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Intelligenza artificiale nello sviluppo di farmaci: nuovo discussion paper FDA

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L’intelligenza artificiale (AI) e l’apprendimento automatico (ML) non sono più concetti lontani, ma fanno ormai parte del nostro modo di vivere e lavorare.

La crescita del volume e della complessità dei dati dell’AI/ML, combinata con una potenza di calcolo all’avanguardia e con i progressi metodologici, ha il potenziale per trasformare il modo in cui le parti interessate sviluppano, producono, utilizzano e valutano le terapie. In definitiva, l’AI/ML può contribuire a portare più rapidamente ai pazienti trattamenti sicuri, efficaci e di alta qualità.

Ad esempio, l’AI/ML potrebbe essere utilizzata per analizzare la letteratura medica alla ricerca di risultati rilevanti e prevedere quali individui possono rispondere meglio ai trattamenti e quali sono più a rischio di effetti collaterali.

Gli usi normativi sono reali: nel 2021, più di 100 domande di farmaci e prodotti biologici presentate alla FDA includevano componenti di AI/ML.

Come in altri campi della scienza e della tecnologia in evoluzione, non mancano le sfide associate all’AI/ML nello sviluppo di farmaci, quali considerazioni etiche e di sicurezza, la condivisione impropria dei dati o i rischi di cybersecurity. Ci sono anche preoccupazioni legate all’uso di algoritmi che hanno un certo grado di opacità, o che possono utilizzare operazioni interne non visibili agli utenti o ad altre parti interessate. Questo può portare all’amplificazione di errori o pregiudizi preesistenti nei dati. Per rispondere a queste preoccupazioni, la FDA ha pubblicato il discussion paper “Using Artificial Intelligence and Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products“.

Il documento è frutto della collaborazione tra il Center for Drug Evaluation and Research, il Center for Biologics Evaluation and Research e il Center for Devices and Radiological Health della FDA, compreso il Digital Health Center of Excellence. Il documento mira a stimolare una discussione con le parti interessate, come le aziende farmaceutiche, gli esperti di etica, il mondo accademico, i pazienti e i gruppi di pazienti, e le autorità regolatorie, sull’uso dell’AI/ML nello sviluppo di farmaci e biologici e sullo sviluppo di dispositivi medici da utilizzare con questi trattamenti.

Il documento comprende una panoramica degli usi attuali e potenziali dell’AI/ML nello sviluppo terapeutico. Discute inoltre le possibili preoccupazioni e i rischi associati a queste innovazioni e i modi per affrontarli. Ad esempio, il documento descrive l’importanza del coinvolgimento umano, che varierà a seconda delle modalità di utilizzo delle tecnologie. Il documento sottolinea inoltre l’adozione di un approccio basato sul rischio per valutare e gestire l’AI/ML al fine di facilitare le innovazioni e proteggere la salute pubblica.

Nel discussion paper vengono affrontati tre temi:

  1. Panoramica dell’uso attuale e potenziale dell’AI/ML
  2. Considerazioni per l’uso dell’AI/ML
  3. Prossimi step per il coinvolgimento dei portatori di interesse

Questo documento di discussione guiderà le future linee guida sull’AI/ML nello sviluppo di farmaci. In particolare, le domande della sezione B mirano ad avviare una discussione con le parti interessate e a sollecitare un feedback su tre aree chiave:

  1. governance, responsabilità e trasparenza guidate dall’uomo
  2. qualità, affidabilità e rappresentatività dei dati
  3. sviluppo, prestazioni, monitoraggio e convalida dei modelli

Fonte:

Using Artificial Intelligence & Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products

FDA Releases Two Discussion Papers to Spur Conversation about Artificial Intelligence and Machine Learning in Drug Development and Manufacturing

Nuova linea guida EMA per prevenire la carenza di farmaci

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L’EMA ha pubblicato una guida per l’industria su “Good practices to ensure continuity in the supply of human medicines, prevent shortages and reduce their impact“.

La carenza di farmaci è un problema sanitario globale e sta interessando sempre più i Paesi europei. Le carenze possono portare al razionamento dei farmaci e a ritardi nei trattamenti critici, con un impatto significativo sull’assistenza ai pazienti. Inoltre, i pazienti possono essere costretti a ricorrere ad alternative meno efficaci e ad affrontare un maggior rischio di errori terapeutici.

