La linea guida ICH Q14 è aperta ai commenti

La linea guida ICH Q14 sullo sviluppo di procedure analitiche ha raggiunto la fase di apertura ai commenti il 24 Marzo 2022.

Il documento ha l’obiettivo di armonizzare gli approcci scientifici di sviluppo dei metodi analitici e di individuare i principi descrittivi di questo processo.

Con il nuovo testo, ICH intende promuovere un metodo di approvazione di procedure analitiche più efficace e affidabile, così come una più efficiente gestione dei change post-approvazione di questo tipo di procedure.

A tal scopo, la linea guida proposta Q14 si accompagna alla revisione (anch’essa ora aperta ai commenti) della guidance Q2(R2).
Questi due testi sono infatti pensati per un’interazione fluida con le linee guida ICH da Q8 a Q12, insieme alla ICH Q13 – tutt’ora in fase di sviluppo.

ICH ha anche riconosciuto la possibilità che i due documenti siano eventualmente accorpati in un testo unico, a motivo di maggiori semplicità e chiarezza.

La linea guida ICH Q14

Nella presentazione delle due nuove linee guida proposte, ICH indica 5 obiettivi strategici per la Q14:

  • Descrivere approcci scientifici basati sul rischio per sviluppare e mantenere procedure analitiche adeguate. Tali approcci si allineano all’ «approccio sistematico» individuato dalla ICH Q8, oltre che ai principi descritti nella ICH Q9
  • Specificare un approccio minimo e gli elementi per un approccio migliorato per lo sviluppo di procedure analitiche
  • Includere considerazioni utili per lo sviluppo di procedure analitiche multivariate e per Real Time Release Testing (RTTT)
  • Fornire princìpi per una gestione dei change delle procedure analitiche basato sulla gestione del rischio, su una comprensione piena della procedura in questione e sull’aderenza a criteri predefiniti per valutare le caratteristiche di performance.
  • Introdurre considerazioni sul ciclo di vita delle informazioni – relative allo sviluppo delle procedure analitiche – in formato CTD (Common Technical File).

Integrazione con le altre linee guida

La nuova ICH Q12(R2) include principi di convalida sull’uso analitico di dati spettrometrici o spettroscopici. Alcuni di questi dati richiedono infatti analisi statistiche multivariate e hanno reso necessaria una revisione del testo precedente della ICH Q12.

In aggiunta a ciò, sia la ICH Q14 sia la Q12 sono pensate per costituire un framework applicabile a principi di convalida delle procedure analitiche che – per lo più – si trovano nel campo d’applicazione delle linee guida ICH Q6A e Q6B.

Infine, come già detto i due nuovi documenti proposti intendono fare da complemento alle linee guida ICH da Q8 a Q12.

La roadmap per l’implementazione della ICH Q14

Il concept paper per le linee guida proposte risale al 2018, e dopo un primo lavoro di stesura, i testi sono stati resi accessibili per consultazione il 24 Marzo 2022.

La deadline per l’invio di commenti è fissata al 31 Luglio 2022, mentre la probabile d’implementazione è al momento indicata per il Maggio 2023.


Fonti:

Aggiornamento sulla pubblicazione della revisione dell’Annex 1

La revisione dell’Annex 1 delle EU GMP è apparsa come bozza alla fine del 2020.
Da allora ha generato più di 2000 commenti, e la Commissione Europea al momento attende il parere di OMS e PIC/S prima di pubblicare il documento in versione definitiva.

Durante la ISPE Aseptic Conference del 14 Marzo, Paul Gustafson, presidente di PIC/S, ha anticipato che la data di pubblicazione della revisione dell’Annex 1 è prevista per la metà del 2022.
Il testo si trova infatti nella fase finale di adozione, con una probabile pubblicazione tra Luglio e Settembre.

Le novità della revisione dell’Annex 1

Gustafson ha affermato che la nuova revisione, molto più estesa della precedente, rivela «l’enorme collaborazione tra PIC/S, EMA e OMS».

Uno degli aspetti chiave della nuova revisione dell’Annex 1 è l’integrazione dei principi di gestione di rischio in tutti momenti del ciclo di vita del prodotto.

Altra novità è una maggior precisione nelle parti relative alle tecnologie barriera per prevenire la contaminazione, come RABS e isolatori. Tali precisazioni sono apparse necessarie poiché le precedenti versioni rivelavano una certa ambiguità in materia.

Il testo poi si allinea con la Farmacopea Europea per quanto riguarda la sezione WFI (Water For Injection) «consentendo la distillazione o un procedimento di purificazione equivalente, come l’osmosi inversa quando accompagnata ad altre tecniche appropriate».

Infine, la bozza 2020 contiene una disposizione per raccomandare il testing dei filtri usati nei processi di sterilizzazione (PUPSIT: Pre-use, Post Sterilization Integrity Testing). Questa disposizione in particolare ha sollevato diversi commenti e l’ultima revisione introduce un’eccezione per i produttori di radiofarmaci.

Conclusione

Il gruppo di lavoro congiunto formato da rappresentanti di EMA, PIC/S ed OMS ha approvato questa nuova revisione dell’Annex 1 a Febbraio. Il testo si trova ora in revisione presso PIC/S e OMS stesse.

Dopo la pubblicazione, si prevede un periodo di un anno prima dell’entrata in vigore, in modo da dare il tempo necessario agli stakeholder per implementare i cambiamenti necessari e adeguare i programmi di training.
Per quanto riguarda la sezione sulla liofilizzazione, invece, si prevede un periodo di due anni.

