Compliance post-market secondo MDR

Il regolamento UE sui dispositivi medici (MDR 2017/745) pone l’accento sugli studi di follow-up clinico post-market (PMCF) per la raccolta di dati strutturati su un dispositivo.
Uno studio di PMCF esamina le prestazioni del dispositivo per verificarle e raccogliere informazioni sulla sua sicurezza.
In base all’MDR, i produttori dovrebbero eseguire più studi PMCF durante tutto il ciclo di vita del dispositivo, quindi è importante capire come condurre uno studio significativo.

Qualche definizione

Cosa si intende per evidenza clinica?

clinical evidence’ means clinical data and clinical evaluation results pertaining to a device of a sufficient amount and quality to allow a qualified assessment of whether the device is safe and achieves the intended clinical benefit(s), when used as intended by the manufacturer;

MDR 2(51)

Cosa si intende per dato clinico?

‘clinical data’ means information concerning safety or performance that is generated from the use of a device and is sourced from the following:
– clinical investigation(s) of the device concerned
– clinical investigation(s) or other studies reported in scientific literature, of a device for which equivalence to the device in question can be demonstrated,
– reports published in peer reviewed scientific literature on other clinical experience of either the device in question or a device for which equivalence to the device in question can be demonstrated,
– clinically relevant information coming from post-market surveillance, in particular the post-market clinical follow-up

La mancanza di evidenze cliniche è il motivo principale per cui non si ottiene la marcatura CE o il rinnovo della certificazione.
Sia MDR che la MEDDEV 2.7/1 rev.4 richiedono sufficienti evidenze cliniche per confermare la conformità di un dispositivo.
Anche la MDCG 2020-6 è interamente dedicata alle evidenze cliniche per i dispositivi legacy e fornisce una guida facilitata all’applicazione del capitolo VI e dell’Annex XIV dell’MDR con riferimento alla MEDDEV 2.7/1 rev.4 e alla MEDDEV 2.12/2 rev.2.
Inoltre, l’appendice III della MDCG 2020-6 fornisce una gerarchia delle evidenze per la conferma della conformità.

1Risultati di studi clinici di alta qualità che considerano tutte le varianti
2Risultati di studi clinici di alta qualità con qualche gap
3Risultati provenienti da sistemi di raccolta di dati clinici di alta qualità
4Risultati di studi con potenziali difetti metodologici ma con dati che possono ancora
essere quantificati
5Dati di equivalenza
6Valutazione dello stato dell’arte
7Dati provenienti dalla vigilanza e dai reclami
8Dati proattivi della PMS
9Case report individuali
10Compliance a elementi non-clinici di specifiche comuni rilevanti
11Test simulati
12Test pre-clinici e conformità agli standard

Piano di sviluppo clinico

Ogni produttore dovrebbe sviluppare un Clinical Evaluation Plan, tenerlo aggiornato e capire come raccogliere sufficienti dati clinici per i nuovi dispositivi.

Nell’Annex XIV, 1(A) si richiede che i produttori, per pianificare, condurre e documentare la valutazione clinica, stabiliscano e aggiornino un clinical evaluation plan che includa:

  • identificazione dei requisiti di sicurezza generale e di performance che richiedono il supporto di dati clinici rilevanti;
  • intended purpose del dispositivo;
  • gruppi target con indicazioni e controindicazioni;
  • descrizione dettagliata dei benefici clinici previsti con parametri di outcome clinici specifici;
  • specifica dei metodi utilizzati;
  • una lista dei parametri utilizzati per determinare, sulla base dello stato dell’arte in medicina, l’accettabilità del rapporto rischio-beneficio;
  • indicazione di come affrontare i problemi di rischio legati a componenti specifiche;
  • un clinical development plan che indichi la progressione dalle indagini esplorative alle indagini di conferma, e un PMCF con un’indicazione degli step fondamentali e una descrizione di potenziali criteri di accettazione.

Post-market surveillance

Per PMS si intende qualsiasi attività condotta dal produttore in accordo con gli altri operatori economici per stabilire e tenere aggiornata una procedura per la raccolta e la revisione dei dati sull’uso dei dispositivi sul mercato. Lo scopo è identificare tempestivamente le criticità e implementare azioni preventive e correttive.
La ISO TR20416 del 2020 fornisce una guida alla pianificazione della PMS. L’implementazione di procedure di qualità e di template così come la conduzione di risk assessment sono requisiti essenziali per la pianificazione e la conduzione di PMS.

