabili ad eccezioni di materiali per sutura, materiali per otturazioni dentarie, apparecchi dentali, corone dentali, viti, cunei placche e protesi, fili da sutura, chiodi, clip e connettori;
2-fino al 31/12/2028 per i classe IIb diversi da quelli sopra, per i IIa e per i classe I immessi sul mercato in condizioni di sterilità o con funzioni di misura;
3-per le altre classi per le quali per le direttive precedenti non era necessario intervento dell’organismo notificato, con dichiarazione di conformità valida emessa prima del 26/05/2021 e che alla luce del MDR incede devono passare attraverso un notified body, possono continuare ad essere immesse sul mercato fino al 31/12/2028.
Per le classi descritte sopra l’immissione sul mercato e la messa in servizio è consentita se
non sono intervenute modifiche di progetto e destinazione d’uso significative
i dispositivi non presentano rischio inaccettabile per il paziente
entro il 26/05/2024 il fabbricante ha implementato un SGQ in accordo all’articolo 10 del MDR
entro il 26/05/2024 il fabbricante e il mandatario EU hanno presentato ad un Organismo Notificato approvato domanda di valutazione dei dispositivi descritti sopra e sottoscritto con l’Organismo un accordo per la valutazione come da allegato VII. In particolare i dispositivi classe III impiantabili su misura dovranno seguire questa prescrizione.
Per quanto riguarda EUDAMED (quando sarà totalmente attivo) non ci sono modifiche.
Gli organismi che hanno rilasciato i certificati ancora in corso di validità continuano ad essere responsabili della sorveglianza dei dispositivi già da loro certificati (a meno che il fabbricante non abbia già identificato e sottoscritto un accordo con un nuovo Organismo approvato per la valutazione)
Quindi, tutti i dispositivi continuano a circolare sulla base dei certificati che sono considerati ancora attivi e dovranno adeguarsi nei tempi sopra descritti.
Articolo a cura di Dr.ssa Fabiana Tornatora GxP Compliance Expert, Adeodata srl
La Direttiva UE 2001/83/CE descrive all’articolo 52 che gli Stati membri devono garantire l’adempimento dei doveri delle QP sia con misure amministrative sia assoggettando le QP ad un codice di condotta professionale.
Questi requisiti sono stati estratti dai documenti pertinenti e sono riassunti nella Guida EQPA alle buone pratiche EQPA Code of Practice for QPs – Duties and Responsibilities for Qualified Persons in the EU. La nuova versione 9.0 del documento comprende un nuovo capitolo “Etica per la persona qualificata – Codice di condotta professionale“.
Il nuovo capitolo ha lo scopo di definire la dimensione etica delle QP così come previsto dall’articolo 52 della Diretta UE 2001/83/CE. Nel capitolo si identificano i seguenti doveri etici:
ALTRUISMO L’interesse del paziente deve essere sempre al primo posto.
INTEGRITA‘ Evitare frodi e negligenze. Non agire al fine di ottenere vantaggi o benefici. Svolgere i propri doveri solo per i prodotti per i quali si è competenti.
OBIETTIVITA’ Agire e prendere decisioni in modo imparziale sulla base della legislazione, delle linee guida ufficiali, delle migliori conoscenze scientifiche, senza pregiudizi. Mantenersi costantemente aggiornati sui nuovi sviluppi della scienza, della tecnologia, della legislazione e delle linee guida ufficiali che hanno un impatto sul proprio lavoro.
RESPONSABILITA’ Assumersi la piena responsabilità delle proprie decisioni.
TRASPARENZA Agire e prendere decisioni in modo aperto e trasparente. Condividere informazioni e opinioni. Garantire un’adeguata documentazione delle decisioni.
ONESTA’ Agire con rispetto e sincerità.
LEADERSHIP Dare l’esempio. Promuovere i principi etici professionali e contestare i comportamenti scorretti.
CONOSCENZA Mantenere le competenze aggiornate e promuovere lo sviluppo degli altri. Non accettare consapevolmente lavori che per i quali non si è competenti.
PREVENIRE LA CATTIVA CONDOTTA Adottare misure per prevenire la corruzione e la cattiva condotta professionale. Non ingannare consapevolmente, o permettere che altri siano ingannati, su questioni scientifiche e professionali.
RIGORE Comportarsi in modo coerente con ciò che si dice. Mantenere una certa prudenza nell’assunzione di rischi. Fare la cosa giusta da un punto di vista professionale, piuttosto che seguire semplicemente l’opinione della maggioranza o dell’autorità. Costruire le priorie posizioni sulla base di una valutazione completa dei fatti. Considerare le argomentazioni e i punti di vista altrui.
Nel gennaio 2023 è stata effettuata un’ispezione da parte dell’autorità locale presso un’azienda farmaceutica slovacca, la Imuna Pharm a.s.. Ne sono risultate tre carenze critiche, una voce corrispondente nel database EudraGMDP e il ritiro del certificato GMP con conseguente stop alla produzione. La QP aveva confermato in una dichiarazione che la produzione di preparati contenenti paracetamolo e ibuprofene per la successiva trasformazione in sospensioni e supposte fosse conforme ai requisiti GMP. Tuttavia, secondo quanto presente nel database EudraGMDP, una serie di non conformità “dimostra la non conformità ai requisiti delle GMP nella produzione di medicinali“:
Non sono stati valutati i possibili rischi di contaminazione incrociata.
Non è stata presentata la documentazione di produzione
L’attività di produzione svolta per un cliente non era chiaramente definita
Il controllo delle materie prime non è stato effettuato secondo la procedura aziendale. Inoltre, le materie prime non sono state approvate dal reparto QA
Non è stata verificata l’identità delle materie prime
Non sono stati prelevati campioni di controllo del prodotto
Ma non è tutto: è stato riscontrato che la preparazione di sospensioni e supposte non era conforme all’autorizzazione di fabbricazione. Non venivano seguite le procedure di approvazione, né rispettati i requisiti legali dell’Autorità nazionale per la produzione di principi attivi. La preparazione delle sospensioni orali avveniva in un impianto non adeguatamente qualificato e l’omogeneizzazione della sospensione preparata non veniva verificata.