La linea guida è stata sviluppata nell’ambito della Task Force HMA/EMA sulla disponibilità di medicinali autorizzati per uso umano e veterinario, con particolare attenzione alle azioni da intraprendere da parte dei principali attori della supply chain.

La guida descrive i vari attori coinvolti nella catena di approvvigionamento dei farmaci, le loro responsabilità e il loro ruolo nella prevenzione e gestione delle carenze di medicinali.
Fornisce dieci raccomandazioni per i titolari AIC, i grossisti, i distributori e i produttori per ridurre al minimo il verificarsi di carenze di medicinali e il loro impatto. Le raccomandazioni comprendono:

  • informare il prima possibile le autorità nazionali competenti di potenziali o effettive carenze e fornire informazioni dettagliate per meglio prevedere il possibile impatto e attuare misure preventive;
  • stabilire solidi piani di prevenzione e gestione delle carenze;
  • ottimizzare i sistemi di qualità farmaceutica e aumentare la resilienza di catene di approvvigionamento complesse e multinazionali;
  • comunicazione tempestiva tra i vari attori della filiera farmaceutica;
  • principi generali per promuovere una distribuzione giusta ed equa dei farmaci per soddisfare le esigenze dei pazienti.

Le raccomandazioni si basano sull’analisi delle cause delle carenze e sull’esperienza diretta dei regolatori nel coordinare la gestione di questi eventi.

Nella linea guida si sottolinea l’importanza di misure proattive per affrontare le cause alla base delle carenze, quali problemi di qualità e di produzione, aumento imprevisto della domanda, questioni normative e di distribuzione. Tali strategie preventive dovrebbero essere integrate nella gestione del ciclo di vita dei farmaci e dovrebbero essere utilizzate in concomitanza alla European Commission’s Pharmaceutical Strategy, che viene citata come approccio complementare.

Il documento integra la guidance for patients’ and healthcare professionals’ organisations pubblicata l’anno scorso per aiutare a prevenire e gestire le carenze di farmaci umani.

Fonte:

Good practices for industry for the prevention of human medicinal product shortages

EMA News

Pubblicato l’aggiornamento dell’ICH E6 (R3) Good Clinical Practice

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La linea guida aggiornata 𝐈𝐂𝐇 𝐄𝟔(𝐑𝟑) 𝐆𝐨𝐨𝐝 𝐂𝐥𝐢𝐧𝐢𝐜𝐚𝐥 𝐏𝐫𝐚𝐜𝐭𝐢𝐜𝐞 (GCP) è stata approvata dall’ICH Expert Working Group (EWG) il 19 maggio 2023. La bozza del documento è stata pubblicata ed è ora disponibile per la consultazione pubblica.

La linea guida 𝐆𝐨𝐨𝐝 𝐂𝐥𝐢𝐧𝐢𝐜𝐚𝐥 𝐏𝐫𝐚𝐜𝐭𝐢𝐜𝐞 supporta la conduzione degli studi clinici fornendo gli standard globali che contribuiscono a garantire la sicurezza del paziente e l’integrità dei dati.

La prima versione delle GCP, ICH E6(R1), è stata sviluppata nel 1996 dall’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use con l’intento di fornire uno standard unificato per la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autorità regolatorie di Unione Europea, Stati Uniti e Giappone. 

L’Unione Europea ha adottato le GCP nel 1996 con la Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95), mentre in Italia le linee guida sono state recepite con il DM 15 Luglio 1997 (Recepimento delle linee guida dell’Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali). 

Nel 2016 è stata fatta una prima grande revisione delle GCP e oggi, a distanza di soli 7 anni, stiamo assistendo ad una nuova consistente revisione.

La revisione prevede una riorganizzazione completa del documento per far fronte alla crescente complessità degli studi clinici in termini di disegno e data sources e facilitare l’adozione di nuove tecnologie.

Le ICH E6(R3) verranno pubblicate in due fasi e si allineeranno ai principi delle ICH E8(R1) (General Considerations for Clinical Trials).
La prima fase prevede la stesura simultanea dei principi e dell’Annex 1, che insieme andranno a sostituire l’ICH E6(R2). 

Gli 11 principi elencati nella linea guida si applicano a tutti i tipi di studi clinici e alle diverse impostazioni e sono destinati a rimanere rilevanti anche a seguito di progressi tecnologici e metodologici. I principi delineati in questa linea guida possono essere soddisfatti utilizzando approcci diversi e devono essere applicati per adattarsi allo scopo previsto dello studio clinico.

