Gestire i fornitori dei produttori di API: best practices dell’APIC

Introduzione

Emesse a marzo 2024, le “Best practices guide for managing suppliers of API manufacturers” rappresentano la guida APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committee) relativa alla qualifica e alla gestione dei fornitori utilizzati dai produttori di API.  Il documento, in versione 2, sostituisce la versione 1 del 2009, redatta dalla task force APIC sulla gestione dei fornitori.

Sebbene la guida non abbia basi giuridico/legali né approvazioni da parte di alcun official regulatory body, riflette la posizione dell’APIC sull’argomento, fornisce indicazioni e suggerisce un approccio armonizzato all’interno dell’industria API su come gestire i fornitori di materiali e servizi.

Nella versione 2, infatti, il termine “fornitori” è utilizzato per riferirsi sia ai fornitori di materiali, quali starting materials, intermedi, reagenti, solventi, packaging, sia ai fornitori di servizi; questo sottolinea da una parte l’importanza della qualifica dell’intera supply chain dei prodotti, come previsto anche nella versione 1 (non solo siti di fabbricazione, ma anche providers logistici), dall’altro la necessità di gestire ugualmente servizi esterni quali tarature/manutenzioni, pest control, software etc.

In generale, la versione 2 si concentra sulla gestione dei fornitori utilizzati per la produzione commerciale. Lo stesso flusso potrebbe essere applicato anche per i fornitori utilizzati durante le fasi di sviluppo, sebbene, seguendo l’approccio basato sul rischio, potrebbero essere definite gestioni meno rigorose.

Il risk based thinking è, maggiormente nella versione 2 rispetto alla 1, guida predominante per motivare ogni fase e ogni decisione dell’attività di qualifica.

Processo di gestione dei fornitori

Il processo di gestione dei fornitori e le attività da svolgersi sono guidate da opportuno change control, che risulta essere lo strumento della qualità idoneo allo scopo: “change control is recommended to ensure proper management of the necessary steps”.

L’APIC sottolinea inoltre che la gestione dei fornitori è un’attività che deve essere eseguita, nelle sue varie fasi, da un team multidisciplinare che comprenderà funzioni differenti in accordo alla tipologia di prodotto o servizio fornito.

Sono 4 le fasi che, in accordo alla versione 2, costituiscono il processo di gestione dei fornitori:

1.Fase di selezione dei fornitori

    Si applica a tutti i nuovi fornitori e a quelli esistenti per i quali si propone un nuovo servizio o l’acquisto di un nuovo prodotto.

    Il Procurement (Sourcing) department è il dipartimento responsabile di fornire (un elenco di) potenziali fornitori, ad es. utilizzando database interni o esterni, sulla base di requisiti specifici individuati e comunicati dall’utilizzatore finale del materiale o servizio. È in questa fase che la valutazione di un questionario informativo e/o pacchetti documentali, insieme alla valutazione commerciale, permettono o meno di proseguire allo step 2.

    2. Fase di qualifica dei fornitori

    Prevede campo di applicazione analogo alla fase di selezione ed è interessante sottolineare come la guida concretizzi la necessità della qualifica dell’intera supply chain e/o della combinazione fornitore/materiale-servizio.

    La versione 2 della guida APIC dedica un paragrafo alla valutazione della criticità del materiale o servizio, 2.2.1 Criticality Assessment of the material or service. La criticità del materiale o del servizio da fornire determina il livello dei requisiti di qualifica; pertanto, il produttore dell’API deve preventivamente determinarla. Nel paragrafo 2.2.1 viene presentata, a scopo esemplificativo una tabella indicante i possibili livelli di criticità, suddivisi in high, medium, low.

    Le attività e i requisiti della fase di qualifica, descritti in un piano di qualifica, possono contenere:

    • Conduzione di una valutazione di idoneità all’uso/idoneità allo scopo, fit-for-use / fit-for-purpose (FFU/FFP);
    • Richiesta di dichiarazioni relative alla conformità del prodotto o servizio (BSE/TSE, solventi residui, elemental impurities, assessment nitrosammine etc.);
    • Valutazione dell’idoneità del fornitore, ad es. tramite questionari/audit;
    • Sottoscrizione di un Agreement di Qualità

    In accordo al livello di criticità, gli aspetti di cui sopra devono essere valutati per fattibilità e/o addizionati di eventuali specifici requisiti, es. collocazione geografica, reputazione, complessità della supply chain etc.

    L’esito della fase di qualifica determina l’idoneità del fornitore all’utilizzo da parte del produttore dell’API (decisione go/no go). La qualifica e il suo esito devono essere formalmente documentati.

    3. Fase operativa

    Una volta qualificato il fornitore, inizia il periodo di utilizzo attivo. Durante questa fase operativa, è necessario stabilire un Programma di Monitoraggio dei Fornitori al fine di mantenere lo status qualificato.

    Il programma consiste nella rivalutazione periodica:

    • dei rischi fornitore, basati sulle prestazioni del fornitore e sui rischi intrinseci del fornitore (vedi in seguito);
    • della validità della documentazione associata (es. accordi) e/o lo stato di audit.

    La frequenza del monitoraggio si basa sulla combinazione della criticità del materiale o servizio, come precedentemente descritto e su un rischio intrinseco o di performance del fornitore.

    Il rischio di performance viene determinato durante la fase di monitoraggio, mentre il rischio intrinseco è immediatamente determinato dopo la qualifica, poiché, in linea di principio, non esiste ancora una reale esperienza operativa per valutare la prestazione.
    La guida propone una tabella esemplificativa che può essere utilizzata come base per delineare la frequenza del monitoraggio.

    La valutazione delle prestazioni e quindi il rischio di performance del fornitore possono consistere in:

    • Aspetti di qualità (esito dell’audit, eventuali reclami, anomalie etc)
    • Aspetti legati alla prestazione (problemi della catena di fornitura, puntualità di consegna etc.)

    Le frequenze di monitoraggio, impostate immediatamente dopo la qualifica, possono subire cambiamenti in base al risultato della valutazione delle prestazioni, ciò sottolinea come il processo di gestione e di valutazione dei fornitori non sia un processo statico, ma on-going, in accordo alle valutazioni che periodicamente devono essere appunto effettuate.

    4. Fase conclusiva

    Può essere applicata ad un fornitore, uno specifico prodotto o uno specifico servizio.

    Lo stato di qualifica attiva di un fornitore/prestatore di servizi può essere revocato o non riassegnato per diversi motivi, ad es.:

    • interruzione della produzione del materiale/erogazione del servizio;
    • interruzione dell’uso del materiale, del fornitore o del servizio;
    • monitoraggi/valutazioni fortemente negativi.

    In caso di squalifica dovuta a problemi di qualità, deve essere valutato il potenziale impatto su tutti i materiali correlati in stock, in transito o già spediti a un cliente.

    Tutti i dipartimenti e i siti interessati devono essere informati della squalifica di un fornitore di materiale e/o servizi.

    Risk Management applicato alla gestione dei fornitori

    Il capitolo 3 della guida, versione 2, fornisce indicazioni dettagliate dell’approccio risk based applicato alla gestione dei fornitori. Come da esempi sopra descritti, l’approccio dell’APIC sottolinea, ancora una volta, come la dinamicità del processo possa essere governata e gestita considerando la criticità e le performance dei fornitori e quindi, applicando il processo QRM (Quality Risk Management) come da ICHQ9.

    Prendendo come riferimento un modello 5×5, il capitolo 3 esemplifica una valutazione della criticità e individua il rischio come probability (of the event/failure mode occurring) * severity (or impact of the event).

    Audit ai fornitori

    Il capitolo 4 è dedicato agli audit, identificati come one of the most powerful tools to assess whether the supplier effectively meets the API.

    L’audit rimane la fonte di informazione e di valutazione principale durante la qualifica iniziale, ma si intende essere utile anche durante il successivo monitoraggio.
    Punti essenziali per la corretta gestione del processo auditing rimangono:

    • definizione di un piano annuale di audit, per la conferma o la ridefinizione delle tempistiche inizialmente associate in accordo ad un approccio risk based, come sopra definito;
    • definizione di corretti criteri o standard di audit (GMP, ISO, IPEC etc.);
    • presenza di auditor qualificati interni e/o esterni;
    • for-cause audits or CAPA follow-up audits, pianificati al di fuori delle frequenze regolari;
    • definizione della modalità di audit: on-site, remoto.

    Quality Agreement

    Obbligatori per materiali e servizi critici, i quality agreement delineano le responsabilità qualitative delle parti coinvolte in una fornitura e devono essere sottoscritti durante la fase di qualifica fornitore, prima che l’attività abbia inizio.

    Anche la gestione degli Agreement è da considerarsi dinamica, i documenti devono essere periodicamente rivisti e verificati:

    “Verification of compliance to the established Quality Agreement is important. This can be done e. g. during audits. Existing Quality Agreements should be periodically reviewed to confirm they are still up to date. This verification could coincide with the periodic re-assessment of the supplier or service provider.”

    In conclusione

    La gestione dei fornitori, come sottolineato in più punti, è un’attività che deve essere eseguita in accordo ad approcci risk based: per la determinazione della criticità del fornitore, per la determinazione delle tempistiche di monitoraggio, per la determinazione della modalità e delle tempistiche di audit, per la sottoscrizione del Quality Agreement e, in ottica di miglioramento continuo, questa visione è direttamente associata ad una strategia dinamica che periodicamente possa rivalutare lo status e le performance dei fornitori stessi.

    Il processo di qualifica fornitori e le richieste associate sono ormai una definita aspettativa sia dal punto di vista normativo, che al punto di vista della quotidiana attività lavorativa e la versione 2 della guida APIC propone approcci che possono essere presi come base e calati poi in ogni realtà.


    IL NOSTRO CONTRIBUTO

    Gli esperti di Quality Systems possono affiancare la tua azienda con attività di consulenza o supporto nella gestione del processo di qualifica fornitori, nella preparazione dei Quality Agreement, nell’effettuazione di audit e nella formazione GxP del personale.

    Articolo a cura di Marta Carboniero,
    GxP Compliance Expert – Adeodata S.r.l.


