Programmi di stabilità: nel 2022 ancora troppi findings

Le osservazioni fatte durante un’ispezione FDA vengono elencate nel modulo 483. I fogli di calcolo che riassumono le aree di regolamentazione citate nei 483 sono disponibili per la consultazione e mostrano il numero di volte in cui ogni area è comparsa come osservazione durante l’anno fiscale.

Gli studi di stabilità dei farmaci sono una disciplina consolidata e, ovviamente, un importante requisito normativo. Tuttavia, dal 2019 al 2021, le carenze nei programmi di stabilità sono state citate moltissime volte nei 483.
E l’anno fiscale 2022 non fa differenze: sono stati emessi 466 FDA 483 nell’area “Farmaci” e le carenze nel programma di stabilità sono menzionate 92 volte.

Requisiti regolatori

I requisiti per gli studi di stabilità sono definiti nel 21 CFR 211.166:

Sec. 211.166 Stability testing
(a) There shall be a written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products. The results of such stability testing shall be used in determining appropriate storage conditions and expiration dates. The written program shall be followed and shall include:
(1) Sample size and test intervals based on statistical criteria for each attribute examined to assure valid estimates of stability;
(2) Storage conditions for samples retained for testing;
(3) Reliable, meaningful, and specific test methods;
(4) Testing of the drug product in the same container-closure system as that in which the drug product is marketed;
(5) Testing of drug products for reconstitution at the time of dispensing (as directed in the labeling) as well as after they are reconstituted.

(b) An adequate number of batches of each drug product shall be tested to determine an appropriate expiration date and a record of such data shall be maintained. Accelerated studies, combined with basic stability information on the components, drug products, and container-closure system, may be used to support tentative expiration dates provided full shelf life studies are not available and are being conducted. Where data from accelerated studies are used to project a tentative expiration date that is beyond a date supported by actual shelf life studies, there must be stability studies conducted, including drug product testing at appropriate intervals, until the tentative expiration date is verified or the appropriate expiration date determined.

(c) For homeopathic drug products, the requirements of this section are as follows:
(1) There shall be a written assessment of stability based at least on testing or examination of the drug product for compatibility of the ingredients, and based on marketing experience with the drug product to indicate that there is no degradation of the product for the normal or expected period of use.
(2) Evaluation of stability shall be based on the same container-closure system in which the drug product is being marketed.

(d) Allergenic extracts that are labeled “No U.S. Standard of Potency” are exempt from the requirements of this section.

II test di stabilità vengono menzionati anche nel 21 CFR Part 211.194:

Sec. 211.194 Laboratory records
[…]
(e) Complete records shall be maintained of all stability testing performed in accordance with § 211.166.

Valutazione

Ecco i dati degli scorsi anni per l’area “Farmaci”:

  • 2019: 779 FDA 483 forms
  • 2020: 349 FDA 483 forms
  • 2021: 215 FDA 483 forms
  • 2022: 466 FDA 483 forms

Nonostante si noti una riduzione significativa dei findings complessivi dal 2019, è evidente un incremento notevole di osservazioni rispetto all’anno fiscale 2021. E’ però possibile ipotizzare che il numero “ridotto” di 483 negli anni della pandemia sia dovuto alla riduzione del numero di ispezioni on-site.

La tabella seguente fornisce una panoramica delle carenze tipiche relative ai programmi di stabilità. Si può notare che nelle ispezioni degli ultimi anni fiscali sono state riscontrate carenze per quasi tutti i sottoparagrafi della parte 211.166 del 21 CFR.

Per l’anno fiscale 2022, in particolare, si nota una mancanza di programmi di stabilità scritti e in alcuni casi, nonostante la presenza di un programma di stabilità, questo non è stato seguito. Altri problemi rilevati di frequente riguardano l’assenza di metodi validi per i test di stabilità e il numero inadeguato di lotti in stabilità.
In alcuni casi, i dati ottenuti dai test non sono stati utilizzati per prendere decisioni sul lotto.