L’Annex 1 intende fornire informazioni su come i principi possono essere applicati in modo appropriato alle sperimentazioni cliniche. Ulteriori allegati potranno essere sviluppati per rispondere alle esigenze delle parti interessate e per affrontare le innovazioni emergenti nella progettazione e nella conduzione degli studi.

Una volta completata la prima fase, comincerà la stesura dell’Annex 2, che prenderà in considerazione alcune tipologie di studi clinici non tradizionali.

Fonte:

ICH HARMONISED GUIDELINE GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP) E6(R3)

Warning Letter: ramo morto nell’impianto dell’acqua

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A causa delle carenze riscontrate in un’ispezione, un produttore farmaceutico statunitense ha ricevuto una Warning Letter da parte di FDA. Tra le numerose carenze GMP riscontrate, c’è anche la presenza di rami morti nel sistema idrico utilizzato per la produzione di Purified Water (PW).

Secondo FDA, l’impianto idrico non è stato progettato e mantenuto per il suo intended use. In particolare il sistema conteneva un ramo morto in cui l’acqua non circolava continuamente, favorendo lo sviluppo di biofilm. Infatti, se l’acqua non viene utilizzata, ristagna nel sistema a meno che non si aprano le valvole.

La risposta fornita dall’azienda è stata considerata inadeguata da parte di FDA poichè non è stato descritto come la manutenzione del sistema idrico, il processo di pulizia, le variazioni stagionali e le altre condizioni d’uso effettive siano state prese in considerazione durante gli sforzi di convalida e non è stata fornita una giustificazione adeguata per la frequenza di campionamento.

FDA ha richiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione del sistema idrico.
  • Rapporto di convalida del sistema idrico ottenuto dopo che tutti i problemi di progettazione del sistema identificati siano stati completamente risolti e le riparazioni di manutenzione siano state completate. Includere il protocollo di convalida del sistema, i risultati completi dei test e il rapporto di convalida finale.
  • I limiti di conta microbica totale per monitorare se il sistema sta producendo acqua adatta all’uso previsto per ciascuno dei prodotti.
  • Una valutazione dettagliata dei rischi che affronti i potenziali effetti del sistema idrico sulla qualità di tutti i lotti di prodotti farmaceutici attualmente presenti negli Stati Uniti entro la scadenza. Specificare le azioni che si intendono intraprendere in risposta alla valutazione del rischio, come le notifiche ai clienti e i richiami dei prodotti.
  • Una procedura per il monitoraggio del sistema idrico che specifichi i test microbici di routine dell’acqua per garantirne l’accettabilità per l’uso in ogni lotto di prodotti farmaceutici prodotti dalla azienda. Inoltre, la risposta deve descrivere come verrà migliorato il metodo di campionamento per garantire che la raccolta dell’acqua purificata venga effettuata in modo da essere rappresentativa delle effettive condizioni di produzione e non compromettere la rilevazione dei microbi.
  • Gli attuali limiti di azione (e di allerta, se presenti) per i conteggi totali e gli organismi nocivi utilizzati per il sistema di acqua depurata. Deve essere assicurato che i limiti di conteggio totale per l’acqua depurata siano adeguatamente severi in considerazione dell’uso previsto per ciascuno dei prodotti fabbricati.

Fonte:

Warning Letter to Profounda on the FDA website.

APIC: FAQ sulla Data Integrity

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Ad aprile, la Task Force “Data Integrity” del Gruppo Qualità APIC, che è un gruppo settoriale del Consiglio Europeo dell’Industria Chimica (CEFIC), ha pubblicato sul proprio sito web il documento “Data Integrity Frequently Asked Questions (FAQ)“. Questo documento contiene alcune domande e risposte sull’argomento dell’integrità dei dati che sono state sottoposte alla task force dall’industria farmaceutica.

Dopo l’introduzione, il documento è suddiviso nelle seguenti sottosezioni:

  • Firme digitali ed elettroniche
  • Gestione delle password
  • Gestione degli accessi
  • Gestione del ciclo di vita dei documenti
  • Varie

Ecco alcune delle domande a cui si trova risposta nel documento:

  • È accettabile utilizzare un’immagine scannerizzata di una firma manuale su un documento GXP? (uso interno)
  • Qual è la pratica migliore per gestire la firma ibrida?
  • La memorizzazione delle password nel browser Internet è consentita per le applicazioni GXP?
  • Come proteggere i documenti cartacei critici? È necessario scansionare tutti i documenti o è sufficiente una protezione fisica (armadietti antincendio, ubicazione dell’archivio cartaceo)?