    Fonte:

    Best practices guide for managing suppliers of API manufacturers

    ICH Q3C (R9): Aggiornamento Linea guida Solventi Residui

    La “Linea guida per i solventi residui” ICH Q3C è stata sottoposta a revisione. Pubblicata il 24 gennaio 2024, ha raggiunto la fase 4 del processo ICH, ovvero l’adozione di una linea guida armonizzata.

    Quest’ultimo aggiornamento corregge i precedenti errori tipografici ed introduce una revisione minore alla Sezione 3.4, includendo in particolare la considerazione della volatilità dei solventi nei metodi analitici. La revisione sottolinea, infatti, l’importanza di tenere conto della volatilità dei solventi durante il processo di validazione dei metodi di prova, sottolineandone l’impatto sull’accuratezza e sull’affidabilità analitica.

    Ma cos’è la linea guida ICH Q3C?

    L’obiettivo di questa linea guida è raccomandare:

    • quantità accettabili di solventi residui nei prodotti farmaceutici per la sicurezza del paziente
    • uso di solventi meno tossici

    inoltre, descrive i livelli considerati tossicologicamente accettabili per alcuni solventi residui.

    La linea guida si applica a tutte le forme di dosaggio e vie di somministrazione, esclusi potenziali nuove sostanze farmaceutiche, eccipienti o prodotti farmaceutici utilizzati durante le fasi di sviluppo della ricerca clinica e prodotti farmaceutici già commercializzati.

    I solventi residui

    I solventi residui nei prodotti farmaceutici sono definiti come sostanze chimiche organiche volatili (OVC) utilizzate o prodotte nella produzione di principi attivi, eccipienti o nella preparazione di prodotti farmaceutici.

    La scelta dell’utilizzo di solventi durante il processo produttivo può essere dettata da un miglioramento delle prestazioni, ad esempio l’utilizzo di appropriati solventi nella sintesi di una sostanza farmaceutica può aumentarne la resa o determinare caratteristiche quali forma cristallina, purezza e solubilità. Tuttavia, i solventi residui non hanno alcun beneficio terapeutico, solo alcuni vengono completamente rimossi durante la produzione ed una parte di essi è nota per causare tossicità inaccettabile, perciò il loro utilizzo deve essere giustificato in una valutazione del rapporto rischio – beneficio.

    La Classificazione

    In base alla loro tossicità, e quindi al possibile rischio sulla salute umana, i solventi residui possono essere distinti in tre categorie, sulla base di un approccio risk – based:

    • Solventi di Classe 1: Solventi pericolosi, da evitare;
    • Solventi di Classe 2: Solventi con tossicità meno grave, il cui uso deve essere limitato;
    • Solventi di Classe 3: Solventi con bassa tossicità, possono essere utilizzati.

    Nell’Appendix 1, la linea guida riporta una lista di solventi, con indicato il nome, la struttura e la classe di appartenenza. La classificazione, come specifica la guida nella parte introduttiva, può variare in base alla disponibilità di nuovi dati sulla sicurezza.

    Nella classe 1 ricadono agenti cancerogeni noti o fortemente sospettati per l’uomo e rischi ambientali (es. Benzene), nella Classe 2 agenti cancerogeni animali non genotossici o possibili agenti causali di altra tossicità irreversibile come neurotossicità o teratogenicità o solventi sospettati di altre tossicità significative ma reversibili (es. Metanolo. Acetonitrile); nella Classe 3 sono invece inclusi quei solventi che presentano un PDE > 50mg/day (es. IPA).

    Cos’è il PDE?

    Il PDE (Permitted Daily Exposure) è l’assunzione massima giornaliera accettabile per una persona di un solvente residuo. Questo valore viene ricavato da un tossicologo mediante una valutazione scientifica strutturata di dati e riflette il potenziale tossico del composto: maggiore è la PDE minore è il potenziale tossico.

    L’Appendix 3 della linea guida, descrive, in modo molto dettagliato, quali sono i fattori che un tossicologo deve prendere in considerazione per il calcolo della PDE, da cui si evince che il valore che si ottiene non è semplicemente il risultato di un’equazione matematica, la cui formula è

    ma è il prodotto finale di un’applicazione sistematica dei principi della tossicologia nella valutazione dei rischi per la salute di un determinato composto e si basa sulla scienza della valutazione del rischio tossicologico: i fattori di sicurezza (F), tengono conto dell’estrapolazione tra le specie, della variabilità degli individui, della tipologia di studi effettuati, degli effetti di tossicità.

    L’analisi

    L’analisi dei solventi residui nei principi attivi, eccipienti e medicinali è perciò di fondamentale importanza per evitare la presenza di eventuali impurezze tossiche dopo il processo produttivo.

    Il test dei solventi residui deve essere effettuato quando è noto che nei processi di produzione o purificazione siano presenti tali solventi in quantità uguali superiori a quelli indicati dalla linea guida. Questa valutazione può essere effettuata utilizzando un metodo cumulativo che vada a calcolare i livelli di solvente residuo negli ingredienti utilizzati, per verificare se il livello calcolato sia superiore a quello raccomandato. Livelli più elevati di solventi residui possono essere accettabili in alcuni casi come applicazioni a breve termine (30 giorni o meno) o topiche. La giustificazione di questi livelli dovrebbe essere fatta caso per caso.

    I produttori sono liberi di utilizzare la procedura analitica che ritengono più appropriata, purché sia convalidata in accordo alla guida ICH Q2, valutando, durante la validazione, l’impatto della volatilità del solvente sul metodo. La tecnica analitica generalmente più utilizzata è la gascromatografia.

    Per i solventi di classe 3, la linea guida permette l’utilizzo di metodi non specifici, come il loss on drying, previa validazione del metodo.

    I limiti

    Il paragrafo 4 mostra i limiti di alcuni solventi residui, differenziandoli per classe.

    Il limite dei solventi di classe 3 può essere impostato per tutti a 50 mg/day (5000 ppm) senza alcuna giustificazione. Limiti più alti possono essere impostati con un razionale, tenendo in considerazione che per molti di questi solventi non esistono studi di tossicità o cancerogenicità a lungo termine, ma i dati disponibili indicano solo che sono meno tossici negli studi acuti o a breve termine e negativi negli studi di genotossicità.

    Per solventi di cui non si hanno dati di tossicità adeguati per poter calcolare il valore di PDE, è necessario che i produttori forniscano una giustificazione per i livelli sui residui applicati.

    La linea guida è stata aggiornata negli anni, per l’aggiunta di nuovi valori di PDE.

    ICH Q3C e USP <467>

    Le linee guida ICH Q3C e USP <467> sono state armonizzate e forniscono raccomandazioni sull’uso di solventi meno tossici nella produzione di sostanze farmaceutiche e forme di dosaggio, fissando limiti farmaceutici per i solventi residui (impurezze organiche volatili) nei prodotti farmaceutici. L’unica differenza tra le due linee guida è che la ICH Q3C si applica solo ai nuovi prodotti farmaceutici, mentre la linea guida USP è richiesta anche per i prodotti farmaceutici preesistenti.

    A cura della Dr.ssa Martina Ugolini, GxP Compliance Expert Adeodata S.r.l.


    Fonte

    ICH Q3C(R9)

    Equipment easy to clean: la guida di ECA Foundation

    Equipment easy to clean” (“Apparecchiatura facile da pulire”) è uno dei requisiti cardine delle apparecchiature per la produzione farmaceutica, che si trova in quasi tutti i documenti GMP normativi di tutti i Paesi ed autorità. Ma cosa vuol dire? Purtroppo, non esiste una regola applicabile che definisca tutti gli aspetti di una progettazione di apparecchiature conformi a GMP o che mostri i requisiti in dettaglio.

    GMP EQUIPMENT DESIGN GUIDE

    A giugno 2023, la ECA Foundation ha pubblicato, a tale scopo, la versione 1.1 del documento “GMP Equipment Design Guide”: una guida, redatta da una Task Force di tecnologi ed ingegneri farmaceutici, che supporta le aziende per la progettazione delle apparecchiature (e non solo) per essere “in conformità alle GMP”.

    Il principio di “easy to clean” può essere riassunto in due grandi caratteristiche che dovrebbe preferibilmente avere l’equipment:

    • Superfici lisce
    • Aree facilmente accessibili

    SUPERFICI LISCE

    Superfici rugose (graffiate, rovinate) o punti di tenuta (come spazi tra le guarnizioni o tra due punti sigillati) possono nascondere al loro interno residui di prodotto, che possono inquinare gradualmente prodotti successivi dando luogo alle cosiddette contaminazioni crociate (Cross- contamination). Oltre a questi, anche i batteri potrebbero non essere completamente rimossi né con la pulizia né con la disinfezione, rischiandone una moltiplicazione tale da significare una contaminazione microbica del prodotto successivamente lavorato.
    0,8 μm è il valore generalmente accettato per la rugosità superficiale delle superfici degli equipment ma, a seconda del processo, sono giustificabili anche valori maggiori.

    AREE FACILMENTE ACCESSIBILI

    Aree difficilmente accessibili, chiamate “dead legs”, sono quelle aree dell’apparecchiatura che possono non essere raggiunte dal detergente o dove c’è meno flusso di acqua di lavaggio o dove l’acqua di lavaggio può ristagnare: sono quindi più difficili da pulire, con rischio sia di contaminazione microbica che chimica. Queste zone delle apparecchiature devono essere evitate in fase di progettazione.

    QUALITY RISK MANAGEMENT

    Non ci sono regole precise per un corretto design di un equipment e dell’ambiente circostante (pareti, soffitti, pavimenti), perché ogni processo di produzione farmaceutica è diverso e prevede necessità differenti ed attrezzature differenti.

    Il primo passo che ogni azienda deve fare è effettuare un’analisi del rischio (secondo ICH Q9) che tenga in considerazione la conoscenza del prodotto. Prodotti liquidi presenteranno ad esempio rischi di contaminazione microbica maggiori rispetti a prodotti solidi, questi ultimi, per contro, potrebbero presentare un rischio di contaminazione crociata (trasferimento nel prodotto successivo) maggiore. L’output del Risk Assessment può portare ad individuare le criticità delle attrezzature, dei processi e la Risk Reduction può basarsi sull’aumentare la probabilità di rilevamento (ad esempio aumentando i controlli in-process) o riducendo la probabilità di accadimento (ad esempio migliorando il processo produttivo).