Per approfondire

FDA Inspection Observations

L’EMA adotta l’ICH Q13 sulla Continuous Manufacturing

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha adottato l’ICH guidance on the continuous manufacturing of drug substances and drug products. In questo modo il documento entra nello step 5 del processo di adozione da parte dei Membri Regolatori ICH.

La linea guida descrive le considerazioni scientifiche e normative per lo sviluppo, l’implementazione, il funzionamento e la gestione del ciclo di vita della produzione continua (CM).
Basandosi sulle linee guida ICH esistenti in materia di qualità, fornisce chiarimenti sui concetti di CM e descrive approcci scientifici e considerazioni normative specifiche per la produzione continua di sostanze e prodotti farmaceutici per entità chimiche e proteine terapeutiche.
La linea guida si applica alla Continuous Manufacturing di nuovi prodotti (ad esempio, nuovi farmaci, farmaci generici, biosimilari) e alla conversione della produzione in lotti alla produzione continua di prodotti esistenti.

Il documento entrerà in vigore il 10 luglio 2023.

FDA firma un MRA con la Svizzera

FDA ha firmato un Mutual Recognition Agreement con la Svizzera per il mutuo riconoscimento delle GMP per i prodotti medicinali.

Entrambe le Autorità sono quindi in grado di utilizzare reciprocamente le ispezioni GMP e i loro risultati per evitare la duplicazione delle ispezioni. La FDA ha già concluso un MRA con l’Unione Europea e uno con il Regno Unito. L’MRA con Swissmedic riguarda non solo i farmaci per uso umano, ma anche quelli veterinari.

Tuttavia, prima che l’accordo entri in vigore, FDA deve stabilire se Swissmedic è in grado di effettuare ispezioni conformi ai requisiti statunitensi (e viceversa).

Oltre alla FDA e a Swissmedic, hanno firmato l’accordo anche l’Office of the U.S. Trade Representative e la Segreteria di Stato per gli Affari Economici della Svizzera. La base è la legge sulla sicurezza e l’innovazione della Food and Drug Administration promulgata nel 2012, che consente ad FDA di stipulare accordi per il riconoscimento delle ispezioni sui farmaci da parte di altre Autorità di sorveglianza.

La Svizzera è pronta a riconoscere i dispositivi medici approvati da FDA

I legislatori svizzeri hanno autorizzato l’adozione di nuove leggi per il riconoscimento dei dispositivi medici e dei dispositivi diagnostici in vitro (IVD) che hanno ricevuto l’autorizzazione o l’approvazione di FDA, nonché dei dispositivi con marchio CE dell’UE. In questo modo, la Svizzera si unisce a molti altri Paesi che hanno ampliato le autorizzazioni normative per i dispositivi medici al fine di proteggere la continuità dell’assistenza sanitaria.

Secondo l’Associazione Svizzera di Tecnologia Medicale (Swiss Medtech), l’adozione di queste nuove leggi creerà un maggiore margine di manovra in termini di approvvigionamento di dispositivi medici e IVD per i pazienti svizzeri. I produttori, gli organismi notificati e i fornitori di servizi sanitari hanno notato un aumento delle sfide legate all’entrata in vigore del Regolamento Europeo sui dispositivi medici (MDR) e del Regolamento sui dispositivi medici diagnostici in vitro (IVDR).
Si prevede che la mancanza di capacità degli Organismi Notificati di assumere nuovi clienti e i requisiti normativi più stringenti porteranno a una carenza di dispositivi con certificazione CE valida. 

In Svizzera, la situazione è ulteriormente aggravata dalla revisione dell’ordinanza nazionale sui dispositivi medici, che prevede ostacoli ancora più severi all’importazione“, afferma Swiss Medtech, sottolineando che su 5.000 produttori stranieri di dispositivi, più di 1.000 si sono già ritirati dal mercato svizzero a causa delle difficoltà di accesso.

I dettagli relativi ai piani di riconoscimento dei dispositivi con autorizzazione o approvazione FDA non sono ancora stati definiti, ma potrebbe essere un’apertura per ridurre gli oneri di ingresso nel mercato per i produttori che operano a livello globale. Le notizie provenienti dalla Svizzera rimarranno un argomento di discussione e, si spera, un esempio di come ridurre i colli di bottiglia che le parti interessate europee stanno affrontando con i nuovi requisiti normativi.