Obiettivi della PMS:

  • monitorare la sicurezza e la performance (ISO TR 20416)
  • contribuire alla gestione del ciclo di vita del dispositivo (ISO TR 20416)
  • rispondere ai requisiti regolatori (ISO TR 20416)
  • identificare azioni preventive e correttive necessarie alla sicurezza (MDR VII (83))
  • migliorare la usability, la performance e la sicurezza (MDR VII (83))
  • identificare i trend (MDR VII (88))

I dati provenienti dalle attività di PMS devono essere utilizzati per aggiornare:

  • l’analisi di rischio
  • le informazioni di sviluppo e produzione
  • le istruzioni d’uso e le etichette
  • la valutazione clinica

Post-market Clinical Follow-up

Il Post-Market Clinical Follow-up è da considerarsi un processo continuo di aggiornamento della valutazione clinica. Il produttore deve raccogliere proattivamente ed analizzare i dati provenienti dal mercato allo scopo di confermare la sicurezza e la performance del dispositivo lungo tutta la sua vita, di assicurare l’accettabilità dei rischi identificati e di identificare i nuovi rischi e gli effetti avversi.
Queste attività erano già richieste nella MDD e trovano un rinforzo nell’MDR.

Il piano di PMCF include (MDR XIV (B)) :

  • obiettivi specifici
  • metodi e procedure generali e specifici
  • razionale per la scelta di metodi e procedure
  • tempistiche adeguatamente giustificate
  • valutazione di dati clinici relativi a dispositivi simili o equivalenti
  • riferimento a parti rilevanti del CER e del risk management
  • riferimento a specifiche o a standard armonizzati utilizzati dal produttore
  • riferimento a linee guida

Come iniziare un PMCF?

  • elencare tutte le informazioni e i dati clinici disponibili da precedenti attività relative al dispositivo e a dispositivi equivalenti
  • ricerca in letteratura
  • includere i sistemi di vigilanza nella ricerca
  • identificare i rischi
  • definire quali parametri, caratteristiche di sicurezza e performance non sono o sono inadeguatamente supportati da evidenze cliniche

Di fondamentale importanza è la protezione dei dati personali, pertanto è necessario fare riferimento al GDPR e non dimenticare di raccogliere il consenso informato del paziente che aderisce allo studio.

Non è da trascurare nemmeno l’Assicurazione Qualità.
Per tutte le attività legate al PMCF bisognerebbe:

  • generare un piano che descriva tutte le attività pianificate
  • usare una base dati convalidata
  • verificare i dati
  • avere in essere procedure di qualità standard

E’ necessario poi mettere a budget le attività di PMCF, considerando l’impatto a lungo termine sul business e valutando se affidare le attività a risorse interne o in outsourcing.
Serviranno risorse per:

  • medical writing
  • biostatistica
  • gestione del progetto
  • QA
  • Regolatorio
  • monitoraggio e gestione dei dati

Quando condurre uno studio di PMCF?

  • Per confermare la sicurezza o la performance clinica di un dispositivo marcato CE
  • Per rispondere a domande sulla sicurezza a lungo termine o sulla performance di un dispositivo
  • In caso di change significativi
  • Se le attività di sorveglianza post-market hanno fatto sorgere dubbi sulla sicurezza
  • Quando la marcatura CE si basa sull’equivalenza
  • Se la classe di rischio del dispositivo aumenta
  • Dopo richiesta da parte di un Organismo Notificato

Approvazione dello studio

Uno studio di PMCF deve essere approvato dal Medical Ethics Committee (non è necessaria l’approvazione dell’Autorità competente). Tuttavia il processo di approvazione differisce all’interno dei vari Stati Membri.
Di norma sono necessari all’approvazione:

  • investigational plan
  • form per il consenso informato
  • istruzioni d’uso e certificato CE
  • documenti di qualifica del sito

Pianificare in modo errato il proprio studio potrebbe portare alla necessità di approvazione da parte dell’Autorità competente: ad esempio se si pianifica un assessment non in accordo con la pratica clinica, oppure se si prevede un uso off-label del dispositivo.