    COSA DEVE ESSERE VALUTATO

    Il documento redatto dalla ECA Foundation costituisce una road map che guida le aziende nella progettazione delle apparecchiature, fornendo spunti per la valutazione di:

    • Materiale di costruzione
    • Metodi di trattamento delle superfici
    • Aspetti igienici
    • Dreanability
    • Accessibility
    • Trasparenze
    • Angoli
    • Superfici orizzontali
    • Tubazioni e raccordi
    • Clean room
    • Apparecchiature per controlli di processo

    CLEANING VALIDATION: SAMPLING POINT

    Quando si valida una procedura di pulizia di un equipment, si devono scegliere dei punti di campionamento rappresentativi di superfici a contatto con il prodotto (se necessario anche indirettamente o non a contatto con il prodotto). La scelta di questi punti deve essere supportata da un razionale che tenga conto anche della pulibilità dell’equipment, in modo da individuare le aree worst case ed effettuare una validazione efficace.

    A cura della Dr.ssa Martina Ugolini, GxP Compliance Expert Adeodata S.r.l.

    Un processo giustificato per la pulizia e la disinfezione

    È sempre necessaria una fase di pulizia separata e distinta prima della disinfezione?
    Partendo da un articolo di Walid El Azab di STERIS, spieghiamo l’approccio scientifico per la scelta del metodo appropriato per le camere bianche e le superfici NON a contatto con il prodotto.

    L’obiettivo di questo articolo è chiarire quando dovrebbe essere implementata una procedura di pulizia e disinfezione in una o due fasi, per le camere bianche e per le superfici NON a contatto con il prodotto.

    E’ sempre necessaria una fase di pulizia separata e distinta prima della disinfezione?

    Pulire prima di disinfettare” è la regola d’oro che tutti conoscono ed è un’eredità dell’industria sanitaria e alimentare. l cloro è uno dei disinfettanti più comunemente usati a livello nazionale per la disinfezione dell’acqua e delle superfici.

    Il cloro gassoso fu presumibilmente scoperto nel diciottesimo secolo dal chimico svedese Carl Wilhelm Scheele. Da allora si è fatto largo uso di prodotti a base di cloro, il più famoso è la sicuramente la candeggina (Ipoclorito di Sodio in soluzione al 0,05%/NaCLO).
    In acqua, l’ipoclorito di sodio si dissocia in sodio idrossido e acido ipocloroso. L’attività disinfettante è dovuta proprio a quest’ultimo composto che, essendo dotato di elevato potere ossidante, è in grado di indurre la denaturazione delle proteine dei microorganismi patogeni, alterandone fortemente la struttura e uccidendoli. Può essere quindi applicato per la disattivazione della maggior parte dei microorganismi ed è relativamente poco costoso ma non è efficace su superfici con elevati residui organi e inorganici.

    In questi casi, la fase di pulizia mira a rimuovere lo sporco visibile dalle superfici, prima della disinfezione, per evitare interferenze con l’efficacia del disinfettante. Pertanto, per un processo di produzione che genera un’elevata quantità visibile di residui è necessaria una fase di pulizia prima della disinfezione.

    Elevati livelli di residui possono essere generati ad esempio nella produzione di API (ingredienti farmaceutici attivi), o in caso di produttori di compresse o in camere bianche per la produzione di formule liquide in cui i sistemi di contenimento potrebbero essere progettati in modo inadeguato. In questo caso non è possibile evitare l’accumulo di residui sulle superfici.

    Tuttavia, le camere bianche progettate con sistemi di contenimento adeguati, come sistemi di produzione chiusi o cappe, aiutano a ridurre o prevenire l’accumulo di residui visibili. Inoltre, numerosi processi di produzione generano livelli molto bassi di residui.

    E’ possibile una procedura di pulizia e disinfezione in un’unica fase?

    La quantità di residui generati non dovrebbe essere l’unico parametro che determina un programma di pulizia e disinfezione. Dovrebbero essere considerate anche la fonte e la natura del residuo. In particolare, il materiale organico, ad esempio proveniente da una fuoriuscita di materiale, può rappresentare un problema maggiore per un certo tipo di disinfettante, rispetto invece al minore sporco derivante dal movimento del personale (ad esempio camminare) in aree assai ristrette.

    È evidente che è necessario considerare diversi parametri prima di implementare una procedura di pulizia e disinfezione.

    Quali parametri utilizzare?

    1. Interazione dei residui: se è noto che un residuo non ha alcuna interazione negativa con l’efficacia disinfettante, non è necessaria una fase di pulizia. Tuttavia, se è nota un’interazione, è necessario eseguire una fase di pulizia separata prima della disinfezione.
    2. Quantità di residui: come discusso in precedenza, una fase di pulizia è fondamentale per rimuovere elevate quantità di materiale visibile prima della disinfezione. Tuttavia, in alcuni casi, e a seconda della composizione del disinfettante, (vedi punto 3 di seguito), un basso livello di residui potrebbe non richiedere una fase di pulizia separata. Si noti che è possibile discutere su come definire quantità di residui di livello basso (“camera bianca pulita”) o di livello elevato (“camera bianca sporca”). Questi livelli dovrebbero essere decisi sulla base di osservazioni sul campo.
    3. Composizione del disinfettante: la composizione del disinfettante è un parametro chiave da considerare prima di sviluppare una procedura di pulizia e disinfezione. È noto che alcuni disinfettanti in commercio contengono tensioattivi e sono in grado di pulire e disinfettare in un unico passaggio. Inoltre, l’azione meccanica (ad esempio strofinamento, lavaggio) unita a tali disinfettanti aiuta a mantenere le superfici pulite. Allo stesso tempo, il processo di disinfezione viene eseguito mantenendo il tempo di contatto umido confermato durante i test in vitro.
    4. Tecnica di applicazione del disinfettante: le superfici della camera bianca molto sporche o “sporche” devono essere pulite quando si applica un disinfettante senza azioni meccaniche come spruzzatura o vaporizzazione. Questa tecnica è applicabile anche se il disinfettante contiene un tensioattivo. Dovrebbero essere analizzati anche altri fattori come la scelta del materiale di costruzione del Mop o della salvietta che possono svolgere un ruolo nel rimuovere i residui ad un livello accettabile.
    5. Il volume della soluzione disinfettante utilizzata per pulire o pulire può avere un impatto sull’accumulo di residui di disinfettante. Pertanto, se la superficie viene pulita e disinfettata con uno spazzolone saturo ad alto trattenimento di liquidi o con un getto di disinfettante nel tentativo di bagnare realmente l’area, questo gioca un ruolo nello sviluppo dei residui.
    6. Ambiente d’uso: gli studi sull’efficacia disinfettante vengono generalmente eseguiti a temperatura ambiente. Tuttavia, nei processi nelle celle frigorifere, i tempi di contatto umido necessari potrebbero essere superiori, a seconda della temperatura e dei microrganismi target. In questi casi, la pulizia prima della disinfezione può aiutare a ridurre il livello di carica batterica e può giustificare una riduzione del tempo di contatto della disinfezione. In una cella frigorifera il traffico è generalmente limitato e pertanto è possibile attuare una bassa frequenza di pulizia e disinfezione, se scientificamente giustificato. Infine, è importante valutare altri fattori come le condizioni dell’area: ad esempio, se un pavimento è danneggiato e ci sono aree in cui possono accumularsi fuoriuscite di prodotto o disinfettante. In questo caso è prevedibile un residuo più elevato.

    Giustificazione scientifica

    L’azienda farmaceutica dovrebbe analizzare i diversi parametri esaminati in precedenza. L’esito della valutazione dovrebbe aiutare a trarre una giustificazione scientifica per decidere se è necessaria una procedura di pulizia e disinfezione in una o due fasi.

    In alcuni casi, per una nuova struttura, o quando non sono disponibili dati storici o osservazioni sufficienti, un semplice albero decisionale può aiutare a determinare la procedura di pulizia e disinfezione.

    Quando sono disponibili dati storici o osservazioni sufficienti è possibile effettuare una valutazione numerica attraverso il Risk Assesment applicando, ad esempio, tecniche FMEA/FMECA.

    L’efficacia è fondamentale

    Dovrebbe essere identificato e considerato l’insieme completo di tutti i fattori che influenzano l’efficacia della pulizia e della disinfezione. È necessaria un’analisi con osservazione “sul campo” per comprendere i diversi fattori che influiscono sull’efficacia del programma di pulizia e disinfezione.

    Un’analisi approfondita della “pulizia” della camera bianca dell’azienda farmaceutica, della tecnica per applicare il disinfettante, della sua composizione e dell’ambiente in cui viene utilizzato, è fondamentale per supportare la giustificazione scientifica di una procedura di pulizia e disinfezione in una o due fasi.


    A cura della Dr.ssa Cristina Da Valle, GxP Compliance Expert Adeodata S.r.l.

    Batch Record Review: chi se ne occupa?

    Prima di certificare un lotto, spesso la QP rivede personalmente la documentazione (Batch Record review), ma è obbligata a farlo?
    Se analizziamo nel dettaglio le EU GMP, al  capitolo 2  della parte I, si afferma che la QP deve assicurare che ogni lotto sia prodotto e verificato in compliance con la legge…e in accordo con i requisiti dell’Autorizzazione all’immissione in commercio (§2.6); lo stesso requisito si  trova anche all’interno del decreto legislativo 219 del 24/04/2006, art. 52: “La persona qualificata…..a) vigila che ogni lotto di medicinale sia prodotto e controllato con l’osservanza delle norme di legge e delle condizioni imposte in sede di autorizzazione alla immissione in commercio del medicinale”.

    Se è vero che le GMP non prevedono strettamente che la QP debba effettuare la BR review, quale QP si prenderebbe la responsabilità di rilasciare un lotto senza aver esaminato almeno gli aspetti salienti del batch record?