Allo scopo di assicurare un’implementazione armonizzata e fluida, è inoltre previsto lo sviluppo di un aide-memoire.


Fonte:

Pubblicata la linea guida FDA sulle procedure di richiamo volontario

FDA ha approvato la versione definitiva della linea guida sul richiamo volontario «Initiation of Voluntary Recalls Under 21 CFR Part 7, Subpart C».
La linea guida era stata inizialmente pubblicata come bozza nell’Aprile 2019.

Il documento riconosce l’importanza e il potenziale impatto delle procedure di recall sulla catena distributiva, e punta ad aumentarne l’efficienza e la velocità d’esecuzione.

La linea guida sulle procedure di richiamo volontario

In modo particolare, l’approccio seguito dall’Autorità è riassunto dall’espressione «recall-ready» (“pronto al richiamo”).
La linea guida si concentra infatti sulle operazioni e gli accorgimenti che i produttori farmaceutici possono intraprendere prima che una procedura di richiamo diventi necessaria.

In questo modo, risulta più semplice e fluido eseguire procedure di richiamo volontarie, stabilite a discrezione dell’azienda o in risposta a segnalazioni dell’Autorità.

Il testo è strutturato in 4 parti principali, espresse in forma di domanda:

  • Come un’azienda coinvolta nella catena distributiva di un farmaco può prepararsi ad avviare una procedura di richiamo volontario?
  • Cosa deve fare un’azienda se ci sono segnali di problemi con un prodotto distribuito?
  • Come fa un’azienda ad avviare un richiamo volontario?
  • In che modo FDA collabora con l’azienda per effettuare un richiamo volontario in maniera tempestiva?

Richiamo volontario e preparazione dell’azienda

Focus particolare merita la prima di queste quattro domande.
La risposta dell’Autorità si articola infatti in due parti. Da un lato, FDA indica raccomandazioni specifiche per le procedure di richiamo, con esempi step by step. Dall’altro, il testo include delle «Preparazioni generiche» che possono aiutare l’azienda ad avviare prontamente i richiami.

Il testo ne identifica diverse, raggruppabili in quattro aree:

  • Personale. Il personale coinvolto dalle attività di richiamo deve essere opportunamente selezionato, e in alcuni casi è necessario impiegare del personale dedicato alle attività di recall. Per procedure particolarmente complesse o cariche di conseguenze, è poi opportuno stabilire un recall team.
    Il personale di recall deve poi ricevere un addestramento regolare, la cui efficacia sia controllata tramite mock recalls o tramite l’uso di opportune metriche.
  • Report all’Autorità. Alcuni problemi richiedono obbligatoriamente una comunicazione all’Autorità. Il testo raccomanda che l’azienda sappia in anticipo se e quali prodotti siano legati a requisiti regolatori che impongono una comunicazione ufficiale all’Autorità.
  • Codici prodotto. Il documento raccomanda l’uso di codici prodotto efficaci anche laddove ciò non sia imposto dalla normativa. Tali codici dovrebbero assicurare una facile identificazione del lotto e dei dati relativi alla sua produzione:

«Ci sono diversi passi che un’azienda accorta può intraprendere per minimizzare il suo effetto [della procedura di richiamo n.d.r]:

b) Usare una codifica adeguata dei prodotti regolati per rendere possibile l’identificazione del lotto e facilitare richiami efficaci di tutti i lotti in stato di violazione.
»

21 CFR Parte 7.59
  • Record di distribuzione. Come ultima raccomandazione, la linea guida consiglia di conservare i record di distribuzione al di là degli obblighi normativi.
    In aggiunta a tutti i requisiti a cui sono già soggetti, i record dovrebbero consentire di identificare tutte le parti che hanno ricevuto il prodotto richiamato tramite nome, indirizzo e numero telefonico.
    Le parti che a loro volta distribuiscono il prodotto dovrebbero anch’esse mantenere dei record strutturati in maniera analoga.
    Per quanto riguarda il periodo di mantenimento del record, la linea guida si rifà al 21 CFR Parte 7.59 c):

«Questi record dovrebbero essere mantenuti per un periodo di tempo che supera la shelf life e l’expected use del prodotto, e che è almeno pari alla durata specificata in altre normative applicabili riguardanti il mantenimento dei record.»

21 CFR Parte 7.59 c)

Fonte:

Nitrosammine negli eccipienti: la posizione di IPEC

La IPEC Federation (International Pharmaceutical Excipients Council) ha recentemente pubblicato un paper che riassume la sua posizione sul ruolo giocato dagli eccipienti durante le valutazioni di rischio da nitrosammine per i prodotti farmaceutici.

Il contesto: la contaminazione da nitrosammine

La contaminazione da nitrosammine «continua ad essere una fonte di preoccupazione su scala globale». Inoltre, i processi di produzione degli eccipienti sono considerati fattori di rischio per la formazione di nitrosammine.
Pertanto, IPEC ha deciso di pubblicare un contributo sulla questione.

Focus del documento è considerare l’impatto (o potenziale impatto) che gli eccipienti – così come i nitriti e le ammine vulnerabili contenuti negli eccipienti – hanno sulla formazione di nitrosammine nei prodotti farmaceutici.