A seconda del numero di domande ricevute, i singoli paragrafi contengono una quantità diversa di spiegazioni. Poiché il documento ha lo scopo di fornire assistenza nell’ambito dell’integrità dei dati, è sempre possibile contattare la Task Force con spunti nuovi o mancanti all’indirizzo e-mail indicato nel documento.

Fonte:

Data Integrity Frequently Asked Questions (FAQ)

Warning Letter FDA: ancora problemi con gli OOS

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Il 18 aprile 2023, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato una Warning Letter datata 6 aprile 2023 a un produttore di farmaci in Messico, la Zermat International S.A. de C.V.. La lettera fa riferimento ad un’ispezione dell’ottobre 2022, durante la quale sono state riscontrate significative violazioni delle norme GMP per i prodotti farmaceutici finiti.

La risposta dell’azienda al modulo FDA 483 che ha preceduto la Warning Letter non ha convinto l’FDA, “perché non ha fornito sufficienti dettagli o prove di azioni correttive per rendere le operazioni conformi alle GMP“.

OOS: cosa non andava

L’azienda non ha indagato adeguatamente sui risultati fuori specifica (OOS). In particolare, ha rilasciato e distribuito lotti di prodotti farmaceutici da banco (OTC) con risultati OOS per la viscosità senza effettuare un’indagine. La revisione FDA ha anche rilevato che un lotto era OOS per il peso specifico e non sono state effettuate ulteriori indagini.

Nella risposta, l’azienda ha ammesso di non avere una procedura per gestire i risultati OOS. Ha inoltre dichiarato che le specifiche del prodotto farmaceutico non erano corrette e i risultati erano stati confrontati con i criteri di accettazione sbagliati. Tuttavia, i certificati di analisi di questi lotti includevano una nota in cui si affermava che il prodotto era approvato con un’alta viscosità. L’azienda ha inoltre riconosciuto un risultato di basso peso specifico per il lotto indagato da FDA.

La risposta fornita dall’azienda è stata ritenuta inadeguata da FDA perchè mancava una revisione retrospettiva per garantire l’indagine approfondita di tutti i risultati e le discrepanze degli OOS. Inoltre, non è stata fornita né la procedura OOS né una data di attuazione.

Le richieste di FDA

FDA, in risposta alla Warning Letter, ha richiesto:

  • Una valutazione completa e indipendente delle pratiche di laboratorio, delle procedure, dei metodi, delle attrezzature, della documentazione e delle competenze degli analisti. Sulla base di questa revisione, fornire un piano dettagliato per rimediare e valutare l’efficacia del sistema di laboratorio.
  • Una revisione retrospettiva e indipendente di tutti i risultati di OOS invalidati (compresi i test in-process e di rilascio/stabilità) per i prodotti per il mercato US negli ultimi tre anni e una relazione che riassuma i risultati dell’analisi, compresi per ogni OOS:
    • Determinare se la giustificazione scientifica e le prove relative al risultato OOS invalidato dimostrano in modo conclusivo o non conclusivo l’errore causale di laboratorio.
    • Per le indagini che stabiliscono in modo definitivo la causa principale nell’errore di laboratorio, fornire le motivazioni e garantire che tutti gli altri metodi di laboratorio vulnerabili alla stessa o simile causa principale siano identificati per la correzione.
    • Per tutti i risultati di OOS che, in base all’esame retrospettivo, hanno una causa principale non conclusiva o non identificata in laboratorio, includere un esame approfondito della produzione (ad esempio, registri di produzione dei lotti, adeguatezza delle fasi di produzione, idoneità delle attrezzature/strutture, variabilità delle materie prime, capacità di processo, storia delle deviazioni, storia dei reclami, storia dei fallimenti dei lotti). Fornire un riepilogo delle potenziali cause principali della produzione per ogni indagine e qualsiasi miglioramento delle operazioni di produzione.
  • Un piano completo di revisione e rimedio per i sistemi di indagine dei risultati OOS. Il CAPA deve comprendere, ma non limitarsi a:
    • Supervisione della Quality Unit sulle indagini di laboratorio
    • Identificazione delle tendenze avverse nei controlli di laboratorio
    • Risoluzione delle cause di variazione del laboratorio
    • Avvio di indagini approfondite sulle potenziali cause di produzione ogniqualvolta non sia possibile identificare con certezza una causa di laboratorio
    • Definizione adeguata di ogni indagine e della relativa CAPA
    • Procedure di indagine OOS rivedute con queste e altre correzioni

Nel complesso, la FDA ritiene che i sistemi di qualità dell’azienda siano inadeguati e raccomanda vivamente di rivolgersi a un consulente qualificato.