    Teniamo presente infatti, che una volta che il lotto di prodotto finito ha passato le analisi del controllo qualità, solo a seguito della Batch Record review può essere rilasciato e di conseguenza immesso sul mercato; la Batch Record review ha dunque un ruolo fondamentale nel captare possibili errori/difetti/deviazioni prima che sia troppo tardi ovvero prima che siano rilevati dal cliente o dal consumatore finale.

    Analizziamo innanzitutto cosa deve essere verificato durante la Batch Record review e chi, secondo le GMP, ha l’obbligo di effettuarla.

    Cosa deve essere verificato durante la Batch Record Review?

    Innanzitutto teniamo presente che il batch record spesso è costituito da molte pagine con informazioni tecniche e dati complessi da rivedere con precisione. La relativa gestione deve pertanto essere regolamentata da una procedura e standardizzata mediante l’uso di check list dettagliate.

    La Batch Record review deve considerare i seguenti aspetti:

    • La verifica dell’utilizzo della corretta versione del Batch Record e la sua conformità ai requisiti regolatori
    • Il rispetto dei parametri critici di processo (CPP) e attributi di qualità critica (QCA)
    • La verifica che le apparecchiature/linee utilizzate fossero effettivamente quelle previste e che fossero idonee all’utilizzo; questo comprende i seguenti sottopunti:
      • La pulizia della linea ”line clearance
      • Lo stato di pulizia delle apparecchiature
      • Lo stato di taratura di eventuali strumenti utilizzati
      • Il rispetto dei parametri di T/UR degli ambienti
      • I parametri di settaggio delle linee (ad es. corretto dosaggio)
      • I test sfida
    • La tracciabilità dalle materie prime ai prodotti finiti, compresa la riconciliazione dei materiali utilizzati, al fine ultimo di garantire l’integrità dell’intero processo di produzione.
    • I dati di controllo qualità ovvero:
      • Il rispetto di tutti i parametri di specifica per tutti i controlli su intermedi e prodotti finiti
      • Il corretto numero di campioni e contro-campioni da prelevare
    • La conformità alle procedure operative standard ed in particolare il rispetto di holding times, delle condizioni di conservazione di intermedi/prodotti finiti, dell’utilizzo delle corrette istruzioni di pulizia
    • Il rispetto delle rese di produzione
    • La verifica di tutte le annotazioni degli operatori di produzione e del possibile impatto sulla qualità dei prodotti
    • La corretta gestione di eventuali deviazioni comprensiva dell’individuazione della “root cause”, dell’impatto sulla qualità del prodotto o eventuale impatto regolatorio e la definizione di idonee ed efficaci azioni correttive e preventive.

    Ulteriori accortezze

    Ulteriore attenzione e maggiori accortezze devono essere garantite in casi particolari, come ad esempio per lotti di prodotto sottoposti a convalida o soggetti a stabilità on-going, oppure lotti coinvolti in ri-processi o ri-lavorazioni o primi lotti dopo change ad alto impatto.

    Infine la Batch Record review comprende anche la verifica del rispetto delle norme di buona documentazione ovvero la verifica che il Batch Record sia completo, che i dati riportati siano attribuibili, leggibili, corretti e completi nonché coerenti con altri documenti.

    Quest’ultimo punto è esplicitato nell’Annex 16 dove si afferma che la QP è responsabile di assicurare che tutti i record siano completi ed avallati da personale appropriato (§1.7.11).

    Chi deve eseguire la Batch Record Review?

    Ora che abbiamo esaminato cosa comprende la Batch Record review è chiaro che essa rappresenta un’attività meticolosa ed estremamente importante. Passiamo quindi alla seconda parte dell’approfondimento: chi è obbligato a svolgere la Batch Record review e/o chi solitamente effettua una seconda verifica?

    Secondo le EU GMP Parte I, il Responsabile di Produzione deve assicurarsi che i record di produzione siano valutati e firmati da una persona autorizzata (§2.7iii). Dunque, la prima review deve essere svolta dal personale di produzione.

    Nell’Annex 16, al punto 1.7 si afferma che “La QP ha la responsabilità di garantire la sicurezza dei punti da 1.7.1 a 1.7.21. (relativi anche alla Batch Record review) .Tali compiti possono essere delegati a personale adeguatamente formato o a terzi.”

    In ambito europeo, la funzione a cui solitamente viene attribuito il compito della Batch Record review è la Quality Assurance e come suggerisce l’Annex 16, deve essere opportunamente formata.

    L’FDA vede la QC Unit come responsabile della review dei record per assicurarsi che non vi siano errori (CFR 211.22). Lo stesso dipartimento ha anche la responsabilità di approvare o respingere tutte le procedure o le specifiche. Il CFR 211.192 richiede inoltre che tutti i record di produzione siano rivisti e approvati dalla QCU al fine di verificare la compliance con le procedure, prima che il lotto venga rilasciato e distribuito.

    Vediamo a questo punto, come può essere strutturato il percorso formativo di chi esegue la Batch Record review.

    Il percorso formativo di chi esegue la BR review

    Requisiti/abilità

    Abbiamo visto che la persona che svolge la Batch Record review deve essere precisa ed attenta ai dettagli, deve conoscere bene le GMP e le procedure interne, deve conoscere anche i processi produttivi nonché i requisiti di data integrity ed essere in grado di valutare criticamente eventuali deviazioni.

    Aggiungiamo infine che l’attività di Batch Record review risente dei rallentamenti dei diversi reparti coinvolti: della produzione per eventuali dati mancanti non sempre facilmente recuperabili per cambi turni o assenze di personale, del controllo qualità per i tempi tecnici delle analisi nonché dei rallentamenti dovuti ad eventuali deviazioni che, per essere risolte, richiedono tempo.

    La persona che svolge la Batch Record review si ritrova spesso a dover lavorare con tempi ristretti e a dover interrompere e riprendere nuovamente il lavoro iniziato.

    Percorso formativo

    Oltre alle caratteristiche richieste ad un revisore, cosa potrebbe comprendere il relativo percorso formativo?

    • Una buona conoscenza delle procedure aziendali
    • Una buona conoscenza del processo produttivo e a questo scopo, sarebbe sicuramente molto utile un tour nei reparti di produzione coinvolti, per osservare dal vivo tutte le fasi del processo di fabbricazione e comprenderle al meglio
    • L’affiancamento con personale esperto su un numero x di Batch Record
    • La verifica di un Batch Record simulato con errori che non possono non essere captati e/o
    • La verifica in autonomia di x Batch Record valutati anche da un revisore più esperto che possa dare un giudizio finale sull’esito dell’addestramento.

    Al fine di standardizzare la Batch Record review nonché facilitare l’addestramento per il/la nuova/o revisore, deve infine essere prevista una dettagliata check list da utilizzare come “linea guida” e da allegare al Batch Record stesso.


    A cura della Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

    Contamination Control Strategy (CCS): chiarimenti e suggerimenti del PDA

    Nel febbraio del 2023 la Parenteral Drug Association (PDA) ha pubblicato un nuovo technical report (n°90) per supportare le aziende farmaceutiche nell’implementazione di una CCS (Contamination Control Strategy) aziendale di successo che individui i potenziali rischi di contaminazione legati ad ogni processo e promuova il miglioramento continuo.

    Secondo il PDA, le misure di controllo della contaminazione sono già da decenni un elemento fondamentale delle GMP nella produzione di prodotti farmaceutici, ma fino ad oggi sono state sempre valutate separatamente, senza tenere conto della loro interdipendenza. Per questo, il Technical report n°90, propone un approccio olistico dell’argomento, cioè un approccio che vede il sistema nella sua interezza.

    Il documento si compone di 14 sezioni e cinque Appendix e si focalizza sul controllo della contaminazione microbica e di particelle estranee nella produzione di farmaci sterili e non sterili. Il documento non prende in considerazione il packaging secondario e terziario e la contaminazione chimica, inclusa la cross – contamination.

    Da dove partire

    Alla base della CCS, secondo il report, ci sono: la conoscenza scientifica del processo, la consapevolezza del personale (cioè la Cultura della Qualità, che deve essere mantenuta promuovendo una campagna continua di consapevolezza sui controlli della contaminazione) e il Quality Risk Management, strumento che permette di identificare e valutare i rischi per prevenire e controllare la contaminazione.

    I Contamination Control così individuati, sono validati e monitorati ed il Sistema di Qualità (investigazioni, change control, CAPA, trend) fornisce gli strumenti per perfezionare e migliorare continuamente i controlli e rispondere a eventi imprevisti.

    Elementi della Contamination Control Strategy (fonte “Technical Report No. 90 di PDA” )

    Le macroaree per l’implementazione della CCS 

    All’interno delle sezioni, le macroaree da valutare per l’implementazione di un CCS sono:

    • Progettazione del processo (controllo del potenziale ingresso di contaminanti durante il processo);
    • Progettazione delle strutture e delle utilities (aree classificate, segregazione fisica, flussi del personale, del materiale e dei rifiuti, Cleaning e disinfezione, acque e vapori, HVAC);
    • Materie prime (proprietà, storia del fornitore, utilizzo nel processo, manipolazione, stoccaggio, campionamento, analisi);
    • Controlli ambientali;
    • Training e qualifiche al personale (aspetti di microbiologia di base, igiene personale, vestizione, classificazione delle aree, comportamento);
    • Equipment design (sistemi chiusi, superfici lisce e facilmente pulibili, interlock, stoccaggio equipment puliti, allarmi, single use systems, manutenzione);
    • Contenitori e chiusure dei prodotti.

    Il report prevede, inoltre, una sezione per il Sistema di Qualità, che definisce la struttura che guida il corretto funzionamento di tutti gli aspetti della CCS, soffermandosi su trend, KPIs, investigazioni, CAPA, Change Control, QRM, Quality Agreement e Quality Control, e Appendix con esempi pratici.

    La review periodica della CCS

    A chiusura, la PDA raccomanda la revisione periodica della CCS (preferibilmente ogni anno) a cura di un team multidisciplinare, al fine di:

    • assicurare che la strategia sia costantemente allineata con i processi e gli standard richiesti, soprattutto nell’ottica dell’adozione di nuove tecnologie;
    • monitorare l’efficacia del controllo della contaminazione, tenendo conto dei trends, dei change control, delle deviazioni e delle validazioni effettuate.