La posizione di IPEC – in generale

In generale, IPEC valuta come «molto basso» il rischio di rinvenire composti nitrosamminici negli eccipienti in sé e per sé.
Tuttavia, riconosce che le tracce di nitriti presenti in molti eccipienti hanno la possibilità di originare nitrosammine. Tali composti infatti possono formarsi – a certe condizioni – nel prodotto finito farmaceutico. Il rischio associato ad essi necessita quindi di una valutazione appropriata.

In aggiunta a ciò, la Federazione rileva come i diversi produttori di eccipienti abbiano natura molto varia: da grosse multinazionali ad aziende più piccole specializzate nel settore farma.
Gli eccipienti stessi, poi, hanno provenienza altrettanto varia. Alcuni sono estratti (da miniere o da fonti botaniche), altri sintetizzati dal produttore, altri ancora acquisiti da fornitori.
Ciò fa sì che i produttori di eccipienti abbiano approcci molto diversi alla raccolta e alla comunicazione delle informazioni rilevanti alla valutazione dei rischi.

Per questi motivi, IPEC propone un «approccio proattivo» da parte dei produttori di eccipienti, nella forma di una dichiarazione ai clienti che contenga le informazioni rilevanti e faciliti la valutazione di rischio opportuna da parte del cliente.

La posizione di IPEC – in dettaglio

Il documento di IPEC distingue tra due fonti possibili di contaminazione da nitrosammine: i nitriti e le ammine vulnerabili.

Per quanto riguarda i nitriti, la Federazione riconosce che essi sono tipicamente rilevati negli eccipienti. Da un lato sono solitamente presenti entro le quantità stabilite dalla normativa, ma da un altro non è semplice rimuoverli del tutto.
Conclude quindi come non sia nemmeno necessario stabilire dei limiti per la presenza di nitriti negli eccipienti, citando due motivi:

  • stabilire dei limiti per la presenza di nitriti non allevierebbe il rischio di formazione di nitrosammine;
  • la quantità di nitriti contenuta in un farmaco e proveniente dall’eccipiente usato non dipende solo dalla concentrazione di nitriti nell’eccipiente. Dipende infatti anche dalla quantità di eccipiente usato nella ricetta.

Allo stesso tempo, il documento raccomanda un accordo tra il produttore farmaceutico e il fornitore dell’eccipiente nel caso in cui una valutazione di rischio esaustiva condotta dal primo indichi anche l’eccipiente come fonte di rischio.

Considerazioni specifiche riguardano poi le ammine vulnerabili, ovvero ammine o amminoacidi soggetti alla formazione di nitrosammine in caso di contatto con agenti nitranti.
In questo caso, IPEC considera generalmente «trascurabile» il rischio d’introdurre impurezze in un farmaco attraverso l’eccipiente.
Gli eccipienti che contengono amminoacidi, in particolar modo, possono dare sì origine a nitrosammine, ma prive di proprietà cancerogene (stando quanto riportato in letteratura).

Informazioni sulle nitrosammine: le responsabilità dei fornitori di eccipienti

I produttori di eccipienti non hanno – come requisito regolatorio – l’obbligo di fornire valutazioni di rischio sulla presenza di nitrosammine nell’eccipiente all’Autorità.
Solamente il TItolare AIC di un farmaco è tenuto a fornire una valutazione di rischio complessiva, relativa cioè alla presenza di nitrosammine nel prodotto finito.

Allo stesso tempo, una collaborazione tra cliente e fornitore è raccomandabile. Nello specifico, IPEC raccomanda ai fornitori di eccipienti di comunicare ai loro clienti se l’eccipiente contenga tipicamente certi livelli di nitriti o ammine vulnerabili.

Inoltre, sebbene i fornitori di eccipienti non abbiano vasti database sulla presenza di nitrosammine nei loro eccipienti (la presenza di queste sostanze ha iniziato ad essere monitorata regolarmente solo negli ultimi anni, dopo la pubblicazione dei report sulla loro pericolosità), possono comunque fornire ai loro clienti informazioni chiave riguardo all’eccipiente e, soprattutto, al suo processo produttivo.

Per questi motivi, IPEC ha pubblicato due template guida (americano ed europeo) per la comunicazione di informazioni rilevanti sul rischio da nitrosammine.

Della contaminazione da nitrosammine abbiamo parlato anche qui:

CONTAMINAZIONE DA NITROSAMMINE: AGGIORNATO IL Q&A DI CMDH

Fonte:

Swissmedic specifica la validità dei certificati GMP

Swissmedic emette, su richiesta, certificati GMP per le aziende dotate di una licenza di stabilimento – valida – per la produzione di prodotti farmaceutici e di prodotti da trapianto.

Le certificazioni emesse dall’Autorità svizzera includono soltanto la data dell’ispezione su cui si basa il certificato: non hanno invece una data di scadenza.

Tuttavia, molte Autorità e molte aziende agiscono in linea con i criteri per le certificazioni stabiliti dalle GMP Europee. Ritengono quindi che una certificazione basata su un’ispezione condotta più di 3 anni prima sia inadeguata a scopi di compliance.

Certificazioni Swissmedic

In precedenza, L’Autorità svizzera si era detta preoccupata dagli effetti causati dalla pandemia sul calendario delle proprie ispezioni. Aveva quindi precisato che i certificati basati su ispezioni condotte nel 2017 o 2018 erano da considerarsi validi fino al termine del 2021 o fino all’ispezione successiva.