Fonte:

Warning Letter a Zermat International S.A. de C.V.

Swissmedic: Guida alla conformità GMP dei produttori esteri e alla dichiarazione della Persona Responsabile

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La linea guida Swissmedic sulla conformità alle GMP da parte dei produttori esteri è stata pubblicata l’1.5.2023 nella versione 3.0. È rivolta ai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali provenienti dall’estero o dalla Svizzera, se questi medicinali contengono sostanze attive di produttori stranieri.

La linea guida chiarisce quali documenti devono essere presentati con la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o con la notifica di una modifica per dimostrare che la verifica della conformità delle GMP è stata effettuata dalla persona responsabile (RP) in conformità all’art. 11, paragrafo 1, lettera a), della Direttiva. A tal fine può essere sufficiente un certificato GMP esistente, che non deve essere più vecchio di tre anni e che attesta la conformità GMP equivalente a quella svizzera, oppure, se del caso, un rapporto di audit corrispondente.

Sono state introdotte le seguenti modifiche:

  • Il capitolo 5, che riguarda la verifica della conformità dei medicinali e delle sostanze attive estere, contiene ora una gerarchia dei documenti da presentare.
  • Il capitolo 6 sui rapporti di audit specifica ora come, quando e quali informazioni devono essere presentate a Swissmedic.
  • Nel capitolo 9, relativo alle ispezioni da parte di Swissmedic, è stato aggiunto che una application può essere sospesa fino allo svolgimento di un’ispezione.

In generale, Swissmedic si riserva il diritto di ispezionare, a spese del titolare/richiedente dell’autorizzazione svizzera, i produttori di Paesi le cui Autorità regolatorie non dispongono di un sistema di controllo GMP ritenuto dalla Svizzera equivalente a quello svizzero (art. 60 cpv. 2 MPLO) e, se necessario, di sospendere la domanda in questione fino all’esecuzione dell’ispezione.

Le linee guida e il nuovo modulo per la dichiarazione della Persona Responsabile per i produttori esteri sono disponibili qui.

Fonte:

Swissmedic: News and Updates

La Commissione Europea propone una revisione della legislatura farmaceutica

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Il 26 aprile 2023 la Commissione Europea ha pubblicato la proposta di revisione della legislazione farmaceutica dell’UE. Le modifiche saranno disciplinate da una direttiva e da un regolamento.

In particolare, la Direttiva 2001/83 (Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) e la Direttiva 2009/35/CE dovranno essere sostituite. La proposta di un nuovo Regolamento 726/2004 (autorizzazione dei medicinali e istituzione dell’EMA) intende sostituire il Regolamento 141/2000 per i farmaci orfani e il Regolamento 1901/2006 per i medicinali pediatrici, ma introduce anche una serie di regolamenti nuovi e adattati.

La proposta della Commissione Europea mira a rendere la legislazione farmaceutica dell’UE più agile, flessibile e adattabile alle esigenze dei pazienti e delle imprese dell’UE. La riforma vuole migliorare la disponibilità, l’accessibilità e l’economicità dei farmaci, promuovendo al contempo standard ambientali più elevati e aumentando la competitività e l’attrattiva dell’industria farmaceutica nell’UE.

Tra gli elementi chiave della proposta figurano la riduzione degli oneri amministrativi, la promozione dell’innovazione e della competitività, la soluzione delle carenze farmaceutiche, la garanzia della sostenibilità ambientale e la lotta alla resistenza antibiotica. Viene proposto un periodo minimo di otto anni per la protezione normativa dei farmaci innovativi, che può essere esteso sulla base di determinati criteri. Inoltre, viene sostenuta la lotta alla resistenza antibiotica (AMR), considerata una delle principali minacce per la salute nell’UE.