* Per trovare il report, cliccare su “Non-compliance Report” nel menu del database sul lato sinistro e selezionare in “Data di inizio / Data di fine” il mese in cui ha avuto luogo l’ispezione. Dopo aver cliccato su “Ricerca”, verrà visualizzato l’elenco dei risultati, dal quale è possibile scegliere il rapporto con il numero sopra indicato.
Il 24 febbraio Marta Carboniero, GxP Compliance Expert di Adeodata, ha tenuto un free webinar sulle non conformità più diffuse rilevate in fase di audit dai nostri esperti “Audit Report 2022: le non conformità più comuni”. Ecco le risposte a tutte le domande che sono state poste dai partecipanti durante l’incontro.
1. È realistico che l’investigazione di una deviazione si completi in 3 giorni lavorativi?
Dipende dalla deviazione, è possibile che sia completata in due/tre giorni lavorativi oppure che ce ne vogliano 30. Quello che è importante, nella gestione di una deviazione è verificare in tempistiche celeri (1-2 giorni) l’impatto della stessa e attuare eventuali trattamenti o correzioni, in modo da isolare il problema. A seconda del grado dell’impatto e quindi della relativa classificazione, si può poi procedere all’indagine in tempi diversi.
2. Formazione auditor: è più corretto che l’auditor in training esegua due audit da osservatore + un audit da lead auditor, oppure tre audit da osservatore?
Le GMP/GDP non indicano espressamente quanti audit in affiancamento è più corretto fare, però la pratica più comune prevede tre audit in affiancamento (variando i reparti) e un audit come lead.
3. La non apertura delle CAPA per le eventuali raccomandazioni, non rischia che se ne perda traccia?
Le raccomandazioni, proprio per loro natura, possono non essere accettate dall’auditato, soprattutto se questo è indicato espressamente nel report, pertanto il fatto di perderne traccia non dovrebbe costituire una mancanza GMP.
4. In generale, se i criteri di riferimento sono gli stessi (es. GDP), un auditor interno può svolgere anche audit di seconda parte?
Se i criteri sono gli stessi, generalmente un auditor interno effettua anche audit di seconda parte, attenzione: nel caso in cui le SOP interne (quella delle self inspection e quella degli audit esterni) differiscano, ci vuole almeno il training per entrambe. Suggerisco comunque, in questo caso, di effettuare almeno un audit di seconda parte in affiancamento (es. due interni e uno esterno)
5. Vorrei sapere se la mancata possibilità di rilasciare il tracciato delle temperature a cui è stata sottoposta la merce durante il trasporto può essere inquadrata come non conformità minore?
La mancata possibilità di rilasciare tracciato può costituire deviazione minore o maggiore a seconda dei casi: ad esempio una merce sotto cold chain che viaggia a luglio in territorio Italiano costituisce una criticità maggiore rispetto ad una merce 15-25°C che viaggia in primavera. Dipende dai casi, per valutare la classificazione, bisogna valutare caso per caso. A mio parere è comunque una deviazione.
6. Relativamente alla seguente NC: “Process Validation: PQ requires a minimum of 3 consecutive batches, but the number of batches must be justified” non ho compreso se: – occorre giustificare perchè ho scelto 3 lotti oppure – occorre giustificare il fatto che non siano stati scelti 3 lotti
La deviazione era dovuta al fatto che l’auditor si aspettava che la scelta di tre lotti in PQ fosse motivata e non lo era. Personalmente posso aggiungere che, in accordo all’Annex 15, questa poteva anche non essere una deviazione, magari una raccomandazione. Contestualizzando, la deviazione è stata assegnata ad una ditta indiana e l’auditor era indiano, pertanto è possibile che la loro prassi nell’applicazione delle EuGMP preveda una giustificazione. Era comunque una minore.
7. Riguardo gli OOS, un ispettore ci ha suggerito di inserire la QP invece che QA in quanto il QA non ha necessariamente conoscenza del laboratorio mentre la QP per definizione deve averla (almeno secondo le attuali normative.) E’ necessario inserire nell’indagine di laboratorio il QA anche se c’è comunque la QP?
Bisognerebbe capire bene in quale fase della gestione OOS era previsto il coinvolgimento del QA. Mi spiego: solitamente QA non interviene nell’indagine di OOS nelle sue prime fasi (IA e IB), in quanto sono indagini di laboratorio. Necessariamente interviene invece nella fase II, nel caso ci fosse quindi coinvolgimento di reparti produttivi. La QP firma come chiusura/approvazione/giudizio finale OOS. Secondo il mio parere, non era necessario il coinvolgimento del QA nella fase di indagine di laboratorio, se è a quella che ci stiamo riferendo, personalmente lo escluderei a priori.
8. Per la formazione del personale, ad esempio il training legato alla revisione di una SOP, può essere sufficiente formalizzare il training sul form dedicato alla registrazione dei training oppure è necessario allegare un’evidenza dell’avvenuta formazione, ovvero un questionario di verifica apprendimento o un email in cui vengono spiegate le modifiche della SOP in revisione?
Dipende da quali sono le modifiche al documento: se è una modifica formale (es. cambio layout) senza modifiche operative, va bene la formalizzazione su form dedicato. Nel caso invece in cui le modifiche siano sostanziali (es. cambio operatività), è preferibile effettuare una prova di valutazione (es. questionario). Escluderei invece gli scambi di mail per documentare una formazione.
9. Come deve essere strutturato un modulo di avvenuta formazione per essere considerato completo?
Un modulo di avvenuta formazione deve riportare al minimo: data di formazione e durata, argomento (titolo e breve descrizione), formatore e personale formato (nome-firma-data ), esito.
10. Document & Record Retention: è accettabile archivio unicamente cartaceo per coc/ coa da fornitore per raw material di packaging secondario? Ci sono differenze tra requisiti Eudralex e ISO13485?
Sì, è accettabile per entrambe (ISO/GMP); se si rispettano i corrispondenti requisiti, non dovrebbero esserci controindicazioni a livello normativo; è pur vero che, probabilmente, un ipotetico ispettore spingerà per una gestione elettronica, come stanno già facendo in molti casi.
11. Controllo delle condizioni di trasporto raw material in incoming: è accettabile affidare la responsabilità al supplier definendolo in apposito quality agreement? Oppure il produttore del prodotto finito deve mantenere supervisione delle condizioni di trasporto (es. verifica data logger, mantenimento validazione trasporto)? È accettabile mantenere la supervisione non per singolo lotto ma in occasione di audit a supplier?