Nonostante le difficoltà, Swissmedic ha ora affermato di esser riuscita a mantenere una frequenza regolare per le ispezioni, e conclude che:

«Di conseguenza, non c’è più alcun bisogno di estendere genericamente i termini di validità dei certificati GMP Swissmedic.»

A scopo di chiarezza, l’Autorità svizzera ha inoltre pubblicato l’elenco completo delle licenze di validità di stabilimento e delle ispezioni eseguite a scopo di certificazione GMP all’interno della nuova normativa.

In aggiunta, Swissmedic ha accettato l’estensione, fino al 31 Dicembre 2022, di certificati GMP emessi da EMA ed inseriti nel database EudraGMDP.


Fonte:

La nuova linea guida Europea sulle responsabilità dei Titolari CEP

EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & healthcare, l’organo del Consiglio Europeo deputato alla qualità dei prodotti farmaceutici), ha recentemente pubblicato una nuova linea guida che descrive in dettaglio le responsabilità verso i clienti dei Titolari CEP.

I fornitori di API sono infatti tenuti ad avere un certificato specifico (CEP – Certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopeia). Sono inoltre tenuti a comunicare le informazioni contenute nel dossier CEP (informazioni relative alle sostanze da loro prodotte) ai loro clienti.
La linea guida specifica che per «clienti» sono da intendere sia i Titolari AIC, sia i Richiedenti AIC.

Inadeguatezze dei Titolari CEP: le motivazioni per la linea guida

L’Introduzione alla nuova linea guida annota che:

«Negli ultimi anni e in particolare durante il problema relativo alla contaminazione da nitrosammine delle sostanze farmaceutiche (e dei prodotti farmaceutici), EDQM e i suoi partner internazionali hanno osservato che i Titolari dei Certificati di Idoneità (CEP) spesso possono mancare della conoscenza e della consapevolezza riguardo la portata delle proprie responsabilità verso i propri clienti. [..] Allo scopo di superare gli ostacoli menzionati, EDQM ha deciso di fare chiarezza sulla portata delle responsabilità principali dei Titolari CEP.»

EDQM: CEP holders responsibilities towards their customers, 1. Introduction

Il framework normativo

EDQM indica tre framework di riferimento per le responsabilità principali menzionate.

In primo luogo, cita i requisiti contenuti nella linea guida ICH Q7 e nella Parte II (sezione 17) delle EU GMP:

«17.60 Gli agenti, intermediari, distributori, riconfezionatori o rietichettatori devono trasferire tutte le informazioni regolatorie o di qualità da un produttore di API o di intermedi al cliente, e dal cliente al produttore di API o intermedi.»

«17.61 [..] deve fornire il nominativo del produttore originale di API o dell’intermedio e il numero del lotto fornito.»

«17.62 L’agente deve inoltre fornire l’identità del produttore originale di API o dell’intermedio su richiesta dell’Autorità. Il produttore originale può rispondere all’Autorità Regolatoria direttamente o tramite agenti autorizzati, a seconda della relazione legale tra l’agente autorizzato e il produttore originale dell’API o dell’intermedio.»

EU GMP, Parte II Sezione 17.6

Menziona inoltre la Direttiva EU 2001/83/EC – M2; assieme alla linea guida dell’Autorità Australiana TGA’s Guidance 11: Drug Master Files and Certificates of Suitability of a Monograph of the European Pharmacopoeia for drug substances section 11.7.

«I dati che evidenziano la struttura e le altre caratteristiche della(e) sostanza(e) attiva(e) devono essere forniti. Una conferma della struttura della(e) sostanza(e) attiva(e) basata su qualsiasi metodo fisico-chimico, immunochimico e/o biologico, così come le informazioni sulle impurezze, devono essere forniti.»

Direttiva EU 2001/83/EC M2, Annex 1, Parte I, §3.2.1.3 Characterization of the active substance(s)

«Gli sponsor:

– hanno l’obbligo sotto le condizioni standard di registrazione, imposto secondo la s. 28(3) dell’Atto [Therapeutic Goods Act 1989 n.d.r], di assicurare che nessun change sia fatto al prodotto, incluso la sostanza farmaceutica, senza la conoscenza dello sponsor e l’approvazione di TGA (se richiesta).

– necessitano di un accordo formale con il produttore della sostanza farmaceutica per assicurare ch’essi ricevano notifica prima che vengano effettuati change alla sostanza.

– hanno il requisito di ricercare l’approvazione per ogni change che sia fatto alla sostanza farmaceutica dopo che il CEP è stato emesso.»

TGA Guidance 11.7 Sponsor’s obligations regarding certificates of suitability

Le responsabilità principali dei Titolari CEP

EDQM elenca 6 responsabilità principali per i titolari CEP:

  1. Fornire al Titolare AIC cliente la versione più recente del CEP con tempistiche adeguate;
  2. Comunicare al cliente tutte le informazioni cardine non incluse nel CEP. Queste informazioni comprendono «ogni informazione necessaria [..] per garantire la qualità, la sicurezza e l’efficacia del farmaco.»
  3. Dare informazioni opportune al Titolare AIC cliente riguardo ad ogni change introdotto dal fabbricante di API. Ciò permette un efficace lavoro di revisione dei change da parte del cliente e si applica a qualsiasi change, «a prescindere dal fatto che comporti una revisione del CEP e un aggiornamento delle informazioni dell’AIC.»
    Il quality agreement deve specificare se un change richieda pre-approvazione da parte del Titolare AIC cliente, a seconda della sua criticità.
  4. Trasparenza in caso di mancata compliance con i requisiti per la procedura di Certificazione, diproblemi di qualità o di altre non conformità GMP.
    Il Titolare CEP deve avvisare immediatamente il Titolare AIC cliente nel caso che il proprio CEP sia sospeso, ritirato o scaduto indicando le motivazioni per il cambio di status.
  5. Mantenimento della Data Integrity per tutti i dati relativi allo sviluppo dei processi e alle attività GMP.
  6. Implementazione di strumenti di controllo in caso di attività condotte in outsourcing che possano avere impatto sulla conformità con il dossier CEP (ad es. la produzione di intermedi o l’esecuzione dei test sugli API).
    La linea guida indica il technical agreement come «strumento tipico» usato le responsabilità di ciascuna parte in caso di esternalizzazione.

Conclusione

La linea guida punta ad assicurare che i Titolari CEP diano ai Titolari AIC clienti informazioni sufficienti perché possano portare a termine le proprie responsabilità legali.

EDQM precisa che, nell’ambito delle ispezioni GMP, si verificherà che vengano osservate le responsabilità dei Titolari CEP e che, anzi, «questo aspetto verrà rafforzato.»


Fonti:

L’OMS pubblica la nuova bozza sulla cromatografia

L’OMS ha pubblicato la bozza del nuovo capitolo della Farmacopea Internazionale sulla cromatografia, intitolato 1.41.1 Chromatography. Il testo è pensato per sostituire gli attuali capitoli 1.14.1 (Thin-layer chromatography), 1.14.4 (High-performance liquid chromatography) e 1.14.5 (Gas Chromatography).

La roadmap per la pubblicazione del nuovo capitolo prevede di presentarne la bozza al 56° meeting del Comitato di Esperti sulle Specifiche dei Preparati Farmaceutici, tra il 25 Aprile e il 2 Maggio 2022.

Il testo guida del PDG sulla cromatografia

La bozza rappresenta la decisione, da parte dell’OMS, di includere nella Farmacopea Internazionale il testo – armonizzato a livello internazionale – elaborato dal PDG (Pharmacopeial Discussion Group).
Il PDG conta al suo interno quattro rappresentanti: OMS, USP (Farmacopea Statunitense), Ph.Eur. (Europea) e JP (Giapponese).
Nel novembre 2021 ha pubblicato un proprio Capitolo Generale, intitolato Cromatografia, dopo un lungo lavoro di coordinamento promosso da Ph.Eur. e iniziato già nel 2009.

Il testo si concentra sui core requirements per i test cromatografici (TC, HPLC e GC), ed è pensato per integrarsi con gli approcci adottati da ciascuna Farmacopea, promuovendo lo sviluppo di monografie specifiche attraverso una filosofia comune.

La struttura del nuovo capitolo

Il Capitolo Generale OMS si articola in sei parti principali:

  • Introduzione: contiene una breve descrizione delle tecniche di separazione cromatografiche;
  • Definizioni: elenca in dettaglio i parametri usati per stabilire i criteri di accettabilità;
  • Adeguatezza del sistema: specifica per la cromatografia liquida e gassosa, questa parte descrive i requisiti per i sistemi cromatografici e i test necessari per la loro convalida;
  • Adattamento delle condizioni cromatografiche: specifica i limiti e le condizioni entro i quali è possibile adattare un test cromatografico senza modificare le procedure analitiche della farmacopea;
  • Quantificazione: descrive gli approcci quantitativi che possono essere usati nello sviluppo dei capitoli/monografie di ciascuna farmacopea;
  • Altre considerazioni: include alcune considerazioni su determinate questioni: risposta del sensore, picchi d’interferenza, misura dei picchi e la soglia di segnalazione.

USP e JP hanno annunciato la pubblicazione delle proprie monografie sulla Cromatografia entro Dicembre 2022, mentre Ph.Eur. pubblicherà il proprio testo a Giugno 2022.


Fonte:

USP: rinviata l’entrata in vigore del Capitolo Generale 665

Di recente, USP ha approvato il nuovo Capitolo Generale 665 Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products.
Il Comitato di Esperti per i Capitoli Generali – etichettatura e confezionamento – della farmacopea statunitense, ha annunciato la decisione di rivedere il testo.

I motivi per la revisione indicati dal comitato sono principalmente due: l’applicabilità del Capitolo Generale e la sua data di entrata in vigore.

L’applicabilità del Capitolo Generale 665

Al momento, il Capitolo 665 non è applicabile, ovvero al suo interno «non ci sono requisiti obbligatori a scopo di compliance compendiale».

Come affermano le General Notices USP 3.10, “Applicabilità degli standard“, infatti, un Capitolo Generale con numerazione inferiore a 1000 diventa applicabile solamente se è indicato come tale:

  • in un altro Capitolo Generale con numerazione inferiore a 1000
  • in una monografia USP
  • nelle General Notices

Allo stato attuale, nessuna di queste tre condizioni si applicherebbe al capitolo generale 665.
Tuttavia, come già affermato al momento dell’approvazione del capitolo, USP desidera ricevere altri input da parte degli stakeholders riguardo all’opportunità di rendere il 665 un capitolo applicabile.