Modifiche pianificate con rilevanza GMP

Un’importante modifica di rilevanza GMP è rappresentata dai requisiti adattati per la qualificazione della Persona Qualificata (QP), finora disciplinati dall’articolo 48 della Direttiva 2001/83/UE. Questi sono ora definiti in un allegato della Direttiva 2023/132 (Allegato III).

Esonero dalla “written confirmation”: gli Stati membri possono rinunciare al requisito della “written confirmation” nell’ambito del periodo di validità del certificato GMP (art. 158 della Direttiva 2023/132).

Ispezioni a distanza: facilitazione per gli ispettorati in merito alle ispezioni a distanza e agli approcci basati sul rischio per la frequenza delle ispezioni.

Un altro focus è la sicurezza dell’approvvigionamento dei medicinali. Questo aspetto sarà disciplinato nel nuovo regolamento (art. 116 e seguenti): la proposta contiene disposizioni per il monitoraggio e la gestione delle carenze e delle carenze critiche di medicinali.
I titolari AIC sono tenuti a informare l’Autorità competente di uno Stato membro in cui il medicinale è immesso in commercio e l’EMA di qualsiasi cessazione o sospensione permanente o temporanea della commercializzazione o della fornitura del medicinale. I titolari devono inoltre elaborare un piano per prevenire le carenze di fornitura. L’Autorità competente e l’EMA monitorano qualsiasi carenza potenziale o effettiva di medicinali e l’Autorità competente può richiedere al titolare AIC informazioni aggiuntive, quali un piano per limitare la carenza o una valutazione del rischio. Il titolare AIC deve presentare senza indugio le informazioni richieste.

Altri punti interessanti del Regolamento

  • Definizioni di “medicinale critico”, “carenza di fornitura”, “carenza critica di fornitura” e “carenza critica di fornitura in uno Stato membro” (art. 2),
  • Regolamenti sull’AMR (resistenza antimicrobica) che includono un “buono di esclusività”.

La Direttiva contiene nuovi passaggi sui seguenti argomenti

  • Nuove norme sulla protezione dei dati regolatori (RDP),
  • Repurposing: un cosiddetto periodo di protezione per i medicinali con una nuova indicazione terapeutica,
  • “Eccezione Bolar“: estensione della cosiddetta regola di Bolar, in base alla quale alcuni studi e sperimentazioni non sono considerati una violazione del brevetto o del certificato complementare di protezione,
  • Premi per i farmaci pediatrici,
  • Adeguamenti ai piani di gestione del rischio per l’autorizzazione di farmaci generici e biosimilari,
  • Informazioni elettroniche sul prodotto (ePI) (rispetto ai foglietti illustrativi cartacei),
  • Regolamenti per i prodotti che combinano un medicinale e un dispositivo medico,
  • Valutazione di alcuni eccipienti (coloranti come additivi alimentari autorizzati).

Q&A

La Commissione Europea ha anche pubblicato direttamente un documento di domande e risposte (Frequently Asked Questions: Revision of the Pharmaceutical legislation), che descrive bene il contesto e gli obiettivi della proposta di revisione della legislazione.

Fonti:

Proposal for a DIRECTIVE OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL on the Union code relating to medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/83/EC and Directive 2009/35/EC

Proposal for a REGULATION OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL laying down Union procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human use and establishing rules governing the European Medicines Agency, amending Regulation (EC) No 1394/2007 and Regulation (EU) No 536/2014 and repealing Regulation (EC) No 726/2004, Regulation (EC) No 141/2000 and Regulation (EC) No 1901/2006

ANNEX to the Proposal for a DIRECTIVE OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL
on the Union code relating to medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/83/EC and Directive 2009/35/EC

Frequently Asked Questions: Revision of the Pharmaceutical legislation)

Press release

WHO: ultimi giorni per inviare i commenti alla linea guida GMP per gli eccipienti

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Nel marzo 2023, la WHO ha pubblicato sul proprio sito web la prima bozza della linea guida “WHO good manufacturing practices for excipients used in pharmaceutical products“, per raccogliere commenti. Il periodo di commento pubblico termina il 26 maggio 2023, per cui è ancora possibile inviare note e commenti fino a quella data. Le proposte saranno poi riesaminate e la bozza risultante dovrebbe essere discussa da un gruppo di consultazione nel luglio 2023.