Per approfondire

https://www.swiss-medtech.ch/it

Commissione Europea: proposta di estensione del periodo di transizione per MDR e IVDR

La Commissione Europea intende proporre modifiche al Regolamento sui dispositivi medici (MDR) e al Regolamento sui dispositivi medici diagnostici in vitro (IVDR) in seguito all’aumento delle preoccupazioni per le interruzioni delle forniture di dispositivi.

Negli ultimi mesi, gli Stati membri, i membri del Parlamento Europeo e le parti interessate del settore hanno espresso la preoccupazione che le gravi sfide legate all’attuazione della MDR minaccino la continua disponibilità di dispositivi medici necessari per i sistemi sanitari e i pazienti nell’UE; queste sfide possono inoltre compromettere l’accesso ai dispositivi medici innovativi in Europa.

Durante la riunione dell’Employment, Social Policy, Health and Consumer Affairs Council (EPSCO) del dicembre 2022, la Commissione si è impegnata a stabilire le azioni da intraprendere per affrontare la prevedibile carenza di dispositivi medici nell’UE causata dalle sfide legate all’attuazione della MDR.

Principali emendamenti in esame

Nella Proposta n. 15520/22, i Commissari Europei hanno presentato le modifiche ai Regolamenti, tra cui:

  • Estensione dei periodi di transizione di cui all’articolo 120(3) MDR in base alla classificazione del rischio dei dispositivi, con nuove scadenze al 2027 per i dispositivi di Classe III e Classe IIb ad alto rischio e al 2028 per i dispositivi di Classe IIa e Classe I a basso rischio che richiedono valutazioni di conformità da parte di Organismi Notificati.
  • Estendere la validità dei certificati CE rilasciati ai sensi della precedente Direttiva sui Dispositivi Medici (MDD) 93/42/CEE e della Direttiva sui Dispositivi Medici Impiantabili Attivi (AIMDD) 90/385/CEE, se necessario ai fini legali o di accesso al mercato di un Paese terzo.
  • Applicare le estensioni solo ai dispositivi con profili di salute e di rischio accettabili, che non hanno subito modifiche significative in termini di progettazione o di uso previsto e i cui processi di certificazione dei requisiti MDR sono già stati avviati dai fabbricanti.
  • Eliminazione della disposizione “sell off” nell’articolo 120(4) MDR e nell’articolo 110(4) IVDR.
  • Concentrarsi su “ciò che è assolutamente necessario in questo momento” per favorire l’adozione tempestiva degli emendamenti legislativi ai regolamenti.
  • Affrontare questioni strutturali come la gestione dei dispositivi di nicchia nel lungo periodo.

Fonte:

Commissione Europea: Proposta n. 15520/22

La Danimarca aggiorna i requisiti per le QP

L’Agenzia danese per i farmaci (DMA) ha aggiornato la guida sui requisiti e le aspettative per le QP nelle aziende farmaceutiche presenti nel documento: Requirements and expectations for the qualified person in a pharmaceutical company.
In alcuni casi, questi si discostano dai requisiti della Direttiva 2001/83/CE, soprattutto per quanto riguarda il percorso formativo e l’esperienza.

Formazione

Ad esempio, le materie di studio specificate nella direttiva possono subire una modifica, in base ai medicinali che devono essere certificati e rilasciati. Se un richiedente non ha studiato tutte le materie specificate durante i suoi studi, la persona interessata deve dimostrare come le conoscenze nella materia in questione siano state acquisite successivamente o perché la materia in questione non è considerata rilevante per l’autorizzazione in questione.

A differenza di molti altri Stati membri dell’UE, l’esperienza pratica non si limita al controllo di qualità. In Danimarca è richiesta un’esperienza minima di due anni nella produzione, nell’assicurazione o nel controllo della qualità in un’azienda farmaceutica. A tal fine, la QP deve avere una conoscenza sufficiente del sistema di qualità, compresa la documentazione di convalida, e deve avere familiarità con tutti gli impianti di produzione e di controllo della qualità. L’Autorità si aspetta che la QP trascorra almeno dieci ore alla settimana in azienda.