La data di entrata in vigore

Allo scopo di dare maggior tempo agli stakeholder per esprimere le proprie opinioni in merito, USP ha quindi deciso di rinviare l’entrata in vigore del Capitolo Generale 665 al 1° Maggio 2026.

La nuova data ha però anche un’ulteriore motivazione: USP intende infatti tenere sott’occhio lo sviluppo della nuova linea guida ICH Q3E.

USP prevede di pubblicare una prima revisione del capitolo generale, in forma di Revision Bulletin, il 25 Aprile 2022.


Se desideri approfondire, ne abbiamo parlato in:

COMPONENTI PLASTICHE IN PRODUZIONE: APPROVATI I NUOVI CAPITOLI USP

Fonte:

FDA: proposta la nuova normativa per il Sistema Qualità MD

FDA ha pubblicato la proposta di una nuova normativa per aggiornare i requisiti cGMP del Sistema Qualità per dispositivi medici (21 CFR parte 820).
L’obiettivo di questa iniziativa è armonizzare la normativa statunitense con gli standard internazionali stabiliti dalla ISO 13485:2016.
La proposta è aperta ai commenti fino al 24 Maggio 2022.

L’attuale regolamento per il Sistema Qualità è stato implementato da più di 20 anni, e FDA riconosce che «le aspettative regolatorie per un sistema di gestione qualità sono evolute da allora».

Inoltre, le linee guida ISO rappresentano uno standard di riferimento per moltissime Autorità nel resto del mondo. L’aggiornamento dei requisiti USA proposto da FDA rappresenterebbe un importante passo nella direzione dell’armonizzazione delle normative.

Il 2 Marzo, FDA ha organizzato un incontro del Device Good Manufacturing Practice Advisory Committee. L’obiettivo era fornire ulteriori informazioni sulla proposta e dare una prima occasione di discussione del suo impatto.

Breve storia della normativa FDA per Dispositivi Medici

La sezione 520(f) del Federal Food, Drug & Cosmetic Act stabilì per la prima volta la necessità di requisiti GMP per i dispositivi medici.
Nel 1978, FDA implementò questa decisione emettendo un regolamento che prescriveva requisiti GMP per i dispositivi, e codificò questo regolamento come Parte 820 del 21 CFR.

In seguito, nel 1990, FDA intraprese una revisione della normativa GMP per introdurre i Controlli di Qualità stabiliti dal Safe Medical Devices Act.
A questo periodo risale anche il desiderio di allineare, per quanto possibile, la normativa USA con gli standard applicati a livello internazionale – standard che, all’epoca, erano principalmente rappresentati dalla ISO 9001:1994 e dai «Supplementary Requirements» ISO 13485, allora in stato di bozza.

Il lavoro di revisione intrapreso dall’Autorità americana produsse una versione aggiornata del 21 CFR Parte 820: entrata in vigore nel 1997, essa rappresenta tutt’oggi la normativa vigente.

L’approccio della normativa attuale

La normativa vigente si applica a dispositivi molto diversi tra di loro.
Per questo motivo, segue un approccio «ad ombrello»: anziché dettagliare le specifiche a cui rendere soggetto ciascun dispositivo, stabilisce un framework che i produttori di MD sono tenuti a seguire.
Questo risultato è ottenuto imponendo che i produttori sviluppino e seguano determinate procedure, e che forniscano specifici dettagli riguardo al dispositivo e alla sua produzione.

Questo regime di flessibilità fa sì che sia responsabilità degli stessi produttori fissare i requisiti di qualità e sicurezza per i propri prodotti.
Esiste insomma un certo margine di autonomia nell’identificare quali siano di volta in volta gli elementi di qualità necessari, tuttavia è imperativo che i produttori agiscano ragionevolmente, seguendo «good judgement».

Il campo d’applicazione del regolamento sui Sistemi Qualità per dispositivi

I requisiti contenuti nel 21 CFR Parte 820 si applicano a tutti i dispositivi medici finiti, definiti come:

«[..]qualsiasi dispositivo o accessorio disponibile all’uso o in grado di funzionare, a prescindere che sia o meno confezionato, etichettato o sterilizzato

21 CFR 820.3(l)

Tuttavia, esistono alcuni tipi di MD esenti da requisiti GMP. Tali dispositivi sono classificati all’interno di appositi regolamenti codificati con i numeri da 862 a 892 del 21 CFR.

Come cambierà la normativa

FDA propone di incorporare i requisiti per i Sistemi Qualità fissati dalla ISO 13485, ritirando quindi i requisiti indicati nel 21 CFR Parte 820.
L’intenzione di FDA non è di alterare in maniera significativa i requisiti cGMP per il sistema qualità dei dispositivi ma soltanto di armonizzare la normativa con gli standard internazionali di riferimento.
La strategia dell’incorporazione dei requisiti ISO è quindi stata decisa perché:

«Gli attuali requisiti della parte 820 sono, quando presi nel loro complesso, sostanzialmente simili ai requisiti della ISO 13485. Laddove la ISO 13485 diverge dall’attuale parte 820, queste differenze sono generalmente in linea con l’intento e lo scopo di massima dietro alla normativa FDA per i QMS. Quasi tutti i requisiti nell’attuale parte 820 corrispondono ai requisiti nella ISO 13485.»