Per tutti gli studi di PMCF deve essere generato un investigational plan che includa:

  • le ipotesi dello studio
  • gli obiettivi
  • strategia statistica
  • il progetto di uno studio con un razionale scientifico
  • i parametri chiave dello studio (criteri di inclusione/esclusione, numero di soggetti coinvolti, timeline ecc.)
  • le considerazioni etiche

Lo studio deve essere adeguatamente controllato per assicurare la compliance con il clinical investigation plan, deve prevedere l’analisi dei dati e un report finale che faccia riferimento alle ipotesi e agli obiettivi iniziali.
Per assicurare la validità dei dati raccolti bisognerebbe valutare la compliance alla ISO 14155:2020 e prevedere una gestione elettronica e centralizzata dei dati.

Fattori chiave per determinare il successo, i costi e la durata dello studio

Negli studi clinici, molti fattori contribuiscono a determinare il successo, i costi e la durata dello studio:

  • pianificazione accurata
  • selezione del sito/Paese
  • fondi sufficienti
  • consapevolezza delle proprie possibilità

Per quanto riguarda la pianificazione dello studio è importante coinvolgere medici esperti nelle indicazioni previste dal dispositivo ma anche esperti nella conduzione di studi clinici. Bisognerebbe limitare i dati raccolti ai soli must have e valutare la raccolta di dati aggiuntivi significativi.
Un altro punto da considerare è l’allineamento degli endpoints dello studio con l’Organismo Notificato ed evitare gli studi standardizzati.
Bisogna limitare al minimo i criteri di inclusione/esclusione e pianificare una timeline realistica.
La dimensione del campione deve essere valutata da uno statistico e deve essere il più piccola possibile perchè la numerosità impatta sui costi e sui tempi.
La selezione del sito impatta in modo significativo sulla durata dello studio e sulla qualità dei dati, dunque i siti devono avere esperienza nell’uso del dispositivo utilizzato nello studio, devono essere esperti nella conduzione di studi clinici e avere accesso alla popolazione di pazienti necessaria.
Il sito selezionato deve inoltre avere risorse e infrastrutture sufficienti.

PMCF evaluation report

Una volta che lo studio è stato pianificato e condotto, è necessario che i risultati siano analizzati e documentati in un PMCF evaluation report, che è parte del clinical evaluation report e della documentazione tecnica.
Le conclusioni del PMCF devono essere tenute in considerazione per la valutazione clinica e per la gestione del rischio.

Altri documenti

Lo PSUR (Periodic Safety Update Report) fornisce, lungo tutto il ciclo di vita del dispositivo, informazioni quali:

  • caratteristiche della popolazione che usa il device
  • summary dei risultati del PMS, inclusi i risultati principali del PMCF
  • razionale e descrizione delle azioni preventive e correttive intraprese
  • conclusione del rapporto rischio-beneficio

Lo PSUR si aggiorna annualmente per i dispositivi in classe IIB e III, quando necessario e almeno ogni 2 anni per i dispositivi in classe IIA.

Il Summary of Safety and Clinical Performance (SSCP) è obbligatorio per i dispositivi impiantabili e in classe III (eccetto per i dispositivi investigational e custom-made). Deve essere scritto in modo comprensibile all’utilizzatore e al paziente e deve essere disponibile in EUDAMED.
La sua bozza è parte della documentazione da inviare all’Organismo Notificato.


Fonte

EMERGO by UL webinar: Clinical data and post-market compliance under MDR

warning letter

6 violazioni GMP rilevate in un’ispezione FDA

Durante un’ispezione FDA, le osservazioni dell’ispettore vengono raccolte nel FDA Form 483. Alcuni di questi rapporti sono disponibili sul sito di FDA alla voce “Frequently requested or proactively posted compliance records”.

Ad Agosto 2022 è stato pubblicato un FDA Form 483 relativo ad un’ispezione eseguita dal 3 al 12 Agosto 2022 nell’azienda indiana Sun Pharmaceutical Industries Limited. In totale, il documento conteneva 6 osservazioni su varie violazioni GMP.

Assenza di revisioni approfondite

Non è stata effettuata una revisione approfondita di qualsiasi discrepanza inspiegabile, indipendentemente dal fatto che il lotto sia già stato distribuito o meno.