    Secondo l’Annex 1 infatti, “la CCS dovrebbe considerare tutti gli aspetti del controllo della contaminazione con una revisione continua e periodica che conduca ad aggiornamenti appropriati all’interno del sistema di qualità farmaceutica. Le modifiche ai sistemi in vigore dovrebbero essere valutate per eventuali impatti sulla CCS prima e dopo l’attuazione”.


    COME POSSIAMO AIUTARTI

    I nostri esperti altamente qualificati sono pronti a collaborare con la tua azienda, offrendo servizi di consulenza e supporto specializzati per la definizione e l’implementazione di una robusta Contamination Control Strategy.
    La nostra competenza si estende anche alla gestione completa della formazione GxP, attraverso un ricco calendario di eventi o con l’organizzazione di sessioni in-house.
    Grazie ad un approccio dedicato siamo pronti a supportarti in ogni passo del percorso per raggiungere la compliance.

    A cura della Dr.ssa Martina Ugolini, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

    Aggiornati requisiti e responsabilità della Persona Responsabile (PRRC) secondo MDR/IVDR

    Il 19 dicembre 2023 il Medical Device Coordination Group ha pubblicato una revisione del documento MDCG 2019-07 (emesso nel Giugno 2019), “on the Person Responsible for Regulatory Compliance (PRRC)”.

    L’aggiornamento fa chiarezza su alcuni dei requisiti previsti nell’articolo 15 del regolamento MDR 745/2017 e IVDR 746/2017 per identificare e nominare la Persona responsabile del Rispetto della Normativa ed inoltre aggiunge, rispetto la prima emissione, i dettagli circa il tipo di trattamento che la PRRC dovrà ricevere nell’ambito aziendale, sull’entità degli obblighi assunti dal Manufacturer e la registrazione della PRRC nella banca dati Eudamed. In questo articolo ci concentreremo pertanto sui chiarimenti e sulle novità introdotte da questo aggiornamento.

    Chiarimenti circa i requisiti della PRRC

    L’articolo 15, paragrafo 1, dell’MDR/IVDR richiede che le PRRC possiedano i seguenti requisiti minimi di qualifica:

    1. diploma, certificato o altro titolo di formazione, rilasciato al termine di un diploma universitario o di un corso di studi riconosciuto equipollente dallo Stato membro interessato, in giurisprudenza, medicina, farmacia, ingegneria o altra disciplina scientifica pertinente, e almeno un anno di esperienza professionale in questioni regolatorie o in sistemi di gestione della qualità relativi ai dispositivi medici o IVD;
    2. quattro anni di esperienza professionale in questioni regolatorie o in sistemi di gestione della qualità [SGQ] relativi ai dispositivi medici.

    Fatte salve le disposizioni nazionali relative alle qualifiche professionali, i fabbricanti di dispositivi su misura possono dimostrare la competenza richiesta di cui al primo comma avendo almeno due anni di esperienza professionale in un settore di produzione pertinente.

    La nuova revisione fornisce una spiegazione aggiuntiva riguardo ai requisiti di qualifica:

    •  “corso di studi” in “giurisprudenza, medicina, farmacia, ingegneria o altra disciplina scientifica pertinente”, che potrebbe essere accettato come alternativa a un titolo universitario.
    • Nel caso in cui il titolo sia stato conseguito in uno stato non Europeo, sarà necessario che questo venga riconosciuto come titolo equivalente a quello Europeo (sulla base della documentazione fornita).

    Il documento fornisce, inoltre, ulteriori spiegazioni su ciò che costituisce l’esperienza professionale minima negli affari normativi/SGQ specificando che queste dovrebbero essere relative all’UE ed essere sostanziali e di recente conseguimento. Sarà responsabilità del Manufacturer dimostrare la competenza e l’esperienza della PRRC attraverso documenti di supporto che dovranno essere mantenuti ed archiviati in accordo alle procedure previste dal SGQ del Manufacturer.

    Nel caso di dispositivi su misura, l’esperienza professionale per la PRRC dovrebbe coprire aspetti normativi e/o del sistema di gestione della qualità e si raccomanda che l’esperienza sia pertinente alla classe dei dispositivi su misura, in particolare per i dispositivi impiantabili.

    Chiarimento su “permanentemente e continuativamente a loro disposizione”

    Per i micro e piccoli produttori, che esternalizzano il ruolo della PRRC, il testo prevede quanto segue
    La micro o piccola impresa può subappaltare le responsabilità di una persona responsabile della conformità normativa a terzi, purché i criteri di qualificazione siano soddisfatti e il produttore possa dimostrare e documentare come può soddisfare i propri obblighi legali. Ad esempio, la PRRC può far parte di un’organizzazione esterna con la quale il fabbricante ha stipulato un contratto contenente disposizioni volte a garantire la disponibilità permanente e continua della PRRC. Ciò potrebbe chiarire come si intendono soddisfare i requisiti di disponibilità affinché i compiti della PRRC possano essere svolti in modo efficace (ad esempio, che la PRRC dovrebbe essere disponibile per svolgere i propri compiti operativi e reagire in modo tempestivo, senza implicare necessariamente un’assistenza 24 ore su 24) e/o disponibilità oraria su base giornaliera).

    Chiarimento sul ruolo e sulle responsabilità del PRRC

    Il testo appena aggiunto prevede quanto di seguito riportato:

    Il PRRC ha un ruolo chiave nell’organizzazione del produttore nel verificare la conformità del produttore ai regolamenti. Pertanto, il produttore dovrebbe coinvolgere la PRRC nei processi che ritiene rilevanti e consentire alla PRRC di ricevere tutte le informazioni necessarie (ad esempio, eventuali non conformità identificate), affinché la PRRC possa svolgere i propri compiti in modo efficace. La dimostrazione della conformità dei dispositivi al Regolamento resta responsabilità del fabbricante.

    La PRRC, nell’ambito del proprio ruolo, è tuttavia tenuta a garantire che i dispositivi destinati al rilascio da parte del fabbricante abbiano seguito le procedure stabilite nel proprio sistema di gestione della qualità prima di essere immessi sul mercato. La PRRC può svolgere tale attività, ad esempio, mediante audit o campionamento (esempi non esaustivi): la documentazione richiesta esiste e può valutare la pertinenza e la coerenza di tali documenti (ovvero, la presenza di un documento non è sufficiente per concludere che sia conforme ai requisiti normativi); la documentazione tecnica contiene tutti i documenti citati nella checklist dei requisiti generali di sicurezza e prestazione; i relativi rapporti di prova siano validi e conformi alle versioni applicabili delle norme utilizzate; quando ci sono modifiche al prodotto10, la documentazione tecnica è stata aggiornata e contiene i documenti che riflettono la modifica; tutte le verifiche, convalide e altri test previsti dal SGQ sono stati effettuati prima del rilascio dei dispositivi.

    Viene richiamato il coinvolgimento della PRRC per valutare che gli obblighi di sorveglianza post-commercializzazione e di vigilanza vengano rispettati:

    “...la PRRC può valutare la pertinenza e il funzionamento del sistema di sorveglianza post-commercializzazione e se consente un’adeguata raccolta di dati al fine di supportare il mantenimento continuo della sicurezza e delle prestazioni del dispositivo o il suo miglioramento.”

    La PRRC dovrebbe inoltre garantire che siano rispettati gli obblighi di segnalazione di vigilanza, compresa la segnalazione sistematica di incidenti gravi, azioni correttive di sicurezza sul campo e segnalazione delle tendenze”.

    Novità: “la PRRC non sarà penalizzata (dallo svolgimento del proprio ruolo)”

    la PRRC non dovrebbe subire alcuno svantaggio e ciò potrebbe includere, ad esempio, il licenziamento o l’essere penalizzati per aver svolto diligentemente i propri compiti”.

    Novità: “Soggetti che assumono gli obblighi del fabbricante”

    In riferimento all’articolo 16 dell’MDR/IVDR, “Casi in cui gli obblighi dei fabbricanti/manufacturer si applicano a importatori, distributori o altre persone“. Nel caso in cui un’azienda diversa dal produttore mette a disposizione il dispositivo sul mercato dell’Unione a proprio nome; cambia lo scopo previsto del dispositivo; o modifica un dispositivo già immesso sul mercato dell’Unione, questa deve applicare i requisiti in merito alla PRRC previsti dell’articolo 15.

    Inoltre, i requisiti PRRC dell’articolo 15 si applicano anche all’articolo 17 dell’MDR sui “dispositivi monouso e il loro ricondizionamento” e all’articolo 22, paragrafo 4, sui “sistemi e pacchetti procedurali”.

    Novità: “Registrazione della PRRC in EUDAMED”

    I manufacturer/produttori, i produttori dei sistemi e pacchetti procedurali e i rappresentanti autorizzati sono tenuti a registrarsi in EUDAMED (una volta completamente funzionante). Per completare la registrazione sono necessari il nome e i dettagli di contatto della PRRC.

    Se viene apportata una modifica al PRRC (ad esempio, modifica dei dettagli di contatto o nomina di una nuova PRRC), i produttori, i manufacturer/produttori, i produttori dei sistemi e pacchetti procedurali e i rappresentanti autorizzati devono aggiornare queste informazioni entro una settimana.

    A cura della Dr.ssa Fabiana Tornatora, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.


    Fonte:

    MDCG 2019-07 Rev.1 – Guidance on Article 15 of the medical device regulation (MDR) and in vitro diagnostic device regulation (IVDR) on a ‘person responsible for regulatory compliance’ (PRRC). December 2023

    MRA tra FDA e UE: il punto di vista dell’esperto

    L’obiettivo principale dell’MRA (Mutual Recognition Agreement) tra l’UE e la FDA, istituito nel 2019, è quello di riconoscere reciprocamente i sistemi di ispezione GMP e ridurre il numero di ispezioni. Tuttavia, ciò non significa che non ci siano più ispezioni reciproche. Ciò è dovuto non solo alle eccezioni previste dal documento originale (sangue, plasma, tessuti e organi e medicinali veterinari immunologici), ma anche a un certo grado di discrezionalità.
    Ad esempio, il Capitolo 3, Art. 8, par. 2, afferma che: “In circostanze specifiche, una Parte può scegliere di non accettare un documento ufficiale sulle GMP rilasciato da un’autorità riconosciuta dell’altra Parte per le strutture di produzione situate nel territorio dell’autorità che lo ha rilasciato“.
    Alcuni esempi sono:

    • Indicazioni di incongruenze o carenze materiali nel rapporto di ispezione.
    • Carenze qualitative identificate durante la sorveglianza post-vendita
    • Indicazioni specifiche di gravi preoccupazioni sulla qualità del prodotto o sulla sicurezza dei consumatori.