E’ possibile definire in un QTA chi ha la responsabilità di assicurare che il trasporto avvenga in condizioni controllate e chi debba effettuare convalida (es. supplier). All’arrivo della merce è però sempre richiesta una verifica da parte della sede ricevente, che, si suppone, sia anche l’utilizzatore della stessa (controllo identità, integrità, temperatura soprattutto in caso di cold chain, verifica del mezzo etc…).La convalida di trasporto e successive può essere verificata in sede di audit al supplier.
12. Formazione internal auditor: pur avendo ben definito e documentato training teorici e on the job per qualifica di auditor, è generalmente richiesta prova di esperienza sulla specifica area auditata? Oppure la formazione generale può abilitare l’auditor all’ispezione di qualsiasi area aziendale?
Per la qualifica di un auditor non basta solo la formazione, è necessario considerare altri fattori, ad esempio il grado di istruzione, l’esperienza e il campo lavorativo. Es. Se un collega ha lavorato in passato X anni in QC, è possibile bypassare la prova di esperienza su QC, basandosi sulle sue conoscenze ed esperienze passate. Se mi trovo invece di fronte ad un collega neolaureato o neodiplomato, una prova pratica su ciascuna area potrebbe essere richiesta.
13. C’è una differenza specifica tra DEVIAZIONE e NON CONFORMITA’?
Tendenzialmente non c’è differenza, a meno che, all’interno delle vostre procedure aziendali, vogliate differenziare i due aspetti. Es. deviazione per ragioni commerciali/marketing, NC per anomalie GMP, ma è una scelta interna, nella maggior parte dei casi non c’è differenza. Specificatelo in procedura.
14. Periodic review dell’infrastruttura IT e Restore hanno una frequenza da rispettare nell’anno?
Non ci sono frequenze predefinite, decide l’azione regolata sulla base di un’analisi dei rischi. Di solito la revisione viene fatta annualmente o ogni due anni.
15. Qual è il miglior tool in sostituzione all’Excel per la gestione degli elenchi?
Ce ne sono di diverso tipo, la scelta dipende dall’utilizzo che se ne vuole fare e dalla verifica della loro compliance GMP, ne cito qualcuno a solo titolo esemplificativo. Ripeto, è da valutare l’eventuale applicabilità ai requisiti GMP.
I sistemi EDMS e QMS (come Adiuto) per la gestione di elenchi relativi a change, deviazioni etc…
Sharepoint, ad esempio attraverso l’applicazione “lists”, anche se Sharepoint continua ad avere alcune limitazioni relativamente alla compliance.
Sistemi che supportano la gestione di anagrafiche e scadenziario (ad esempio manutenzione di equipment) che possono essere adattati per gestire altri elenchi.
16. Cosa intendete per tool di infrastruttura? (la deviazione era: I tool di infrastruttura non sono qualificati né sono oggetto di SOP/WI ufficiali)
I SW tool di infrastruttura includono quei tool come i SW per il monitoraggio della rete, i tool per la schedulazione dei job, i SW di sicurezza, gli antivirus, e i tool per la gestione della configurazione (GAMP5 ed.2 Appendix M4 §12.3.4).
17. Ambito GMP dove si è fatta la mappatura iniziale del magazzino che ha un sistema computerizzato convalidato di monitoraggio e controllo, la mancanza della mappatura periodica come si potrebbe considerare?
Bisogna fare riferimento alla linea guida WHO No. 961, 2011, che definisce che la mappatura deve essere ripetuta con una certa periodicità per valutare la compliance: in generale si prevede una ripetizione della mappatura ogni 3-massimo 5 anni; nella maggior parte dei casi per le camere fredde anche ogni anno; suggerirei di operare con risk assessment.
Si tratta di una linea guida, le EuGMP sono un po’ scarne da questo punto di vista, però è riconosciuta per mappature sia di magazzini che incubatori ecc., in generale potrebbe essere una deviazione minore, per camere fredde anche maggiore se non ripetuta da parecchi anni.
18. Per la qualifica di sedi corporate, se si definisce in procedura che ha una criticità minore rispetto ai criteri di qualifica degli altri fornitori, può essere valido?
Non è possibile rispondere in maniera univoca a questa domanda: dipende dall’attività o dal prodotto che la sede corporate fa. Se, dall’analisi/risk analysis effettuata all’interno della vostra sede, la sede corporate risulta a basso impatto ok, ma deve essere evidenziato e dimostrato, non può essere preso di default (es. se la sede corporate effettuata per mio conto una sterilizzazione di prodotto, non può essere considerata a bassa criticità, anche se è una sede del gruppo).
19. Come gestire i sistemi non GMP ma sicuramente impattanti la ISO9001?
La 9001 non necessita convalida software, per cui potrebbero essere sufficienti i controlli inziali, che solitamente fa l’installatore e i controlli periodici di manutenzione del sistema. Non mi aspetto una convalida in compliance con Annex 11 e simili.
20. Cosa si intende per “fogli con pochi dettagli” nelle evidenze della formazione? Cosa mancava?
Le evidenze della formazione devono, al minimo, riportare titolo e breve descrizione della formazione, nome del trainer e del personale sottoposto alla sessione, data della sessione con giorno, ora e durata, firme e date sia del formatore che del personale, esito. In questo caso mancava la durata, l’esito e la firma del formatore.
Articolo a cura di Marta Carboniero GxP Compliance Expert, Adeodata srl
Lo scorso dicembre, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda brasiliana Nortec Quimica SA dopo l’ispezione del sito di Rio de Janeiro di luglio 2022. Le violazioni GMP riguardano la produzione di API:
“Mancato esercizio di controlli sufficienti sui sistemi computerizzati per prevenire accessi non autorizzati o modifiche ai dati, e mancato esercizio di controlli adeguati per prevenire l’omissione di dati.”
“Mancata revisione da parte dell’unità di qualità dei registri di produzione dei lotti e dei registri di controllo di laboratorio prima della distribuzione di un lotto di API.”
In particolare, la prima osservazione citata nella Warning Letter riguarda la mancanza di integrità dei dati di laboratorio. Si legge, ad esempio, che l’azienda non è riuscita a garantire “la sicurezza del sistema e il controllo degli accessi ai propri dati elettronici e ai sistemi software”.