Campionamento non documentato al momento dell’esecuzione

I piani di campionamento, le procedure di test e i meccanismi di controllo del laboratorio non sono documentati al momento dell’esecuzione.

Dai registri di accesso agli edifici è emerso che un dipendente responsabile della raccolta dei campioni non è entrato negli edifici in cui è stata documentata la raccolta dei campioni o che il dipendente si trovava in un edificio diverso nel momento in cui è stata documentata la raccolta del campione.

Nel FDA Form 483 vengono elencati anche casi specifici, come:

[…] un campione è stato documentato come raccolto alle 12:37 all’interno dell’area di produzione. I registri di accesso dimostrano che il dipendente che ha dichiarato di aver raccolto il campione è entrato in un edificio diverso alle 12:35.

I registri di campionamento mostrano che il dipendente ha raccolto un campione […] alle 13:02 al piano di servizio dell’area produzione. I registri di accesso mostrano che il dipendente ha lasciato uno spogliatoio nell’area qualità, in un edificio diverso, alle 13:03.

Il documento riporta anche esempi in cui le registrazioni GMP non sono state eseguite contemporaneamente.

Errata gestione delle procedure

Le procedure scritte non sono redatte, revisionate e approvate dalle unità organizzative appropriate e non sono approvate dalla Quality Control Unit.

Registri di laboratorio carenti

I registri di laboratorio sono carenti in quanto non includono una registrazione completa di tutti i dati ottenuti durante i test.

Quando un analista che elabora i dati cromatografici decide che il metodo di elaborazione esistente non è appropriato, o sceglie di utilizzare un metodo di elaborazione diverso per i campioni dello stesso set durante l’analisi delle impurità, il cromatogramma originale non viene salvato.

Procedure non appropriate

I controlli di laboratorio non comprendono la definizione di procedure di test scientificamente valide e appropriate volte a garantire che i prodotti farmaceutici siano conformi agli standard di identità, forza, qualità e purezza.

Non vengono seguite le procedure scritte per il collaudo dei componenti.


Fonte

PDF file on the FDA website

Le raccomandazioni Europee a supporto degli Organismi Notificati

Nell’estate 2022, i Ministri della Salute hanno invitato i rappresentanti di tutte le parti interessate a contribuire ad un piano d’azione per migliorare la capacità degli Organismi Notificati (NB) di supportare i produttori di dispositivi medici e IVD, e facilitare il passaggio al regolamento sui dispositivi medici (MDR) e diagnostici in vitro (IVDR).

La Commissione Europea ha ora pubblicato la versione finale del piano d’azione e il gruppo di coordinamento dei dispositivi medici della CE (MDCG) ha pubblicato un documento di sintesi in cui spiega i dettagli ed elenca le raccomandazioni.

Supportare la capacità degli Organismi Notificati

Il documento di sintesi identifica le azioni necessarie ad evitare la carenza di dispositivi sul mercato EU, che potrebbe avere come conseguenza l’interruzione della fornitura dei dispositivi ai pazienti. Il piano d’azione suggerisce anche dei modi per contribuire al miglior accesso al mercato EU per i device innovativi.

Le azioni per migliorare la capacità dei NB di eseguire le valutazioni di conformità e rilasciare la marcatura CE secondo MDR e IVDR prevedono che:

  1. I NB sfruttino gli audit ibridi in determinate circostanze, ad esempio per condurre una valutazione di conformità in modo tempestivo.
  2. I NB consentano ai produttori di sfruttare l’esperienza derivata dalle valutazioni di conformità alla Direttiva sui dispositivi medici (MDD) o sui diagnostici in vitro (IVDD) ai fini delle procedure di valutazione ai sensi dell’MDR e dell’IVDR.
  3. L’MDCG esorti i NB a utilizzare la flessibilità descritta nell’MDCG 2022-14 sulla “sorveglianza adeguata” ai sensi dell’articolo 120, paragrafo (3), consentendo agli Organismi Notificati di eseguire audit combinati MDD e IVDD, e MDR e IVDR.
  4. L’MDCG esamini le sue linee guida al fine di eliminare i carichi di lavoro amministrativi dei NB.
  5. Si accelerino gli sviluppi di EUDAMED.
  6. Si rafforzino le capacità dei NB esistenti e potenziali.
    Potrebbe sembrare facile, ma questo miglioramento richiede tempo e risorse, dal momento che servono attività di formazione, coaching e tirocinio per il personale.
  7. Gli Organismi Notificati snelliscano le procedure amministrative interne.
  8. Venga preparato un atto delegato della Commissione per modificare la frequenza delle rivalutazioni complete dei NB. Attualmente, la rivalutazione completa deve essere effettuata 3 anni dopo la notifica e poi ogni 4 anni. La tempistica per la prima rivalutazione completa dopo la notifica potrebbe essere differita fino a 5 anni.
  9. I NB non ancora designati compiano tutti gli sforzi per accelerare il processo di designazione.
  10. L’MDCG cerchi di trovare i mezzi per aggiungere codici alla designazione dei NB in ​​modo tempestivo.
  11. I NB e le Autorità applichino i requisiti legali in modo armonizzato. Alle parti dovrebbe essere concessa flessibilità su come dimostrare la conformità ai requisiti legali, nonché il tempo necessario per integrare i nuovi orientamenti.