Training

L’Agenzia danese per i medicinali si aspetta che una QP in carica partecipi a corsi, seminari, conferenze o simili incentrati sulle GMP almeno una volta all’anno.
Se ciò non è possibile, la QP deve incontrarsi con altre persone che lavorano con nel QA o nel QC per scambiare esperienze. Ciò può avvenire sotto forma di incontri tematici organizzati, gruppi di scambio di esperienze o incontri privati.

QP delegata

Una caratteristica particolare in Danimarca è la “Persona Qualificata delegata”. Si tratta di una persona nominata dall’azienda che può effettuare rilasci per conto della QP effettivamente autorizzata. Tale QP delegata non deve essere preventivamente approvata dall’Agenzia danese per i medicinali. Tuttavia, la QP nominata nel MIA rimane responsabile di garantire che la QP delegata abbia le competenze richieste e deve essere in grado di garantire per la QP autorizzata, eseguire controlli a campione e controfirmare tutti i rilasci.

Warning Letter a un produttore di sterili

A febbraio FDA ha ispezionato un’azienda di Baltimora, la Cangene BioPharma, e ha emesso una Warning Letter che evidenzia serie violazioni alle GMP, in particolare al 21 CFR Part 211.67(a) e (b) e 21 CFR 211.113(b).

Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and, as appropriate for the nature of the drug, sanitized and/or sterilized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.
Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.

21 CFR 211.67(a) and (b)

L’osservazione

Un’attrezzatura inadeguata nella produzione asettica ha provocato una contaminazione da particolato. I clienti lamentavano la presenza di particelle estranee (ad esempio particelle metalliche) nei medicinali.
Le indagini su questo problema hanno rivelato che la causa era da ricercare nell’unità vassoio.
Le particelle metalliche sono state attribuite al processo di produzione, ma non sono state ritenute necessarie ulteriori misure.

Dal punto di vista di FDA, la procedura di manutenzione dei vassoi era inadeguata. La SOP pertinente prevedeva l’ispezione visiva dei vassoi prima dell’uso, ma non vi era alcun requisito specifico per documentare attività quali l’ispezione / l’identificazione / la segregazione / la riparazione dei vassoi difettosi. 

La risposta dell’azienda

L’azienda ha risposto avviando un miglioramento nelle attività di ispezione di tutte le unità vassoio e riparando o sostituendo tutti i vassoi difettosi. La SOP è stata rivista di conseguenza.

Questa risposta non è stata sufficiente per FDA. All’Autorità mancava l’evidenza che i vassoi fossero fondamentalmente adatti allo scopo per cui erano stati progettati.
Mancava anche una revisione sistematica del programma di manutenzione preventiva/assistenza, in particolare per identificare e tracciare efficacemente le unità vassoio. Inoltre, l’azienda non ha affrontato in modo specifico il problema della contaminazione da particelle e le modalità per valutarlo e indagarlo adeguatamente. 

Aspettative FDA

FDA ha richiesto all’azienda:

  • un CAPA plan per implementare il monitoraggio di routine delle strutture e delle attrezzature. A questo dovrebbe seguire una gestione efficace delle riparazioni e un’adeguata manutenzione preventiva. Le strutture e le attrezzature dovranno essere adeguate agli standard attuali in modo tempestivo. 
  • un CAPA plan, basato su una valutazione retrospettiva, che includa azioni correttive per i processi di pulizia. Il programma di pulizia dovrà essere migliorato.
  • una review e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione delle attrezzature.  
  • una revisione dei processi legati ai vassoi che includa l’identificazione e la tracciabilità delle attività di manutenzione.
  • una review indipendente della valutazione e dell’investigazione della contaminazione da particolato nel prodotto.
  • una valutazione e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia l’autorità e le risorse necessarie.
  • una descrizione del modo in cui l’alta direzione sosterrà l’assicurazione qualità e di come verranno fornite tempestivamente le risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione e di qualità emergenti. Dovrebbe essere stabilito un monitoraggio continuo della qualità. 


Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of all aseptic and sterilization processes.

21 CFR 211.113(b)

L’osservazione

L’ispettore ha osservato tecniche di lavoro asettiche inadeguate da parte degli operatori mentre eseguivano interventi durante la produzione. Le osservazioni includevano quanto segue:

  • Un dipendente si è sporto nell’area di riempimento asettico, con conseguente interruzione del flusso d’aria unidirezionale sulle fiale aperte. Le fiale sulla linea che erano particolarmente a rischio di contaminazione non sono state successivamente pulite. 
  • Un dipendente ha lasciato aperta la porta dell’area di riempimento per un periodo di tempo prolungato. 
  • Pratiche inadeguate da parte dell’operatore nel maneggiare i contenitori dei vassoi di fiale

Tra le osservazioni troviamo anche:

  • pinze presumibilmente sterili sono state conservate al di fuori dell’area di riempimento. Questa posizione di stoccaggio aumenta il rischio di contaminazione.
  • La SOP “Condotta del personale nel nucleo sterile” non richiedeva specificamente al personale di non interrompere il flusso d’aria unidirezionale durante le procedure.

Nel complesso, l’azienda non disponeva di un’operatività robusta, con procedure adeguate e sufficiente addestramento del personale.

La risposta dell’azienda

La risposta dell’azienda, che affermava di aver apportato miglioramenti adeguati al programma di monitoraggio del personale nell’area asettica, non è stata reputata sufficiente per FDA. Dal punto di vista dell’Agenzia, ciò che mancava era:

  • per tutti i prodotti in commercio entro il periodo di scadenza, una valutazione del rischio relativo alle pratiche asettiche inadeguate. 
  • una dichiarazione che indicasse se i video disponibili fossero stati esaminati in relazione alle pratiche inadeguate.
  • una procedura dedicata al comportamento asettico che descrivesse come vengono documentate e valutate le osservazioni per determinare se le deviazioni rilevate influiscono sulla sterilità del prodotto farmaceutico.

Le aspettative di FDA

FDA ha richiesto:

  • un piano per assicurare adeguate pratiche in cleanroom durante la produzione. Compresi step per stabilire un controllo routinario della qualità su tutti i lotti di produzione.
  • la definizione di frequenze di monitoraggio appropriate durante la produzione asettica e le attività di supporto. 
  • un’accurata valutazione retrospettiva del rischio per determinare l’impatto che pratiche asettiche inadeguate hanno avuto e continuano ad avere sulla qualità e sulla sterilità dei farmaci prodotti. 
  • un’analisi completa del rischio di tutti i pericoli di contaminazione in relazione al processo asettico, alle attrezzature e ai locali.

Si richiede inoltre una valutazione indipendente in merito a:

  • tutte le interazioni umane all’interno delle stanze ISO-5
  • il posizionamento delle attrezzature
  • la qualità dell’aria nelle stanze ISO-5 e negli spazi circostanti 
  • il layout dell’edificio 
  • il flusso del personale e dei materiali

Si prevede che a tal fine venga preparato e presentato un remediation plan dettagliato con tempistiche adeguate.

Valutazione

Nel complesso, quella inviata da FDA è una Warning Letter molto seria che mette sotto esame la capacità globale dell’azienda di produrre in conformità alle GMP. Sono state criticate le ripetute deviazioni rispetto ad un’ispezione precedente ed anche l’inefficienza del sistema qualità rispetto alle cGMP, in particolare la mancanza di un efficiente sistema di supervisione della qualità.
La “raccomandazione” di affidarsi a consulenti qualificati indica che FDA non si aspetta una soluzione interna adeguata ai problemi riscontrari.


Fonte:

FDA Warning Letter to Cangene BioPharma, LLC dba Emergent BioSolution dated10/8/2022

Guideline per prevenire la contaminazione crociata da beta-lattamici

La prevenzione della contaminazione crociata è un tema fondamentale per le GMP. Il capitolo 5 delle EU GMP sulla produzione ne fa specifico riferimento in una sezione dedicata (§5.17 – §5.22) e anche l’ultima revisione dell’Annex 15 (2015) dedica molta attenzione all’argomento.