Gli analisti avevano accesso alla cancellazione e alla sovrascrittura dei dati. L’ispettore ha osservato oltre 100 file cancellati nei cestini dello spettrofotometro a infrarossi (IR) e dello spettrofotometro a ultravioletti (UV-Vis). In particolare, diversi file analitici cancellati avevano numeri di lotto nel nome del file e includevano file relativi ad API esportati negli Stati Uniti. L’ispettore ha inoltre osservato che i sistemi informatici autonomi per gli spettrofotometri UV-Vis e IR non disponevano di nomi utente attribuibili a persone specifiche e utilizzavano invece un nome utente comune. Non era richiesta alcuna password per accedere al sistema operativo Windows, né veniva richiesto un accesso da parte dell’utente per accedere al software analitico. Inoltre, non veniva eseguito il backup dei computer utilizzati per il funzionamento degli spettrofotometri UV-Vis e IR.
Per garantire l’integrità dei dati, tutte le azioni eseguite devono essere attribuite ad una persona specifica nei sistemi informatici CGMP e le apparecchiature devono essere controllate in modo appropriato per impedire la cancellazione e/o le modifiche da parte del personale non autorizzato.
La risposta dell’azienda è stata dichiarata insufficiente da parte di FDA. Nortec Quimica ha limitato l’accesso e i permessi nel sistema di dati automatizzato, ha implementato pratiche di back-up per i sistemi computerizzati autonomi e ha avviato un’indagine per esaminare il contenuto dei file trovati nei cestini. Tuttavia, non è stata affrontata la mancanza generale di tracciabilità delle analisi dei farmaci, né è stata prevista una strategia per confermare la validità dei dati analitici utilizzati per rilasciare i farmaci. Inoltre, non è possibile dimostrare che i controlli implementati garantiscano la completezza e l’accuratezza dei registri su cui si basa il rilascio dei lotti..
I findings osservati hanno portato ad un lungo elenco di remediation activity e di CAPA relative alla data integrity. Le richieste:
Una valutazione completa e un CAPA plan per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Incluso un rapporto che identifichi le vulnerabilità nella progettazione e nei controlli e le misure correttive appropriate per ciascuno dei sistemi informatici del laboratorio. Tale rapporto deve comprendere, (a titolo esemplificativo e non esaustivo):
Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio.
Identificazione delle vulnerabilità degli hardware, dei software e dei sistemi non collegati in rete.
Un elenco di tutte le configurazioni software (sia del software delle apparecchiature che del LIMS), i dettagli di tutti i privilegi degli utenti, compresi i diritti di amministratore, e i ruoli di supervisione per ciascuno dei sistemi di laboratorio. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli degli utenti e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a coloro che hanno privilegi amministrativi) per tutti i livelli del personale che hanno accesso ai sistemi informatici del laboratorio, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui se vengono sempre utilizzati nomi utente/password univoci e se ne viene salvaguardata la riservatezza.
Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della relativa formazione per l’assegnazione dei ruoli e i controlli degli utenti.
Il programma di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e e cartacei per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei registri elettronici siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
Disposizioni per la supervisione da parte di manager, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.
Una SOP migliorata che garantisca che tutti i test di controllo qualità, indipendentemente dal fatto che siano acquisiti in sistemi cartacei o elettronici, siano eseguiti in modo appropriato da un analista e ricevano una revisione di secondo livello da parte di un responsabile distinto (ad esempio, un manager).
Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
Procedure dettagliate per la review dell’audit trail.
Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio.
FDA raccomanda di rivolgersi a un consulente per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi ai requisiti cGMP. Inoltre, l’agenzia si riserva il diritto di rifiutare nuove domande che elenchino l’azienda come produttore fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti cGMP, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.
Nel database EudraGMDP vengono pubblicati i risultati delle ispezioni UE nei cosiddetti Non-Compliance Report. Negli ultimi mesi del 2022 sono stati pubblicati due report GMP in cui vengono rilevati problemi di contaminazione crociata.
Caso 1
Il primo caso ha coinvolto un produttore indiano di ingredienti attivi non sterili, ispezionato dall’autorità francese. In totale, sono state riscontrate 24 deviazioni, due delle quali sono state classificate come critiche e tre come gravi. Nel complesso, viene criticata la mancanza di una visione d’insieme dell’AQ e della comprensione dei requisiti di base GMP. In particolare, viene criticata la mancanza di controllo della contaminazione crociata, che l’autorità ha classificato come critica a causa del rischio per i pazienti. Il produttore produce sostanze altamente attive in strutture non dedicate con scarsa manutenzione e pulizia. Alcuni degli ingredienti attivi prodotti vengono successivamente utilizzati per la produzione di farmaci sterili/parenterali. In particolare, un’area di 10,5 m2 e le relative attrezzature sono state trovate in uno stato di manutenzione e pulizia inaccettabile e sono state progettate in modo inappropriato per il loro scopo. Le carenze nella qualifica dei fornitori e nella convalida della pulizia sono state giudicate gravi.
Nel secondo caso, un produttore italiano è stato ispezionato da AIFA. Il produttore produce esclusivamente il principio attivo ialuronidasi, un enzima derivato da testicoli bovini. Il principio attivo così ottenuto viene utilizzato internamente per la produzione di prodotti iniettabili sterili.
È stato criticato il rischio di contaminazione incrociata tra le attività prima e dopo l’inattivazione del virus a causa della mancanza di un sistema HVAC adeguato. Inoltre, per entrambe le fasi di produzione sono state utilizzate le stesse apparecchiature, in parte in sistemi non chiusi. Anche la pulizia è stata criticata, poiché l’uso di NaOH 1M per l’inattivazione non è stato convalidato. Inoltre, vi era una sola area lavaggio per la pulizia delle apparecchiature prima e dopo l’inattivazione.
*Per trovare il rispettivo report, cliccare su “Non-Compliance Reports” nel menu del database sul lato sinistro e selezionare in “Data di inizio / Data di fine” il mese in cui ha avuto luogo l’ispezione. Dopo aver cliccato su “Search”, verrà visualizzato l’elenco dei risultati, dal quale è possibile scegliere il rapporto con il numero sopra indicato.
Il Parlamento Europeo ha votato a stragrande maggioranza a favore di un emendamento per estendere le scadenze di transizione del regolamento sui dispositivi medici (MDR) e del regolamento sui dispositivi medici diagnostici in vitro (IVDR).