    Il documento di domande e risposte dell’EMA afferma che ci si aspetta solo che la FDA non duplichi le ispezioni. Sia l’UE che l’FDA hanno ancora eccezionalmente “il diritto di effettuare ispezioni nel territorio dell’altra parte in qualsiasi momento“.

    A che punto siamo con le ispezioni di pre-approvazione?

    Questo aspetto non è definito in modo chiaro. Le ispezioni di pre-approvazione non sono né chiaramente incluse né escluse dal MRA. Secondo l’articolo 4, l’Accordo si applica principalmente ai “prodotti farmaceutici finiti commercializzati per uso umano o animale” e, secondo l’articolo 3 alle “ispezioni post-approvazione“; con la possibilità di “richieste di ispezioni pre-approvazione“, come specificato all’articolo 11.

    In questo caso, sono utili i documenti Q&A e un working report.
    Il documento Q&A della FDA afferma che “A partire da luglio 2019, sia la FDA che l’Unione Europea sono state attivamente impegnate nella valutazione del modo migliore per attuare l’MRA USA-UE per quanto riguarda le ispezioni pre-approvazione (PAI). Questa valutazione è in corso e nel dicembre 2019 sia la FDA che l’Unione Europea hanno concordato e si sono impegnate nello sviluppo congiunto di un piano di lavoro per la valutazione della PAI capability al fine del riconoscimento reciproco delle competenze e la copertura delle PAI degli impianti di produzione (…). Tuttavia, il lavoro sta incontrando inevitabili ritardi a causa dell’aumento del carico di lavoro dei regolatori e delle restrizioni alle attività del personale dell’UE e della FDA (…)“.

    E la relazione annuale del Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021 afferma succintamente: “Il lavoro sull’inclusione delle ispezioni di pre-approvazione è stato sospeso“.

    Da allora, non è successo molto.


    Il punto di vista dell’esperto

    A cura della Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

    Introduzione

    Già da Luglio 2019, con il riconoscimento da parte dell’FDA della Slovacchia, quale ultimo stato membro dell’EU, è pienamente attivo l’accordo di mutuo riconoscimento tra EMA ed FDA sulle ispezioni regolatorie delle Officine Farmaceutiche, nei rispettivi territori.

    Il relativo campo di applicazione riguarda principalmente  le ispezioni regolatorie di sorveglianza  quindi di prodotti già immessi sul mercato (denominate “Post approval inspection”) e non esclude chiaramente quelle relative ai medicinali non ancora immessi sul mercato (denominate “Pre approval inspection”).

    Per quanto riguarda la tipologia di prodotti a cui sui applica, l’accordo riguarda prodotti medicinali immessi nel mercato ad uso umano e veterinario, materiali in process  (secondo la denominazione prevista dalla legislazione americana), intermedi (secondo la denominazione prevista dalla legislazione europea) alcuni medicinali biologici ad uso umano e gli API; l’elenco dei prodotti coinvolti nel campo di applicazione è indicato in modo più dettagliato nell’allegato 3 dell’accordo.

    Successivamente il campo di applicazione è stato ampliato anche ai prodotti veterinari per i quali però l’FDA non ha ancora terminato il riconoscimento per tutti gli stati membri dell’EU. Su questo aspetto e sull’applicazione dell’accordo alle “PAI inspections” si vedano gli approfondimenti al paragrafo “Q&A”.

    Conseguenze dell’accordo per le Autorità e per la pubblica salute

    L’accordo è stato voluto in considerazione del fatto che Europa e USA detengono l’80% del mercato globale di nuovi medicinali e consolidato dal fatto che le due Autorità presentano procedure nell’esecuzione di ispezioni regolatorie, sovrapponibili.

    Questo accordo ha un’importanza strategica in quanto

    1. rende ancora più efficace la collaborazione ed il passaggio di documenti ed informazioni tra le due Autorità, con il fine ultimo di tutelare maggiormente la salute pubblica, garantendo medicinali sempre più sicuri, efficaci e di qualità.
    2. libera gli ispettori FDA ed EMA dalle ispezioni nei reciproci territori e consente così ad entrambe le Autorità di aumentare le proprie risorse ed il proprio expertise e di renderle disponibili per ispezioni in altre aree esterne ad entrambi i territori, che costituiscono comunque una fetta importante del mercato globale, ma che possono presentare maggiori rischi dal punto di vista della qualità.

    Conseguenze per le aziende

    Anche per le società farmaceutiche l’accordo ha comportato dei vantaggi:

    • uno sgravio nell’impegno che esse dovevano accollarsi per affrontare ispezioni regolatorie che precedentemente risultavano duplicate
    • uno sgravio anche nelle attività di routine: le QP europee adesso sono esentate dal ripetere i controlli di qualità sui prodotti importati dagli USA, se sono stati già effettuati in territorio americano.

    Di contro eventuali problematiche di qualità hanno sicuramente una maggior diffusione a livello extraeuropeo.

    Ulteriori chiarimenti dai Q&A di EMA ed FDA

    Con l’implementazione dell’accordo, sia FDA che EMA hanno chiarito alcuni punti con dei Q&A (Rispettivamente “Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021” e “Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023”) che vale la pena approfondire; in particolare le domande e risposte che trovo più interessanti sono le seguenti:

    Q2 da Q&A EMA e Q8 da Q&A FDA sulla possibilità che entrambe le autorità continuino ad eseguire ispezioni nei reciproci territori: sia FDA che EMA chiariscono che poiché l’intento dell’accordo era quello di non duplicare le ispezioni nei relativi territori, le stesse  saranno un’eccezione; resta comunque valido il diritto di EMA ed FDA di svolgere audit in ogni momento ed in ogni Stato.

    Q5 da Q&A EMA: sui prodotti attualmente inclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA chiarisce che l’accordo è attualmente valido per i prodotti medicinali e per i prodotti biologici ad uso umano, non è ancora del tutto effettivo il mutuo riconoscimento per i medicinali ad uso veterinario; per questi ultimi sono stati riconosciuti al momento 16 Stati membri. Viene specificato inoltre che la lista degli Stati membri via via riconosciuti, sarà aggiornata ogni volta che sarà inserito un nuovo Stato.

    Ulteriore approfondimento: gli Stati membri per i quali a Maggio 2023 era già attivo l’MRA erano Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, Estonia, Finlandia, Francia, Grecia, Ungheria, Irlanda, Lussemburgo, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Slovenia e Spagna; a settembre 2023, si è aggiunta anche la Svezia e si presume che il riconoscimento di tutti gli Stati membri sarà completato entro metà anno 2024.

    Q6 da Q&A EMA sui prodotti attualmente esclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA ribadisce che i prodotti attualmente esclusi sono i vaccini ad uso umano e i derivati del plasma per i quali, una decisione sulla relativa inclusione sarà presa più avanti.

    Anche i prodotti derivati dal sangue umano, da tessuti ed organi umani e animali così come i medicinali in fase di sperimentazione ed i prodotti immunologici veterinari sono esclusi dall’accordo.

    Q10 e Q11 da Q&A EMA sulla possibilità di non ripetere i test sui prodotti importati dagli Stati Uniti: l’EMA chiarisce che dal 11 luglio 2019, le persone qualificate negli Stati membri dell’UE sono sollevate dalla responsabilità di effettuare i controlli sui medicinali per uso umano di cui all’articolo 51, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE, purché abbiano verificato che il prodotto è fabbricato negli Stati Uniti e che i controlli sono stati effettuati negli USA.

    Discorso diverso vale invece per i medicinali ad uso veterinario per i quali tale eventualità sarà possibile solo quando FDA avrà riconosciuto tutti gli Stati membri dell’EU.

    Q10 da Q&A FDA: eventualità nel caso in cui EMA, a seguito di un’ispezione, prenda provvedimenti nei confronti di un’Officina farmaceutica per la quale anche FDA debba prendere gli stessi provvedimenti e viceversa: FDA chiarisce che in questi casi entrambe le Autorità opereranno in modo indipendente; per quanto si possa presumere che gli impatti dei provvedimenti saranno simili, viene fatto tuttavia presente che i sistemi legali delle due Autorità sono differenti e pertanto potranno essere presi provvedimenti diversi.

    Q13 da Q&A FDA: sull’inclusione delle ispezioni PAI (pre approval inspection) nel campo di applicazione dell’MRA: FDA chiarisce che a partire da Luglio 2019, sta valutando insieme ad EMA come implementare l’accordo in merito alle ispezioni PAI e a Dicembre 2019 entrambe si sono impegnate per sviluppare un piano di lavoro congiunto per la valutazione della relative capacità “Capability*” in caso di ispezioni PAI.  

    Tale valutazione comprende, tra le altre cose, i seguenti aspetti:

    • il livello di valutazione delle capacità
    • il criteri di inclusione ed esclusione per le tipologie di applicazioni (es. NDA originali, ANDA, BLA e supplementi)
    • rischi specifici legati a prodotti e a processi produttivi
    • rischi specifici legati agli impianti
    • ambito di copertura

    FDA ammette inoltre che si sta lavorando per completare e finalizzare il piano di lavoro congiunto, ma che si sono verificati inevitabilmente ritardi dovuti alla pandemia.

    Q14 Q&A FDA sul mutuo riconoscimento delle ispezioni solo all’interno dei rispettivi territori o anche all’esterno degli stessi: l’FDA menziona quanto specificato all’articolo 8.3 dell’MRA, che prevede che FDA ed EMA abbiano la possibilità di fare affidamento sui rapporti di ispezione rilasciati da un’Autorità riconosciuta, per officine farmaceutiche situate al di fuori dei rispettivi territori.