Operations on different products should not be carried out simultaneously or consecutively in the same room unless there is no risk of mix-up or cross-contamination

EU GMP, §5.9

Il tema della contaminazione crociata riveste un ruolo chiave anche per FDA, specialmente se si tratta di penicilline. Tuttavia, FDA ha recentemente preso in considerazione anche i beta-lattamici diversi dalle penicilline, dedicando una Guidance for Industry all’argomento.

Il documento consta di 15 pagine e include due allegati. Gli argomenti trattati sono i seguenti:

  • Introduzione
  • Background (con riferimenti al panorama regolatorio e ai beta-lattamici)
  • Raccomandazioni (con riferimento ai farmaci antibiotici beta-lattamici diversi da penicilline e a miscele beta-lattamiche non antibatteriche) 
  • Glossario
  • Riferimenti
  • Allegato A (strutture chimiche) 
  • Allegato B (caratteristiche di progettazione e controlli per prevenire la contaminazione incrociata)

La bozza del documento è destinata a sostituire una linea guida del 2013 con lo stesso titolo, Non-Penicillin BetaLactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination. L’obiettivo è quello di fornire indicazioni sui metodi, sui requisiti di progettazione dei locali e sugli elementi di controllo per prevenire la contaminazione crociata con i componenti contenenti un anello beta-lattamico.

Di particolare interesse dal punto di vista delle GMP è l’Allegato B, che descrive i requisiti di progettazione e le misure per prevenire la contaminazione crociata. Vanno considerate le composizioni dei materiali (liquidi/solidi), il processo di produzione (ispezione in entrata, miscelazione) e le forme di dosaggio.
Esempi di opzioni progettuali e misure organizzative per prevenire la contaminazione crociata sono descritti in 15 punti:

  1. Integrazione di una serie di disposizioni progettuali e controlli per formare un solido sistema olistico di prevenzione della contaminazione, piuttosto che implementare i controlli in modo frammentario.
  2. L’uso di sistemi chiusi e l’uso di adeguati sistemi di rimozione delle polveri dall’aria di scarico dei locali e l’uso di sistemi di purificazione dell’aria, come l’uso di filtri ad alta efficienza sui condotti di scarico.
  3. Separazione e contenimento di diversi processi di produzione o fasi di processo; uso di tecnologie a barriera, tra cui glove box.
  4. Mantenere adeguati differenziali di pressione, insieme all’uso di camere d’aria, tra le aree che producono composti beta-lattamici non antibatterici e quelle che producono farmaci non beta-lattamici.
  5. Separazioni ridondanti delle strutture.
  6. Equipment e sistemi di ventilazione dedicati.
  7. Stabilire procedure di monitoraggio, pulizia e decontaminazione rigorose e convalidate, compresi test di verifica di routine sulle superfici, utilizzando criteri di accettazione appropriati per i livelli residui dello specifico composto beta-lattamico non antibatterico.
  8. Uso di misure per disattivare la struttura dell’anello beta-lattamico per ridurre ulteriormente il rischio di contaminazione incrociata da livelli residui di beta-lattamici.
  9. Personale dedicato e controllo della movimentazione di materiali e personale.
  10. Procedure per il personale addetto alla manutenzione e per gli appaltatori riguardanti i controlli degli indumenti e della decontaminazione.
  11. Controlli rigorosi sui punti di passaggio del personale, dei prodotti, dei rifiuti, dei materiali e delle attrezzature.
  12. Esame e verifica dell’ambiente per individuare potenziali vie di contaminazione incrociata.
  13. Test di controllo della qualità dei farmaci non beta-lattamici (che risultano a rischio di contaminazione in base ad una analisi del rischio) per verificare la potenziale contaminazione.
  14. Controlli procedurali per prevenire la mescolanza di materiali e prodotti.
  15. Valutazione del rischio di modifiche ai prodotti/processi di produzione, introduzione di nuovi prodotti e procedure.