Il voto, avvenuto il 16 febbraio a seguito di una riunione plenaria del Parlamento Europeo, rappresenta un passo significativo verso una proroga formale delle scadenze di conformità all’MDR e all’IVDR per alcuni produttori di dispositivi.
I prossimi step
L’emendamento entrerà in vigore alla data di pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea (GUUE), ma prima deve essere adottato dal Consiglio Europeo (previsto per la fine di febbraio). Dopo l’adozione da parte del Consiglio Europeo, può iniziare il processo formale di pubblicazione in Gazzetta, che in genere richiede fino a 30 giorni.
Le nuove timeline
La modifica stabilirà le seguenti tempistiche di transizione per i dispositivi interessati:
Legacy Class III e Class IIb impiantabili: Dicembre 2027
Legacy Class IIa e Class I: Dicembre 2028
Class III impiantabili custom: Maggio 2026
I produttori i cui certificati di marchio CE sono destinati a scadere prima della pubblicazione definitiva dell’emendamento nella GUUE possono beneficiare di un accesso temporaneo al mercato ai sensi dell’articolo 97 del MDR fino all’ufficializzazione dei nuovi termini di conformità.
Il PUPSIT è il requisito più discusso del nuovo Annex 1. Di cosa si tratta? Cosa prevede la norma? L’Annex 1 delle EU GMP richiede di verificare l’integrità di un filtro di grado sterilizzante prima e dopo il suo utilizzo nella produzione di un medicinale.
Il PUPSIT
Il PUPSIT è un test utilizzato per garantire l’integrità di un filtro sterilizzante e dei suoi componenti associati, come l’alloggiamento del filtro, la struttura di supporto e le connessioni, dopo che il filtro è stato installato e sterilizzato ma prima di essere utilizzato per filtrare il prodotto. Questo test può essere eseguito con un metodo di prova del punto di bolla, del flusso diffusivo o del mantenimento della pressione. Il requisito è stato introdotto per la prima volta nella versione del 1996 dell’Annex 1, ma è diventato un tema scottante alla pubblicazione del nuovo Annex 1 nel 2022. Il PUPSIT è una fase di lavoro obbligatoria nella filtrazione finale (riempimento finale) per i produttori di biofarmaci, a meno che non se ne possa dimostrare la non fattibilità.
Il requisito
EU GMP Annex 1 paragrafo 8.87:
The integrity of the sterilised filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilisation integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of integrity caused by the filter preparation prior to use. A sterilising grade filter that is used to sterilise a fluid should be subject to a non-destructive integrity test post-use prior to removal of the filter from its housing. The integrity test process should be validated and test results should correlate to the microbial retention capability of the filter established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution). In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation of appropriate controls to mitigate any risk of a non-integral filtration system. Points to consider in such a risk assessment should include but are not limited to:
i. In depth knowledge and control of the filter sterilisation process to ensure that the potential for damage to the filter is minimized.
ii. In depth knowledge and control of the supply chain to include:
Contract sterilisation facilities.
Defined transport mechanisms.
Packaging of the sterilised filter, to prevent damage to the filter during transportation and storage.
iii. In depth process knowledge such as:
The specific product type, including particle burden and whether there exists any risk of impact on filter integrity values, such as the potential to alter integrity-testing values and therefore prevent the detection of a non-integral filter during a post-use filter integrity test.
Pre-filtration and processing steps, prior to the final sterilising grade filter, which would remove particle burden and clarify the product prior to the sterile filtration.
Perchè è necessario
L’uso di PUPSIT è necessario perché si teme che un filtro sterilizzante possa sviluppare imperfezioni che potrebbero consentire il passaggio di contaminazioni microbiologiche durante la filtrazione. Queste imperfezioni potrebbero essere bloccate da contaminanti o componenti del fluido durante il processo di filtrazione e passare inosservate durante i test di integrità successivi all’uso. Questo fenomeno è noto come “mascheramento dei difetti del filtro“. Per evitare che ciò accada, è necessario testare il filtro prima dell’uso per individuare e risolvere eventuali difetti, riducendo così il rischio di contaminazione del prodotto.
I dubbi sul PUPSIT
La preoccupazione è che il rischio di contaminazione/deterioramento del prodotto associato all’esecuzione del PUPSIT possa superare di gran lunga il rischio di contaminazione del prodotto come risultato dell’effetto di mascheramento. Gli interventi nello spazio asettico, l’aumento della complessità del sistema di filtrazione, l’esecuzione di test aggiuntivi, il guasto dei componenti dell’assemblaggio PUPSIT e lo stress sul filtro sterilizzato per eseguire il test, rappresentano un rischio maggiore della remota probabilità di contaminazione microbiologica causata da un difetto nascosto del filtro che non viene rilevato.
I rischi del mascheramento dei difetti del filtro
Affinché si verifichi il mascheramento, i difetti del filtro devono essere abbastanza piccoli da non essere scoperti durante i test iniziali, ma in grado di diventare abbastanza grandi da far passare dei contaminanti microbiologici dopo la sterilizzazione e, comunque, abbastanza piccoli da essere otturati dal prodotto. Inoltre, il prodotto da filtrare deve avere la capacità di intasare il filtro.
Gli argomenti principali per non utilizzare il PUPSIT sono:
I rischi di difetti del filtro sono generalmente da considerarsi bassi, grazie ai controlli di produzione, manipolazione e utilizzo del filtro per prevenire difetti e all’uso di test di presterilizzazione. Sebbene questi ultimi non vengano eseguiti universalmente presso i siti degli utenti, vengono sempre eseguiti presso i siti dei produttori di filtri e porterebbero alla luce eventuali difetti.
L’esecuzione corretta del PUPSIT è un processo complesso, che richiede ulteriori manipolazioni del sistema sterilizzato e, pertanto, comporta un rischio elevato di errori.
Pertanto, il PUPSIT non dovrebbe essere eseguito, poiché il rischio di contaminazione che comporta per il prodotto sterile è superiore al suo beneficio.
Di contro, le argomentazioni presentate a sostegno del PUPSIT sono le seguenti:
La produzione, il trasporto e l’utilizzo dei filtri non sono sufficientemente controllati e vi è il rischio che i difetti dei filtri possano essere mascherati; pertanto, i test di integrità della presterilizzazione non sono sufficienti per controllare questo rischio.