    Tuttavia, poiché la valutazione sull’approccio adottato da entrambe le Autorità si focalizzava sulle ispezioni nazionali e non su quelle relative a Paesi terzi, sono in corso scambi per verificare che non ci siano sostanziali differenze nell’approccio adottato in caso di ispezioni a Paesi terzi.

    *Il termine “capable” riferito alle autorità, ricorre spesso nel MRA e nei Q&A; alla domanda Q4 del Q&A FDA  viene contestualizzato precisamente il relativo significato: un’Autorità  per essere “capable” deve presentare i seguenti requisiti:
    ha l’autorità legale e di regolamentazione per condurre ispezioni rispetto a standard GMP
    gestisce conflitti d’interesse in modo etico
    valuta i rischi e li mitiga
    mantiene un’adeguata sorveglianza degli stabilimenti di produzione nel proprio territorio
    ha a disposizione adeguate risorse
    impiega ispettori formati e qualificati
    possiede gli strumenti necessari per prendere provvedimenti al fine di proteggere la popolazione da danni dovuti a farmaci o attivi di scarsa qualità.

    In conclusione i Q&A chiariscono meglio alcuni aspetti non sufficientemente approfonditi nell’MRA e ci danno una panoramica di quelle che sono le intenzioni di FDA ed EMA e le tempistiche almeno indicative delle prossime fasi del processo.  A questo proposito, per avere un’analisi ancora più completa, è senz’altro interessante ed utile  esaminare periodicamente l’FDA Data Dashboard che offre dettagli sulle ispezioni effettuate da FDA in territorio nazionale ed europeo.


    Fonti:

    DECISION No 1/2017 of 1 March 2017 of the Joint Committee established under Article 14 of the Agreement on Mutual Recognition between the European Community and the United States of America, amending the Sectoral Annex for Pharmaceutical Good Manufacturing Practices (GMPs) [2017/382]

    Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023

    FDA Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021

    Annual report of the Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021

    FDA Data Dashboard

    ICH Q1E: Valutazione dei dati di Stabilità

    Lo scopo di uno studio di stabilità è stabilire, basandosi sulle analisi di almeno tre lotti di sostanza farmaceutica o prodotto, un periodo di retest o una durata di conservazione (shelf life) e le istruzioni di conservazione da applicare a tutti i futuri lotti prodotti e confezionati in circostanze simili.

    Nell’ambito dell’industria farmaceutica, garantire la stabilità e l’efficacia dei medicinali è un aspetto cruciale per la sicurezza dei pazienti. A tal fine sono state introdotte linee guida specifiche per l’utilizzo e valutazione dei dati di stabilità generati in conformità con i principi definiti nella linea guida “madre” ICH Q1A(R) Stability Testing of New Drug Substances and Products“. Tra queste linee guida, la ICH Q1E “Evaluation for Stability Data“, in vigore dal febbraio 2003, gioca un ruolo importante, fornendo indicazioni specifiche sulla valutazione dei dati di stabilità al fine di stabilire e garantire con sicurezza il periodo di retest o shelf life dei prodotti farmaceutici.

    Predire la Shelf Life: l’estrapolazione come tecnica prospettica basata sul modello di cambiamento

    L’ICH Q1E fornisce un decision tree, un albero decisionale, che illustra un approccio graduale alla valutazione dei dati di stabilità e quando e quanto è possibile considerare l’estrapolazione per proporre un periodo di retest o shelf life. L’estrapolazione dei dati di stabilità varia in base alla temperatura di conservazione del prodotto farmaceutico, poiché i meccanismi di degradazione e le velocità di reazione possono essere differenti a diverse temperature, influenzando il comportamento del prodotto nel tempo. Tra le casistiche vengono considerate:

    • Conservazione a temperatura ambiente (generalmente tra 20°C e 25°C).
    • Conservazione sotto la temperatura ambiente (generalmente inferiore a 20°C).
    • Conservazione in frigorifero (generalmente tra 2°C e 8°C).
    • Conservazione in freezer (generalmente inferiore a 0°C).

    Inoltre, viene fatta menzione di prodotti che devono essere conservati a temperature molto basse (sotto i -20°C). Ciascuna di queste temperature richiede un approccio specifico per l’estrapolazione dei dati di stabilità.

    Ma cosa si intende con “estrapolazione”?

    L’estrapolazione è una tecnica statistica che consiste nell’utilizzare un set di dati noti per inferire (desumere) o predire informazioni riguardanti dati futuri, al di fuori del range di osservazioni iniziali. In altre parole, l’estrapolazione si basa sull’estensione di un modello o di una tendenza già osservata in una serie di dati al fine di fare previsioni oltre il periodo coperto dai dati effettivamente registrati.

    Nel contesto della linea guida l’estrapolazione viene applicata per stimare il periodo di retest o la shelf life di un farmaco oltre il periodo di tempo coperto dai dati a lungo termine disponibili. Questa pratica è utilizzata quando le condizioni di conservazione accelerate non mostrano cambiamenti significativi, permettendo di proiettare con sicurezza l’andamento stabilito nel tempo al di là del range temporale inizialmente osservato.

    Ma in sostanza, cosa significa?

    Esempio concreto: Supponiamo di avere dati di stabilità a lungo termine per un farmaco fino a 12 mesi e che questi dati dimostrino una stabilità accettabile (nessun o minimo cambiamento) anche in condizioni accelerate. Utilizzando l’estrapolazione e seguendo le linee guida stabilite dalla ICH, possiamo stimare la data di retest/shelf life fino a 24 mesi, oltre il periodo coperto dai dati effettivamente registrati. Questo ci consente di avere una stima ragionevole e attendibile del periodo di conservazione del farmaco anche per un periodo più esteso, garantendo così la sicurezza e l’efficacia del prodotto durante l’intero periodo di shelf life.

    Tuttavia, l’estrapolazione richiede l’assunzione che il modello di cambiamento osservato continuerà ad applicarsi anche al di fuori del range di osservazione iniziale, quindi la sua correttezza è fondamentale per garantire la validità delle previsioni e la sicurezza dei farmaci durante l’intero periodo di conservazione autorizzato.

    Come garantiamo la “correttezza” del modello di cambiamento?

    La Sfida dell’Estrapolazione: assicurare un modello di cambiamento affidabile

    Per garantire la correttezza del modello di cambiamento utilizzato nell’estrapolazione, è essenziale adottare una rigorosa analisi e valutazione dei dati di stabilità disponibili.

    Ciò comporta diverse pratiche e considerazioni importanti:

    1. Verifica delle Assunzioni: Prima di applicare un modello di cambiamento ai dati di stabilità, è fondamentale verificare che le assunzioni alla base del modello siano valide per il farmaco (o la sostanza farmaceutica) specifico in questione. Questo richiede una comprensione approfondita dei meccanismi di degradazione e delle variabili coinvolte nel processo di stabilità del prodotto. Di fondamentale importanza sono le conoscenze acquisite in fase di sviluppo e convalida del processo e del metodo analitico (rif. ICH Q14 e ICH Q2).
    2. Data Quality: I dati di stabilità devono essere accurati, attendibili e rappresentativi delle reali condizioni di conservazione e dei vari fattori che possono influenzare la stabilità del farmaco. Una raccolta dei dati ben pianificata e un’accurata esecuzione delle analisi sono fondamentali per ottenere risultati affidabili. Le GMP ci aiutano a mantenere alto il livello di qualità dei nostri dati e rappresentano una base imprescindibile, specialmente quando parliamo di inferenza e proiezioni statistiche.
    3. Approccio Statistico: L’analisi statistica dei dati di stabilità dovrebbe essere condotta con metodi adeguati, tenendo conto della distribuzione dei dati, delle incertezze e della variabilità naturale. Questa analisi dovrebbe essere eseguita da personale esperto ed attraverso tool specifici (es. Minitab), in modo da ottenere risultati robusti e significativi.
    4. Verifica dei Modelli Matematici: I modelli matematici utilizzati per descrivere il cambiamento nel tempo dei dati di stabilità devono essere noti. Sono spesso impiegate tecniche di regressione, ma la scelta del modello dovrebbe essere basata sulla natura dei dati e sulla bontà di adattamento del modello stesso.
    5. Presente e Futuro: Dopo aver estrapolato il periodo di retest o la shelf life è essenziale monitorare ulteriormente i dati di stabilità a lungo termine per verificare la validità del modello. I dati futuri dovrebbero essere confrontati con le previsioni fatte con l’estrapolazione per confermare che il modello di cambiamento continua ad applicarsi nel tempo e che le previsioni fatte in precedenza risultino attendibili a fronte delle evidenze oggettive e delle analisi condotte. 
    6. Approccio Conservativo: Quando si utilizza l’estrapolazione, è consigliabile adottare un approccio conservativo, assumendo il modello di cambiamento più cautamente possibile. Ciò riduce il rischio di sovrastimare la shelf life e garantisce una maggiore sicurezza del farmaco.

    Complessivamente, la correttezza del modello di cambiamento dipende dalla qualità dei dati utilizzati, dalla precisione delle analisi statistiche e dalla validità delle assunzioni fatte. Una corretta pianificazione, un’analisi rigorosa e una verifica costante dei dati futuri sono fondamentali per garantire che l’estrapolazione sia un approccio affidabile nella valutazione dei periodi di retest e delle shelf life dei prodotti farmaceutici.

    Sicurezza a lungo termine dei farmaci: il ruolo cruciale dell’analisi statistica dei dati di stabilità

    La variabilità dei lotti può influenzare la sicurezza che un lotto di produzione futuro rimarrà entro i criteri di accettazione durante questo periodo.

    L’ICH Q1E fornisce a tal proposito ulteriori informazioni su come analizzare i dati a lungo termine, utilizzare l’analisi di regressione e applicare procedure statistiche per determinare la combinabilità dei dati.

    Questa linea guida rappresenta una significativa espansione della linea guida madre ed introduce aspetti di valutazione di fondamentale importanza. In particolare si focalizza sulla necessità di adottare approcci statistici avanzati al fine di garantire che i risultati derivanti da studi di stabilità “on-going” (di prodotti già commercializzati) vengano sottoposti a un’analisi approfondita.