Migliorare l’accesso agli Organismi Notificati

Per migliorare l’accesso agli Organismi Notificati per la valutazione della conformità e ai fini della certificazione CE, l’MDCG esorta i NB a rendere pubbliche le loro tariffe standard, tenendo conto degli interessi delle piccole e medie imprese imprese in relazione a queste tariffe. Si raccomanda inoltre di pubblicare le tariffe in modo che i produttori possano confrontare facilmente i prezzi.

Inoltre, l’MDCG raccomanda che gli Organismi Notificati assegnino tempestivamente risorse alle PMI e a chi richiede la prima certificazione per facilitare l’accesso al mercato UE.

Migliorare la preparazione dei produttori di dispositivi

Il position paper include anche azioni e raccomandazioni per supportare la preparazione dei produttori in merito alla compliance a MDR e IVDR. Queste azioni prevedono che:

  1. Tutti i produttori conoscano le raccomandazioni della MDCG 2022-11 per evitare le carenze di dispositivi.
  2. I NB e i produttori instaurino un dialogo strutturato prima e durante la valutazione di conformità, nonostante i Regolamenti già prevedano obblighi stretti.
  3. Le PMI e chi fa richiesta per la prima volta conoscano i requisiti legali per la compliance.

Infine, si sottolinea che le Autorità Competenti possono concedere deroghe alle procedure di valutazione della conformità solo se l’uso del dispositivo in questione è nell’interesse della salute pubblica, della sicurezza del paziente o della salute del paziente.


Fonte:

European MDCG issues recommendations to strengthen Notified Body capacity

MDCG 2022-4 _ Guidance on appropriate surveillance regarding the transitional provisions under Article 120 of the MDR with regard to devices covered by certificates according to the MDD or the AIMDD

MDCG 2022-14 _ MDCG Position Paper – Transition to the MDR and IVDR Notified body capacity and availability of medical devices and IVDs

MDCG 2022-11 _ MDCG Position Paper – Notice to manufacturers to ensure timely compliance with MDR requirements

IVDR

MDR

Si possono rifiutare le ispezioni FDA?

Cosa accade se un produttore si rifiuta di consentire un’ispezione GMP?

L’FDA ha inviato una lettera di avvertimento a un produttore messicano di glicerina, fornitore di diverse industrie farmaceutiche negli Stati Uniti, sottolineando che l’uso di glicerina contaminata con dietilenglicole (DEG) aveva già provocato in passato diversi casi di avvelenamento letale.

Il produttore messicano, rifiutando l’ispezione preannunciata dalla FDA, è stato automaticamente accusato di produrre materiali contraffatti, poichè realizzati, processati, confezionati e conservati in uno stabilimento che ritarda, nega o limita un’ispezione. L’azienda è stata quindi posta in stato di allerta per le importazioni.

Under section 501(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 351(j), your drugs are adulterated in that they have been manufactured, processed, packed, or held in an establishment that delays, denies, or limits an inspection, or refuses to permit entry or inspection.

Si veda il documento guida della FDA “Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug Inspection“.

L’FDA ha avvertito che non avrebbe approvato alcuna nuova richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio di farmaci in cui il produttore fosse indicato come fornitore di materie prime, almeno fino a quando non le sarebbe stato consentito di ispezionare l’impianto. In questo caso, non ne ha risentito solo il produttore, ma anche tutti i suoi clienti che si rifornivano di glicerina e che dovevano richiedere una nuova autorizzazione all’immissione in commercio.