L’esecuzione di PUPSIT non dovrebbe essere considerata complessa o onerosa e non dovrebbe aumentare il rischio di contaminazione del sistema. Ad oggi, le valutazioni volte a identificare i rischi di PUPSIT sono state ostacolate da risultati predeterminati e da pregiudizi.
Pertanto, il PUPSIT dovrebbe essere eseguito per mitigare anche un piccolo rischio di contaminazione.
L’equazione rischio/beneficio per l’uso di PUPSIT si basa sul confronto di queste due serie di rischi: il rischio di perdita della garanzia di sterilità del prodotto a causa della contaminazione dovuta all’effetto di mascheramento o la perdita della garanzia di sterilità del prodotto a causa della contaminazione dovuta a un’esecuzione non corretta/sub-ottimale di PUPSIT.
È importante notare che le opinioni e le posizioni sia dell’industria che degli enti regolatori globali variano. Una cosa che entrambe le parti sembrano avere in comune, tuttavia, è il riconoscimento che non sono disponibili sufficienti conoscenze scientifiche oggettive e che ulteriori dati sarebbero molto preziosi.
Il rispetto delle Buone Pratiche di Distribuzione (GDP) da parte dei produttori e dei distributori all’ingrosso è un elemento fondamentale per garantire la qualità e la sicurezza dei medicinali nella catena di fornitura. Il possesso di una licenza di fabbricazione può includere l’autorizzazione a distribuire i medicinali oggetto dell’autorizzazione. I produttori che svolgono qualsiasi attività di distribuzione devono pertanto conformarsi alle GDP.
Il PIC/S ha pubblicato due nuovi documenti per gli ispettori:
un “Aide-Memoire on the Inspection of Good Distribution Practice for Medicinal Products in the Supply Chain” (PI 044-1)
un “Questions & Answers (Q&A) document regarding the PIC/S GDP Guide” (PS/INF 22/2017).
Questi documenti sono stati preparati dal PIC/S Expert Circle on GDP, ed entreranno in vigore il 1° febbraio 2023.
L’Aide-Memoire è composto da 10 tabelle che contengono argomenti e voci generali da indagare durante l’ispezione GDP dei produttori e dei distributori all’ingrosso. Sono incluse anche alcune domande importanti e i riferimenti alla documentazione PIC/S.
Lo scopo di questo documento è quello di fornire una guida agli ispettori per aiutarli nella preparazione delle ispezioni, e facilitare la pianificazione e la conduzione efficace delle ispezioni.
Un sondaggio svolto tra i membri dell’EQPA (European QP Association) si è concentrato sul percorso professionale per diventare QP. La grande partecipazione ha permesso di ottenere una grande quantità di dati da analizzare.
I requisiti di qualificazione per diventare QP sono uno degli argomenti più discussi nel settore, ma finora mancava una buona panoramica di come i requisiti legali, definiti nell’articolo 49 della direttiva 2001/83/CE e nell’articolo 53 della 2001/82/CE, siano stati recepiti e attuati a livello nazionale.
I partecipanti al sondaggio hanno fornito un forte feedback, con molti commenti su come le diverse misure nazionali si discostano o si aggiungono alla direttiva 2001/83/CE artt. 48-51, o alla direttiva 2001/82/CE artt. 52-54. Le risposte provengono da quasi tutti gli Stati membri dell’UE nonché da Svizzera, Israele e Regno Unito.
Le QP devono essere qualificate da una formazione di livello universitario (direttiva 2001/83/CE art. 49.2 o direttiva 2001/82/CE art. 53.2) e dimostrare un’esperienza pratica minima definita (direttiva 2001/83/CE art. 49.3 o direttiva 2001/82/CE art. 53.3 ).
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Requisiti formativi
La Direttiva 2001/83/CE all’articolo 49.2 definisce i requisiti formativi per diventare QP. Il paragrafo cerca di riflettere l’immensa varietà di programmi di formazione esistenti nell’UE.
“A qualified person shall be in possession of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course of study, or a course recognized as equivalent by the Member State concerned, extending over a period of at least four years of theoretical and practical study in one of the following scientific disciplines: pharmacy, medicine, veterinary medicine, chemistry, pharmaceutical chemistry and technology, biology. However, the minimum duration of the university course may be three and a half years where the course is followed by a period of theoretical and practical training of a minimum duration of one year and including a training period of at least six months in a pharmacy open to the public, corroborated by an examination at university level. Where two university courses or two courses recognized by the State as equivalent co-exist in a Member State and where one of these extends over four years and the other over three years, the three-year course leading to a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course or its recognized equivalent shall be considered to fulfil the condition of duration referred to in the second subparagraph in so far as the diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications awarded on completion of both courses are recognized as equivalent by the State in question.”
Directive 2001/83/EC Article 49.2.
Un po’ complicato, ma vediamo come funziona nei diversi Stati membri.
Le diverse materie che devono essere trattate nel corso universitario sono elencate nel paragrafo successivo dell’articolo. In sintesi, le materie sembrano essere tratte dal piano di studi di farmacia. Sorprendentemente, non vengono definite misure quantitative come il numero minimo di ore di lezione per ogni materia, e quindi gli Stati membri sono liberi di divergere.
Tabella 1: Paesi inclusi nell’analisi
Secondo la direttiva, dopo il conseguimento di un titolo universitario accettabile, il candidato QP deve dimostrare di aver acquisito un’esperienza pratica ai sensi dell’articolo 49.3:
“3. The qualified person shall have acquired practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis of active substances and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products.”
I requisiti possono essere riassunti come una combinazione di
Un diploma universitario in un’ampia gamma di scienze naturali, di norma della durata di quattro anni ma, se considerato equivalente a livello nazionale, della durata minima di tre anni;
Da sei mesi a due anni di esperienza pratica nel controllo di qualità, in funzione della durata degli studi teorici;
L’esperienza pratica deve essere acquisita presso un’azienda autorizzata alla produzione di medicinali.
Confrontiamo questi tre requisiti con il feedback delle QP.