    L’introduzione di questi approcci statistici è finalizzata a prevenire potenziali failure o OOS (out of specification) durante il periodo di shelf life precedentemente approvato/proposto. In altre parole, si tratta di una misura proattiva e preventiva per assicurare che la qualità e la sicurezza del prodotto farmaceutico siano mantenute costantemente durante l’intero periodo di conservazione autorizzato e riportato in etichetta.

    L’analisi dei dati di stabilità “on-going” consente di monitorare in ogni momento l’integrità del farmaco nel tempo, valutando la sua stabilità e sicurezza a intervalli regolari. Ciò offre una maggiore sicurezza e affidabilità durante l’intero periodo di shelf life, evitando potenziali sorprese indesiderate e assicurando che il farmaco mantenga i requisiti di qualità stabiliti anche oltre i limiti temporali inizialmente previsti.

    In accordo alla linea guida l’analisi di regressione viene considerata un approccio adeguato per analizzare i dati di stabilità relativi a un attributo quantitativo e la natura della relazione tra quest’ultimo ed il tempo. Se la relazione tra l’attributo e il tempo è lineare, ovvero l’attributo varia in modo costante rispetto al tempo, allora si utilizza una regressione lineare. Tuttavia, in alcuni casi, l’attributo può seguire un modello di cambiamento più complesso, come una crescita esponenziale o una curva logaritmica. In questi casi, è necessario utilizzare un modello di regressione non lineare.

    Questa relazione permette di comprendere il comportamento dell’attributo nel tempo e di stimare in modo statistico il periodo di ritenuta o shelf life durante il quale tale attributo rimarrà entro i criteri di accettazione specificati.

    Questa nuova prospettiva sulla valutazione dei dati di stabilità rappresenta uno step indispensabile nel campo dell’industria farmaceutica la quale è tenuta a dimostrare l’impegno costante nel garantire la massima sicurezza e l’efficacia dei farmaci destinati ai pazienti.

    Articolo a cura di Stefano Pandolfi, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.


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    ICHQ9(R1) Quality Risk Management, le novità della revisione R1

    Introduzione

    Emessa a gennaio 2023, la revisione 1 dell’ICHQ9 relativa al Quality Risk Management (QRM) apporta alcuni approfondimenti e relativi dettagli rispetto all’edizione precedente, lasciando pressoché inalterato il flusso del processo di gestione di rischio.

    Eccezione è l’utilizzo del termine Hazard, nel primo step del Risk Assessment, Hazard Identification, definita come:

    The systematic use of information to identify potential sources of harm (hazards) referring to the risk question or problem description (ICHQ9R1, Definition).

    Quattro sono fondamentalmente le novità introdotte, che scaturiscono da altrettanti punti che necessitavano approfondimenti:

    • Elevati livelli di soggettività nelle valutazioni del rischio e negli output QRM
    • Rischi di disponibilità del prodotto
    • Mancanza di comprensione di ciò che costituisce una formality nel lavoro QRM
    • Mancanza di chiarezza sul processo decisionale basato sul rischio

    Soggettività

    Con l’introduzione di un paragrafo dedicato “5.3 Managing and Minimizing Subjectivity”, la rev 1 dell’ICHQ9 sottolinea l’importanza di riconoscere e la necessità di minimizzare la soggettività nella gestione dei rischi qualitativi.

    La soggettività può avere un impatto su ogni fase di un processo di gestione del rischio di qualità, ad esempio sull’identificazione dei pericoli, sulla valutazione del rischio, sulla stima e sulla definizione delle scale di punteggio della probabilità e della gravità del danno, può anche avere un impatto sulla stima della riduzione del rischio e sull’efficacia delle decisioni prese a seguito di un esercizio di gestione del rischio.

    La soggettività non può essere completamente eliminata, ma il team di lavoro deve riconoscere e affrontare il potenziale di soggettività, ad esempio utilizzando correttamente gli strumenti di risk analysis e massimizzando l’uso di dati oggettivi e di conoscenza.

    “Decision makers should assure that subjectivity in quality risk management activities is managed and minimized, to facilitate scientifically robust risk-based decision-making” (ICHQ9 R1, 4.1).

    Disponibilità di prodotto

    La revisione precedente dell’ICH Q9 affrontava già i problemi di disponibilità del prodotto: la definizione di danno include infatti anche il danno “da una perdita di disponibilità del prodotto”.  Nella revisione attuale viene data maggiore enfasi a questo aspetto, attraverso le indicazioni del paragrafo

    “6.1 The role of Quality Risk Management in Addressing Product Availability Risks Arising from Quality/Manufacturing Issues”.

    I problemi di qualità/produzione sono una causa significativa di problemi di disponibilità dei prodotti e l’applicazione della gestione del rischio di qualità consente l’identificazione proattiva e l’implementazione di misure preventive che supportano la disponibilità del prodotto.

    • Una variabilità eccessiva dei processi di produzione può ad esempio comportare risultati inaspettati con un impatto negativo sulla disponibilità del prodotto. La gestione del rischio di qualità può aiutare a progettare sistemi di monitoraggio in grado di rilevare deviazioni e carenze.
    • Una infrastruttura obsoleta, una manutenzione insufficiente o una progettazione operativa vulnerabile all’errore umano possono avere impatto sulla produzione/qualità. Una attenta valutazione di tali rischi, unitamente all’uso di tecnologie moderne, può aiutare a ridurre eventuali problematiche di approvvigionamento.
    • La disponibilità di prodotto può essere influenzata anche da una corretta strategia della catena di fornitura durante il ciclo di vita del prodotto. L’approvazione e il monitoraggio delle attività esternalizzate e dei fornitori di materiali si basano su una attenta valutazione del rischio, che quindi, anche in questo caso, può rappresentare una minimizzazione del rischio di disponibilità di prodotto.

    Formality

    Ulteriormente sviluppata, per una comprensione più profonda, un’applicazione più efficace e una migliore esecuzione delle attività QRM, alla formality è dedicato il paragrafo

    “5.1 Formality in Quality Risk Management”.

    Una comprensione della formality può portare a un utilizzo più efficiente delle risorse, in cui i problemi a basso rischio vengono affrontati con mezzi meno formali, liberando risorse per la gestione di problemi a rischio più elevato (ICHQ9R1, Introduzione)

    La formality nella gestione del rischio di qualità non è un concetto binario, cioè formale/informale: gradi diversi di formality possono essere applicati, in modo che la stessa possa essere considerata un continuum (uno spettro), da basso ad alto.

    Nel determinare la quantità di formality da applicare, possono essere considerati alcuni fattori:

    • Incertezza, ovvero mancanza di conoscenza, quanto meno si conosce del processo o area tematica, tanto maggiore sarà il livello di formality
    • Importanza: quanto più importante può essere una decisione basata sul rischio in relazione alla qualità del prodotto, tanto maggiore sarà il livello di formality
    • Complessità: quanto più un processo o un’area tematica è complessa per un’attività di gestione del rischio di qualità, tanto maggiore sarà il livello di formality

    L’approccio generale per determinare i livelli di formality deve essere descritto all’interno del sistema qualità aziendale, in cui non è accettabile che i vincoli di risorse siano utilizzati per giustificare l’uso di livelli di formality più bassi.

    “Regardless of how much formality is applied, the robust management of risk is the goal of the process (ICHQ9R1, 5.1)”

    Processo decisionale

    Cosa significa effettivamente un buon processo decisionale basato sul rischio? come il QRM può migliorare il processo decisionale? come si potrebbero prendere decisioni basate sul rischio? Le risposte a domande simili si trovano all’interno del paragrafo

    “5.2 Risk based decision making”.

    Le decisioni prese al termine di esercizi di valutazione di rischi includono quelle in relazione a quali pericoli esistono, i rischi associati, i controlli, l’accettabilità del rischio residuo e anche la comunicazione e la revisione; tutti gli step del flusso di gestione di rischio sono accompagnati da un processo decisionale.

    Un efficace processo decisionale inizia con la determinazione del livello di impegno, formality e documentazione che deve essere applicata durante il processo di gestione del rischio di qualità.

    Esistono diversi processi che possono essere utilizzati per prendere decisioni basate sul rischio; questi sono direttamente correlati al livello di formality applicato, più il processo è strutturato e più il livello di formality è alto e viceversa.

    • Processi decisionali altamente strutturati: alto grado di importanza e quando il livello di incertezza e/o complessità è elevato
    • Processi decisionali meno strutturati: alto grado di importanza, ma il grado di incertezza e/o complessità è inferiore
    • Approcci basati su regole: sono in essere SOP, politiche o requisiti che determinano quali decisioni devono essere prese

    Gli approcci di cui sopra aiutano a riconoscere il livello di incertezza dei processi ed a strutturare un esercizio decisionale funzionale alla conoscenza del processo stesso e con un grado di formality adeguato.

    In conclusione

    I processi e gli esercizi di valutazione di rischio sono oramai parte integrante dei sistemi di gestione qualità, non solo nella realtà farmaceutica.

    Il QRM, processo sistematico per la valutazione, controllo, comunicazione e verifica dei rischi per la qualità del farmaco, può essere applicato in modo sia prospettivo che retrospettivo e deve assicurare che:

    • La valutazione del rischio sia basata sulla conoscenza scientifica, sull’esperienza del processo, sulla tutela del paziente
    • Il livello di impegno, formalizzazione e documentazione del processo sia commisurato al livello di rischio
    • La soggettività sia riconosciuta e minimizzata
    • I processi decisionali siano efficaci e commisurati all’incertezza e all’importanza del rischio
    • La disponibilità del prodotto sia assicurata

    Come possiamo aiutarti

    I nostri esperti possono affiancare la tua azienda con attività di consulenza o di supporto alla preparazione di Quality Risk Assessment. Inoltre possiamo prenderci cura della tua formazione GxP, sia con un ricco calendario di eventi che con la possibilità di organizzare attività in-house.

    Articolo a cura di Marta Carboniero, GxP Compliance Expert Adeodata srl