Fonte:

Non-Penicillin BetaLactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination, Guidance for Industry Draft, 2022

Warning Letter: la Top 10 delle violazioni GMP

L’analisi sistematica delle violazioni GMP registrate durante un’ispezione riflette, da un lato, ciò su cui si concentrano gli ispettori FDA e, dall’altro, fornisce indizi per prepararsi ad un’ispezione.

Nell’anno fiscale 2022 (ottobre 2021 – settembre 2022), sono state inviate in totale 42 Warning Letter ai produttori di medicinali, ognuna delle quali descriveva esplicitamente le violazioni GMP in relazione ai paragrafi del 21 CFR 211. L’analisi di queste lettere mostra che le 10 violazioni GMP più frequentemente riscontrate riguardano:

  • 211.22 – Responsabilità della Quality Unit: citata in 23 WL
  • 211.192 – Review dei record di produzione: citata in 19 WL
  • 211.165 – Test e rilascio per la distribuzione: citato in 17 WL
  • 211.100 – Procedure scritte e deviazioni: citate in 16 WL
  • 211.84 – Test e approvazione o rigetto di componenti, contenitori e chiusure: citati in 14 WL
  • 211.67 – Pulizia e manutenzione degli equipment: citate in 13 WL
  • 211.166 – Test di stabilità: citati in 11 WL
  • 211.160 – Requisiti generali per i controlli di laboratorio: citati in 10 WL
  • 211.68 – Equipment automatici, meccanici ed elettronici: citati in 8 WL
  • 211.42 – Caratteristiche di progettazione e costruzione delle strutture: citate in 4 WL
  • 211.113 – Controllo della contaminazione microbiologica: citata in 4 WL
  • 211.188 – Record di produzione e controllo dei lotti: citati in 4 WL

Il primo punto dell’elenco è il paragrafo 211.22, che stabilisce i requisiti dell’unità di assicurazione della qualità in termini di responsabilità.

(a)There shall be a quality control unit that shall have the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging material, labeling, and drug products, and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated. The quality control unit shall be responsible for approving or rejecting drug products manufactured, processed, packed, or held under contract by another company.

(b) Adequate laboratory facilities for the testing and approval (or rejection) of components, drug product containers, closures, packaging materials, in-process materials, and drug products shall be available to the quality control unit.

(c) The quality control unit shall have the responsibility for approving or rejecting all procedures or specifications impacting on the identity, strength, quality, and purity of the drug product.

(d) The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit shall be in writing; such written procedures shall be followed.

Le violazioni delle GMP descritte nelle 23 Warning Letter possono essere raggruppate come segue:

Review della documentazione del lotto e rilascio da parte del QA

  • Il QA rilascia lotti che sono stati testati con metodi non validati.
  • Il QA rilascia lotti prima della revisione della documentazione di produzione.

Responsabilità della Quality Unit nei confronti dei produttori e dei laboratori a contratto

  • Mancano i quality agreement. 
  • Non esiste una procedura di rilascio degli starting materials o dei componenti per la fabbricazione del prodotto presso il produttore a contratto. 
  • Il QA non garantisce la convalida dei metodi di test del laboratorio a contratto.

Responsabilità del QA per le istruzioni operative, le SOP e i documenti GMP

Mancano le istruzioni procedurali per i seguenti processi rilevanti per le GMP:

  • rilascio del lotto
  • processi di produzione, operazioni critiche per la qualità
  • risultati OOS in laboratorio
  • test microbiologici sul prodotto finito
  • implementazione delle CAPA
  • gestione dei reclami, dei resi e dei richiami
  • valutazione dei change
  • test di ongoing stability
  • APR

Responsabilità del QA per la root cause analysis in caso di deviazioni

  • Non viene effettuata la root cause analysis, ma vengono adottate misure correttive ingiustificate e non scientificamente fondate (ad esempio, aumentando il contenuto di conservanti si garantisce che la conta microbica precedentemente troppo elevata nel prodotto sia nuovamente conforme alle specifiche).

Responsabilità del QA per il training del personale

  • Il QA non si occupa della formazione del personale nelle aree critiche per la qualità, come la gestione dei reclami, dei resi, ecc.

Questo elenco dimostra che la maggior parte delle violazioni GMP è strettamente legata alla mancata assunzione di responsabilità da parte dell’unità di qualità.