Nelle discussioni con i rappresentanti dell’industria, spesso si sostiene che solo un farmacista può essere accettato come QP, limitando così la disponibilità di un numero sufficiente di QP. Nonostante questa impressione, quasi tutti gli Stati membri accettano in realtà i vari tipi di formazione universitaria. Molti Paesi accettano addirittura più di quanto la direttiva sembri consentire, come le lauree in biotecnologia, scienze mediche e ingegneria ambientale o chimica. Il Portogallo e la Francia sono gli unici Stati membri dell’UE che, insieme alla Norvegia e a Israele, due Paesi associati, limitano i requisiti educativi delle QP a un diploma in farmacia. Nel caso del Portogallo è richiesto un corso aggiuntivo e la certificazione di Specialista in Industria Farmaceutica rilasciata dall’Associazione professionale “Pharmaceutical Industry College“.
Tabella 2: Diplomi e lauree accettati per Paese
Solo una minoranza di Paesi ha istituito corsi di formazione ufficiali volti a colmare le lacune in termini di materie, come indicato dall’ombreggiatura blu nella tabella 2. In tutti gli altri Paesi, il compito di colmare le lacune formative è lasciato al candidato, che viene poi valutato su base individuale.
È interessante notare che la maggior parte dei Paesi consente di conseguire titoli universitari di base al di fuori della gamma elencata nella direttiva, come indicato al di sotto della linea blu nella tabella 2. Questi Paesi presumibilmente valutano i contenuti del curriculum piuttosto che il titolo di studio.
Formalmente, nella maggior parte dei Paesi, i farmacisti e i colleghi con una formazione in scienze naturali possono assumere il ruolo di QP. La questione è, in pratica, quanto sia aperto l’accesso al ruolo di QP per coloro che hanno un’altra formazione scientifica. La Figura 1 mostra come le QP hanno risposto in merito a quali titoli di studio hanno permesso loro di qualificarsi.
Figura 1: Quota di QP con formazione in farmacia per Paese
Si può facilmente concludere che tutto è possibile nella realtà, anche se, non a caso, vediamo la quota del 100% di farmacisti in Francia e Portogallo, avendo già stabilito che solo i farmacisti possono diventare QP in quei Paesi. Alcuni Paesi hanno una quota di farmacisti pari o superiore al 70%. D’altro canto, le risposte di Irlanda, Regno Unito e Svizzera mostrano che solo una minoranza di QP basa la propria formazione su una laurea in farmacia. Complessivamente, la ripartizione è più o meno 50:50 in tutta l’UE.
Supponendo che tutti questi sistemi funzionino e che tutte le QP siano preparate e competenti, potremmo essere sorpresi dalla variabilità tra i Paesi sulla base di un’unica definizione contenuta nella direttiva.
Lunghezza degli studi universitari
Il criterio successivo definito nell’articolo 49 è la durata minima degli studi universitari per diventare QP. Secondo il feedback, i Paesi gestiscono questo requisito in modo molto diverso.
Sebbene la direttiva stabilisca che quattro anni sono il periodo minimo di formazione universitaria previsto e che periodi più brevi possono costituire un’eccezione, diversi Paesi fissano l’aspettativa minima a tre anni di studio. All’estremo opposto, in Francia gli studi farmaceutici durano 6 anni e, poiché per diventare QP si accetta solo farmacia, la durata minima degli studi universitari diventa di default di 6 anni.
Periodo minimo di formazione universitaria in anni
Stato
3
IE, (IT), NL, PL, SL, UK
3,5
(DK), LV, (NL), RO
4
BE, BG, CY, DE, DK, ES, FI, GR, HU, IS, IT, SE
5
AT, CH, CR, CZ, MT, NO, PT
6
FR
Tabella 3: Durata minima degli studi universitari richiesta
Esperienza pratica
Gli studi universitari soddisfano solo una parte dei requisiti per diventare QP. È necessaria anche un’esperienza pratica all’interno di un’organizzazione di produttori. L’indagine ha cercato di capire come viene gestita nei diversi Stati membri (vedi Tabella 4).
Come dimostrare l’esperienza pratica
Stato
A. L’esperienza pratica non deve essere dimostrata in una o più aziende autorizzate alla produzione di medicinali.
NL, BE, DK, PO, RO, AT, DE, HU, IT, UK, MT, ES
B. L’esperienza pratica è strettamente limitata alle attività di laboratorio del QC.
E. Le attività di produzione possono sostituire le attività di laboratorio QC.
ES, PT, FI, NL, UK, RO, BG, IT, GR, CH, MT, CR, UK, DE, BG, CY, DK, CZ, BE, IE
F. Sono accettate altre attività per dimostrare l’esperienza pratica.
CH, UK, PT, ES, NL, DK, DE, RO, CR, IE, IT, FR, NO, BE
Tabella 4: Esperienze pratiche accettate per Paese (un Paese può essere citato più di una volta)
Probabilmente, l’interpretazione letterale della direttiva 2001/83 è che solo la scelta B soddisfa i requisiti, a condizione che l’esperienza sia stata acquisita presso un produttore autorizzato. Il testo della direttiva recita:
“… practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products….”
Il feedback mostra che, almeno secondo la percezione delle QP, praticamente ogni Paese ha interpretato questo paragrafo in modo flessibile.
L’EQPA sostiene da molti anni che l’esperienza pratica dovrebbe essere definita in modo molto più ampio rispetto al solo Controllo Qualità, e dovrebbe essere una combinazione appropriata di esperienza in diverse aree. È molto interessante vedere che in pratica molti Paesi lo fanno già e includono l’esperienza nella produzione (> 27% di tutte le risposte). Ciò non avviene in tutti i Paesi e sembra discostarsi notevolmente dalla formulazione del requisito. Solo il 39% delle risposte conferma che è accettabile la sola esperienza di QC presso un Titolare di Autorizzazione all’immissione in commercio e all’importazione. I Paesi che si discostano meno dalla formulazione della direttiva sono Austria, Italia, Germania, Francia, Repubblica Ceca, Slovacchia e Lettonia.
Ulteriori passi da intraprendere ed esperienze pratiche più brevi in relazione alla durata degli studi
La direttiva non prevede che gli Stati membri istituiscano corsi certificati o ufficiali per colmare sistematicamente le lacune nelle materie dei corsi universitari intrapresi dalle aspiranti QP che non hanno studiato farmacia. Alcuni Paesi, tuttavia, hanno istituito corsi di questo tipo. Portogallo e Regno Unito rendono questi corsi obbligatori per qualsiasi QP, compresi i farmacisti, mentre altri Paesi li rendono obbligatori per le QP che non hanno studiato farmacia. Alcuni Paesi lasciano all’intraprendenza individuale il compito di colmare le lacune in materia. Questo è probabilmente lo scenario peggiore.