L’attuale bozza si basa su “La linea guida della WHO sulle buone pratiche di fabbricazione: linee guida supplementari per la fabbricazione di eccipienti farmaceutici“, pubblicata nel 1999 come allegato 5 della serie di rapporti tecnici della WHO n. 885. Tale allegato è stato il punto di partenza per l’elaborazione delle linee guida WHO. Questo allegato è stato il punto di partenza per la linea guida che ora può essere commentata.

L’attuale proposta della nuova linea guida è suddivisa in 18 capitoli, in parte con sottocapitoli. I singoli capitoli sono elencati di seguito:

                   1. Introduzione e campo di applicazione
                   2. Glossario
                   3. Quality management
                      – Quality Risk Management
                      – Management review
                   4. Reclami
                   5. Richiami
                   6. Resi
                   7. Self-inspection, quality audit e audit e approvazione dei fornitori
                   8. Personale
                   9. Pulizia e igiene
                 10. Documentazione
                      – Standard operating procedures e record
                      – Specifiche
                      – Documentazione di lotto
                      – Etichette
                 11. Locali
                 12. Equipment e utilities
                 13. Materiali
                 14. Produzione
                     – Rilavorazione
                     – Reprocessing
                 15. Qualifica and convalida
                 16. Quality control
                 17. Product life cycle e miglioramento continuo
                 18. Stoccaggio e distribuzione
                      – Stoccaggio
                      – Distribuzione

E’ possibile leggere e commentare la bozza della linea guida a questo link: “WHO good manufacturing practices for excipients used in pharmaceutical products”.

Warning Letter: test inadeguati su materie prime e API

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Lo scorso marzo, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda americana Omega Packaging Corp a seguito di un’ispezione condotta nell’ultimo trimestre 2022.

Una delle violazioni GMP contestate era la seguente:

  • “Your firm failed to test samples of each component for identity and conformity with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality (21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)).”

Secondo la Warning Letter FDA, l’azienda, che produce conto terzi prodotti farmaceutici da banco (OTC) a base di etanolo per le mani, non ha testato adeguatamente i componenti in entrata per verificarne l’identità prima di utilizzarli per la produzione e si è affidata a certificati di analisi (COA) di fornitori non qualificati.
In particolare, non è stato testato in modo appropriato l’ingrediente farmaceutico attivo (API) in entrata per verificare la presenza di impurità come il metanolo, e le procedure in essere non prevedevano di testare la glicerina per verificare la presenza di dietilenglicole (DEG).

I test e il campionamento delle merci in entrata sono obbligatori per verificare l’identità dei materiali ricevuti ed è necessario avvalersi di fornitori qualificati GMP, soprattutto se l’azienda vuole utilizzare i loro CoA per evitare test in entrata. La linea guida “ICH Q7 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients” descrive chiaramente questi requisiti nel capitolo 7.3 “Sampling and Testing of Incoming Production Materials”.

L’azienda produce diversi farmaci che contengono etanolo. L’uso di etanolo contaminato con metanolo ha provocato diversi casi di avvelenamento letale nell’uomo in tutto il mondo.
Per questo FDA raccomanda all’azienda di seguire la linea guida Policy for Testing of Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19) per raggiungere la compliance GMP nella produzione di prodotti contenenti etanolo.

La stessa cosa vale per i prodotti che contengono glicerina. L’uso di glicerina contaminata da DEG ha provocato diversi casi di avvelenamento letale nell’uomo. Per questo FDA raccomanda di seguire la linea guida Test of Glycerin for Diethylene Glycol per soddisfare i requisiti GMP.

Inoltre l’azienda utilizza l’acqua come componente dei propri prodotti farmaceutici ma non fornisce dati a sostegno della frequenza dei test del sistema idrico per la resistività e la crescita microbiologica.
L’acqua farmaceutica deve essere adatta all’uso previsto e deve essere testata regolarmente e adeguatamente per garantire la conformità costante con gli attributi chimici e microbiologici appropriati.

Per giungere alla conclusione finale citata nella Warning Letter, la FDA statunitense raccomanda vivamente di rivolgersi a un consulente GMP per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi e per effettuare un “audit completo dei sistemi“. Inoltre, la FDA si riserva il diritto di rifiutare nuove richieste di inserimento dell’azienda nell’elenco dei produttori di farmaci fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.

Fonte:

Warning Letter Omega Packaging Corp.