Nuova guida sui requisiti dei Rappresentanti Autorizzati MDR e IVDR

Il Medical Device Coordination Group (MDCG) ha pubblicato una nuova linea guida sulle responsabilità dei Rappresentanti Autorizzati. Il documento chiarisce il ruolo e i requisiti di un Rappresentante Autorizzato ai sensi del Regolamento Medical Device e IVD.

Authorised representative: any natural or legal person established within the Union who has received and accepted a written mandate from a manufacturer, located outside the Union, to act on the manufacturer’s behalf in relation to specified tasks with regard to the latter’s obligations under this regulation.

Article 2(32) MDR and Article 2(25) IVDR

Per i fabbricanti che non sono stabiliti nell’Unione, il Rappresentante Autorizzato svolge un ruolo fondamentale nel garantire la conformità dei dispositivi prodotti da tali fabbricanti e funge da referente per i fabbricanti stabiliti nell’Unione e da collegamento tra produttore e Autorità nazionali competenti. L’articolo 11 del Regolamento (UE) 2017/745 sui dispositivi medici (MDR) e del Regolamento (UE) 2017/746 sui dispositivi medici diagnostici in vitro (IVDR) medici in vitro (IVDR) delinea gli obblighi e le responsabilità di questa figura.

Where a manufacturer of a device is not established in a Member State, the device may only be placed on the Union market if the manufacturer designates a sole authorised representative.

Article 11(1) MDR and IVDR

Qual è il ruolo di un Rappresentante Autorizzato EU?

Le sue responsabilità includono:

  • Redigere un mandato scritto concordato di comune accordo che soddisfi l’articolo II(3) del Regolamento.
  • Fornire il mandato su richiesta all’Autorità competente.
  • Assistere in alcune registrazioni di dispositivi medici e IVD.
  • Essere identificati sull’etichetta dei prodotti in tutta Europa.
  • Verificare l’esistenza della dichiarazione di conformità UE e dei documenti tecnici.
  • Verificare che il produttore effettui un’adeguata valutazione di conformità.
  • Tenere copia della dichiarazione di conformità.
  • Rispettare i requisiti di registrazione di MDR e IVDR registrandosi in EUDAMED e aggiornando le informazioni entro una settimana da una modifica.
  • Eseguire i compiti specificati nel mandato concordato con il produttore.
  • Cooperare nella segnalazione degli incidenti e delle azioni correttive per la sicurezza sul campo (FSCA) con i distributori, gli importatori e le Autorità competenti.
  • Avere a disposizione in maniera permanente almeno una Persona Responsabile della Conformità Regolamentare che possieda le competenze richieste in merito ai requisiti normativi per i dispositivi o i diagnostici in vitro nell’Unione.

I produttori devono indicare il nome e l’indirizzo del Rappresentante Autorizzato sull’etichetta del prodotto, sull’imballaggio esterno e/o sulle istruzioni per l’uso.
L’Autorità competente può ispezionare un Rappresentante Autorizzato in qualsiasi momento per determinare se ha compreso il suo ruolo, se ha accesso diretto alla documentazione del cliente (come il fascicolo tecnico/documento di progettazione) e se ha messo in atto processi per garantire il pieno svolgimento delle sue attività.

Secondo l’articolo 11(3)(h) dei Regolamenti, la cessazione del mandato è un diritto del Rappresentante Autorizzato previo avviso alla Commissione, all’Autorità competente dello Stato membro in cui è stabilito e, se necessario, all’Organismo Notificato che ha partecipato alla valutazione di conformità del dispositivo. Se il motivo della cessazione è una non-conformità del fabbricante, si consiglia al Rappresentante Autorizzato di darne comunicazione alle Autorità competenti.
Alla cessazione del mandato, il Rappresentante Autorizzato è in ogni caso tenuto a cooperare con le Autorità per i dispositivi immessi sul mercato durante il periodo di designazione.


Fonte:

MDCG 2022-16 – Guidance on Authorised Representatives Regulation (EU) 2017/745 and Regulation (EU) 2017/746 – October 2022