La direttiva consente di ridurre il periodo di esperienza pratica previsto qualora la durata della formazione universitaria superi i 4 anni. La durata dell’esperienza pratica può essere ridotta di 1 anno quando gli studi sono durati 5 anni, e di 1,5 anni quando gli studi sono durati 6 anni, lasciando, in questo caso, solo 6 mesi di esperienza pratica. Diversi Paesi utilizzano questa flessibilità di routine, mentre altri la utilizzano solo in determinate circostanze. Altri Paesi richiedono sempre 2 anni di esperienza pratica, indipendentemente dalla durata del corso universitario intrapreso.
In figura 2 una panoramica di quanto discusso finora.
Figura 2: Il percorso per diventare QP L’ombreggiatura blu chiaro indica un’applicazione flessibile; > indica che la durata può essere più lunga
Altre aspettative non citate nella Direttiva
In alcuni Paesi le competenze linguistiche specifiche sono un prerequisito. La Direttiva 2001/83/CE non si esprime in merito. La logica ovvia è che il responsabile della qualità deve comprendere il sistema qualità e la documentazione con cui sta lavorando. Anche in questo caso, non esiste un approccio armonizzato (cfr. Tabella 5).
Tabella 5: Requisiti linguistici
In alcuni casi, il requisito linguistico può non essere legato al ruolo di QP ma all’accettazione degli studi all’estero. Ad esempio, un farmacista che ha studiato al di fuori della Germania e vuole che tali studi siano riconosciuti per diventare una QP deve prima essere riconosciuto come farmacista. Per diventare farmacista è obbligatoria una conoscenza minima della lingua tedesca di grado B2.
Aree di miglioramento nella Direttiva
I risultati dell’indagine mostrano che la definizione di esperienza formativa e pratica, stabilita dall’articolo 49 della direttiva, è vaga e viene interpretata in modo molto flessibile a livello nazionale. Si tratta di un tipico compromesso che porta a un basso livello di armonizzazione.
I risultati dell’indagine illustrano nella pratica quanto siano variabili i requisiti formativi in termini di contenuti. Non è certamente utile basare i requisiti di studio sul nome della laurea o del diploma e alcuni Paesi consentono un elenco di qualifiche più ampio di quello indicato nella direttiva. Non solo le materie di studio dovrebbero essere armonizzate, ma dovrebbe anche essere stabilito un numero minimo di ore da dedicare a ciascuna di esse. Inoltre, dovrebbero essere aggiunte materie importanti come la legislazione sui farmaci, la farmacopea, le GMP e le linee guida.
La direttiva prevede una serie di requisiti relativi all’istruzione e all’esperienza pratica per diventare QP. Si potrebbe concludere che una QP può lavorare con qualsiasi tipo di prodotto. In pratica, quasi tutte le QP vengono accettate solo per un sottoinsieme di gruppi di medicinali. Gli approcci nazionali spesso prevedono un ulteriore filtro di “idoneità” oltre a quello di “ammissibilità” che, sebbene comprensibile, probabilmente va oltre la direttiva. Le QP che soddisfano le aspettative nazionali per le forme di dosaggio solide si distinguono dalle QP accettate per i medicinali in fase di sperimentazione o per i biologici, ad esempio. Questa differenziazione dal punto di vista professionale è senza dubbio appropriata e dovrebbe trovare adeguato riscontro nella direttiva.
Molte situazioni reali richiedono che una QP abbia un’esperienza molto più ampia del minimo di due anni. Inoltre, qualsiasi revisione di questo articolo della direttiva dovrebbe includere chiaramente attività più ampie del QC.
Un’altra area di miglioramento dell’attuale direttiva potrebbe essere la creazione di un archivio di QP a livello europeo. I partecipanti all’indagine di nove Paesi (AT, BE, CY, GR, IE, MT, PL, PT, RO) confermano l’esistenza di registri nazionali. Inoltre, la Slovenia sta lavorando alla creazione di una banca dati e l’Italia sta distribuendo alle QP certificati personalizzati (senza data di scadenza) che confermano la loro idoneità. In altri Paesi è possibile rimanere QP solo se si è attivamente registrati presso un MIA.
In diversi Stati membri i produttori di API (a volte tutti, a volte solo per le biotecnologie) richiedono una QP. Se è così, presumibilmente è richiesto anche un MIA. Si tratta di un’altra opportunità di armonizzazione a livello europeo per stabilire se o quando una QP e un MIA sono richiesti da un produttore di API e se si applicano le stesse aspettative di formazione o esperienza.
Conclusioni
I requisiti per diventare QP sono definiti nell’articolo 49 della direttiva 2001/83/CE per tutta l’UE. Ci si potrebbe aspettare che questa unica fonte di requisiti in una direttiva porti ad un ambiente armonizzato dopo l’attuazione. Riteniamo che questa indagine fornisca dati relativamente solidi per consentire una valutazione della situazione reale nell’UE a questo riguardo.
Nel corso dei recepimenti nazionali sono emerse e sono tuttora in vigore interpretazioni ampiamente divergenti di questi requisiti apparentemente armonizzati. Il modello variopinto di regole applicate che ne risulta appare piuttosto confuso. A vent’anni da quando la direttiva 2001/83 ha lasciato invariati i requisiti di QP rispetto a quelli stabiliti 46 anni fa nella direttiva 75/319/CEE, è necessario un nuovo sforzo per rivedere, chiarire e semplificare i requisiti. Le deviazioni dalla norma dovrebbero essere limitate e nuovi elementi dovrebbero essere presi in considerazione per l’armonizzazione. Le aree di discussione dovrebbero includere l’adattamento della durata dell’esperienza pratica alla complessità dell’ambiente in cui la QP deve lavorare e si potrebbero considerare requisiti armonizzati per gruppi di prodotti specifici. I registri delle QP fornirebbero trasparenza sulle persone qualificate e sulle loro aree di idoneità.
Tratto da un articolo di: Dr Ulrich Kissel, Chairman of the European QP Association