FDA Proposed Rule, Capitolo V “Description of the Proposed Rule”

Uno dei principali cambiamenti riguarderà le attività di risk management e di decision-making basata sul rischio.
Lo standard ISO infatti integra in maniera estesa l’approccio basato sul rischio, mentre invece la Parte 820 menziona esplicitamente attività di gestione del rischio solo in riferimento al requisito di analisi di rischio all’interno della design validation (21 CFR Parte 820.30(g)).
Tuttavia, l’Autorità americana ritiene che l’inserimento esplicito di principi di gestione del rischio non rappresenti un «cambio di filosofia» rispetto alla normativa corrente.

Eccezioni all’incorporazione

Come eccezioni a questo approccio, FDA intende mantenere il campo d’applicazione e alcune delle definizioni attualmente espresse nel 21 CFR Parte 820.

Inoltre, l’Autorità propone di cambiare il titolo della normativa e di aggiungere alcuni requisiti «FDA-specific» per chiarire alcuni concetti della linea guida ISO ed evitare conflitti o incoerenze.
In modo particolare, il documento che risulterà da questo lavoro di revisione verrà chiamato QMSR (Quality Management System Regulation).

Infine, FDA propone anche di conformare i requisiti per i combination products, introducendo degli aggiornamenti al 21 CFR Parte 4. L’Autorità precisa che questi aggiornamenti avranno lo scopo di chiarire i requisiti per il sistema di gestione qualità dei dispositivi, e non impatteranno in alcun modo i requisiti cGMP per i combination products.


Fonti:

Le GDP Veterinarie

Le buone pratiche di distribuzione, Good Distribution Practice (GDP), descrivono gli standard minimi che un distributore deve soddisfare per garantire che la qualità e l’integrità dei medicinali siano mantenute lungo tutta la catena di fornitura.
Le GDP si applicano, quindi, all’approvvigionamento, allo stoccaggio e al trasporto di medicinali e di principi attivi farmaceutici.

Contesto normativo delle GDP

Le Guidelines del 5 novembre 2013 (2013/C 343/01) e le Guidelines del 19 marzo 2015 (2015/C 95/01) indicano i requisiti rispettivamente per la distribuzione dei medicinali e degli API per uso umano. Sono stati pertanto esclusi dal campo di applicazione di entrambe le Guidelines i medicinali e gli API ad uso veterinario.

Il 28 gennaio 2022 è entrato in vigore il Regolamento sui medicinali veterinari (Regolamento (UE) 2019/6) che ha abrogato la direttiva 2001/82/CE e che ha modernizzato le norme esistenti sull’autorizzazione e sull’uso dei medicinali veterinari nell’Unione Europea.

In conformità con il Regolamento (UE) 2019/6, la Commissione Europea ha aggiunto due regolamenti GDP autonomi:

GDP veterinarie e GDP per farmaci ad uso umano

I documenti relativi alle GDP veterinarie sono compilati in modo analogo alle linee guida GDP per i medicinali ad uso umano e a quelle per le loro sostanze attive; infatti, i distributori trattano spesso entrambe le categorie di prodotto.
Inoltre, le ispezioni relative alle buone pratiche di distribuzione sono generalmente eseguite dai medesimi esperti delle autorità competenti.

Pertanto, al fine di evitare inutili oneri amministrativi per l’industria e le autorità, è pratico applicare al settore veterinario misure analoghe a quelle adottate nel settore umano, a meno che esigenze specifiche non impongano di procedere diversamente.

Per quanto sopra esposto, è possibile affermare che il rispetto delle GDP garantisce, anche per i medicinali e i principi attivi ad uso veterinario, che:

  • i medicinali nella catena di approvvigionamento siano autorizzati secondo la legislazione dell’Unione Europea;
  • i medicinali siano sempre conservati nelle giuste condizioni, anche durante il trasporto;
  • si minimizzi il rischio di contaminazione da o di altri prodotti;
  • avvenga un adeguato ricambio dei medicinali immagazzinati;
  • i prodotti richiesti raggiungano il destinatario corretto entro un periodo di tempo soddisfacente;
  • sia garantita la tracciabilità.

Il Sistema Qualità dei distributori

I distributori devono mantenere un Sistema Qualità completamente documentato e periodicamente monitorato per efficacia, la cui responsabilità spetta alla dirigenza dell’organizzazione. È richiesta la leadership e la partecipazione attiva di quest’ultima e il sostegno da parte del personale.

Il Sistema Qualità deve prevedere:

  • un manuale di qualità o una strategia di documentazione equivalente;
  • un sistema di gestione dei cambiamenti e delle non conformità;
  • una strategia di implementazione di azioni correttive e preventive;
  • il controllo e la verifica di eventuali attività esternalizzate relative alla distribuzione di API/medicinali veterinari.

Il Sistema Qualità deve inoltre assicurare la registrazione e la gestione dei reclami, dei resi e dei richiami, nonché un processo di autoispezioni programmato e documentato.

Deve essere nominata una Persona Responsabile con competenze ed esperienze, conoscenze e formazione in materia di conformità alla buona pratica di distribuzione per API e medicinali veterinari, che garantisca la conservazione della qualità dei prodotti lungo la supply chain.

Tutto il personale deve essere qualificato tramite una formazione iniziale e continua, pertinente per il proprio ruolo.

I prodotti devono essere adeguatamente identificati per natura e status, in modo che la tracciabilità sia garantita.

I locali adibiti allo stoccaggio devono essere progettati in modo da garantire il mantenimento delle condizioni di conservazione. Devono essere provvisti di misure di sicurezza – per impedire l’accesso non autorizzato-, di programmi di pulizia documentati e di pest control.
Negli stessi devono essere predisposte apparecchiature e procedure per controllare temperatura, luce, umidità; è necessaria una mappatura iniziale della temperatura in condizioni rappresentative.

Le apparecchiature utilizzate, ad esempio per il monitoraggio delle condizioni ambientali, devono essere sottoposte a processi di qualifica, manutenzione e taratura periodiche.

L’utilizzo di sistemi informatici deve prevedere convalida o studi di verifica appropriati.

Tutte le forniture devono essere accompagnate da un documento elettronico o fisico che comprenda, tra il resto, un identificativo univoco della merce, per il mantenimento della tracciabilità e devono essere predisposti controlli per garantire il prelievo dell’API/medicinale veterinario corretto.


Convalida

Le attività di qualifica e convalida richiedono un’elevata professionalità e competenza, ed è necessario che siano affidate ad esperti consolidati.

Per questo motivo abbiamo sviluppato,
in partnership con Adeodata srl, servizi di

Qualifica e convalida


Requisiti relativi al trasporto

L’Articolo 37 del 2021/1248 è interamente dedicato ai requisiti relativi al trasporto, tra i quali:

«Le condizioni di conservazione o di trasporto richieste sono mantenute durante il trasporto entro i limiti definiti descritti dai fabbricanti e dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio

«sono predisposte procedure per il funzionamento e la manutenzione di tutti i veicoli e le apparecchiature coinvolti nel processo di distribuzione, comprese le operazioni di pulizia e i requisiti di sicurezza»

Pur non presentando un articolo dedicato, anche il Regolamento 2021/1280 richiede:

«…l’identità, l’integrità, la tracciabilità e la qualità delle sostanze attive quando sono spostate dai locali in cui sono fabbricate ai fabbricanti di medicinali veterinari mediante vari metodi di trasporto»

E richiede che le sostanze attive siano trasportate conformemente alle condizioni specificate dal fabbricante e in modo tale da non comprometterne la qualità.

Gestione del rischio nelle GDP veterinarie

Adeguandosi agli altri standard qualitativi farmaceutici (GMP e GDP medicinali/API ad uso umano) anche le GDP veterinarie sottolineano come la gestione del rischio di qualità sia una parte fondamentale di un sistema qualità.
L’applicazione di tecniche di gestione del rischio permette di identificare potenziali aree ad alto rischio nell’azienda, consentendo alla direzione di intraprendere azioni preventive adeguate.

«Per garantire il conseguimento degli obiettivi in materia di buona pratica di distribuzione è necessario un sistema di qualità, che deve definire chiaramente le responsabilità, i processi e i principi di gestione dei rischi in relazione alle attività delle persone coinvolte lungo tutta la catena di distribuzione»

2021/1280 (9)

Esempi di applicazione della gestione del rischio

2021/1248 Art. 13.2. Controllo della temperatura e dell’ambiente: l’esercizio di mappatura deve essere ripetuto in base ai risultati di un esercizio di valutazione del rischio o ogni volta che vengono apportate modifiche significative all’impianto o all’apparecchiatura di controllo della temperatura.

2021/1248 Art. 16.1 Qualifica e convalida: l’ambito e la portata di tali attività di qualifica e/o convalida (come i processi di stoccaggio, prelievo e confezionamento) dovrebbero essere determinati utilizzando un approccio di valutazione del rischio documentato.

2021/1248 Art. 30.1 Medicinali restituiti: i prodotti restituiti devono essere manipolati secondo una procedura scritta basata sul rischio che tenga conto del prodotto in questione, di eventuali requisiti di conservazione specifici e del tempo trascorso dall’inizio della spedizione del medicinale.

2021/1248 Art. 37.7 Trasporto: la valutazione del rischio delle rotte di consegna è utilizzata per determinare se sono necessari controlli della temperatura. Le apparecchiature utilizzate per il controllo della temperatura durante il trasporto all’interno di veicoli o contenitori sono sottoposte a manutenzione e tarate a intervalli regolari determinati in base ai principi di gestione dei rischi.

Conclusione

La capacità di mantenere la sicurezza e la qualità dei prodotti riveste un’importanza centrale della logistica farmaceutica: infatti, anche una minima modifica della qualità del prodotto può avere degli effetti sulla salute dei pazienti, umani e veterinari.

Le attività di distribuzione dei medicinali, quindi, risultano essere fattore critico, in quanto da esse deriva la capacità di mantenere costante, durante le fasi di post-produzione, deposito e distribuzione (intermedia e finale), la qualità garantita durante le fasi di produzione.

Scopo primario delle GDP è l’ottimizzazione delle attività di trasporto, deposito e distribuzione, e il miglioramento delle attività di richiamo di medicinali difettosi e falsificati.

Le GDP stabiliscono strumenti adeguati per assistere i distributori nelle loro attività e impedire l’immissione di medicinali falsificati nella catena di fornitura legale.

Il rispetto delle GDP garantisce il controllo della catena di distribuzione e, di conseguenza, la qualità e l’integrità dei medicinali.

Il contributo di Quality Systems

Possiamo darti una mano con attività di consulenza o di supporto alla preparazione delle procedure, e possiamo prenderci prenderci cura della tua formazione GxP, sia con un ricco calendario di eventi che con la possibilità di organizzare attività in-house.

Articolo a cura di Marta Carboniero, GxP Expert di Quality Systems