Le ispezioni sono un requisito normativo delle GMP, e per tale motivo non possono essere rifiutate.


Fonte

FDA Warning Letter to Glicerinas Industriales

Warning Letter: le violazioni GMP più frequenti nel QC

Durante le ispezioni, l’area del controllo qualità è sempre nel mirino degli ispettori. Qui infatti si riscontrano frequenti violazioni alle norme GMP, come è evidente nelle numerose Warning Letter di FDA.

In questo articolo faremo un focus sulle più diffuse violazioni GMP nei laboratori di QC sulla base delle Warning Letter FDA pubblicate tra il 2017 e il 2021.
Le violazioni prese in esame fanno riferimento al 21 CFR:

Subpart I – Laboratory Controls
• 211.160 General requirements.
• 211.165 Testing and release for distribution.
• 211.166 Stability testing.

Subpart J – Records and Reports
• 211.194 Laboratory records.

Come evidente dalla tabella sotto riportata, le violazioni GMP più frequenti nell’area del controllo qualità riguardano i test di rilascio del prodotto e i test di stabilità, citati con particolare frequenza nell’ultimo anno fiscale (2021).

§211.160 General requirements (Subpart I – Laboratory Controls)

Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity.

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • Utilizzo di metodi di prova non idonei o non convalidati senza evidenze scientifiche a supporto, in particolare per i controlli microbiologici.
  • Mancanza di specifiche di test per le ispezioni in entrata e finali. Assenza di piani di campionamento o piani di campionamento non idonei.
  • Test eseguiti secondo specifiche non idonee.
  • Change critici alle apparecchiature elettroniche nel laboratorio QC apportati in modo incontrollato. con il rischio che i dati elettronici vengano manipolati.
  • Mancanza di un appropriato monitoraggio di routine per il water system.

§211.165 Testing and release for distribution (Subpart I- Laboratory Controls)

Your firm does not have, for each batch of drug product, appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient, prior to release.

La violazione più diffusa alla norma citata è il rilascio del prodotto finito senza test di compliance alle specifiche. In alcuni casi, anche le sostanze attive sono state rilasciate per ulteriori lavorazioni senza adeguati test di conformità.
Inoltre sono stati utilizzati metodi di test non convalidati.

§211.166 Stability Testing (Subpart I- Laboratory Controls) 

Your firm failed to establish and follow an adequate written testing  program designed to assess the stability characteristics  of drug products, and to use results of such stability testing  to determine appropriate storage conditions and expiration dates. 

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • La mancata dimostrazione di stabilità per i metodi di test utilizzati
  • Studi di stabilità che non includono i contenitori e sistemi di chiusura in uso
  • Mancati test di stabilità microbica o sterilità dei prodotti
  • Esecuzione di studi di stabilità a breve termine; mancanza di studi a lungo termine per convalidare la shelf life dichiarata
  • Assenza di una registrazione analitica o una misurazione quantitativa delle impurezze negli studi di stabilità
  • OOS non investigati e usati per convalidare la shelf life
  • Metodi analitici per le prove di stabilità non convalidati
  • Assenza di un programma di stabilità in corso
  • Dati di studi precedenti utilizzati per giustificare la shelf life; assenza di studi di stabilità che coinvolgano l’attuale fornitore e l’attuale sito di produzione.
  • Mancanza di studi di stabilità.

§211.194 Laboratory Records (Subpart J – Records and Reports) 

Your firm failed to ensure that laboratory records included complete  data derived from all tests necessary to assure compliance with established  specifications and standards.

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • Documentazione incompleta o mancante:  
    • OOS
    • Dati dai test falliti
    • Dati sui test microbiologici
    • Informazioni sulla shelf life degli standard
  • Uso di record non ufficiali
  • Record falsificati, dati inventati, audit trail non protetti da manipolazioni.

Come utilizzare queste informazioni

L’analisi delle Warning Letter mostra che in molti casi i requisiti di base per la conformità alle GMP nel QC non vengono rispettati.

Questo tipo di informazioni sulle violazioni ricorrenti presenti nelle Warning Letter possono essere utili non solo per prepararsi a un’imminente ispezione da parte delle Autorità ma anche per effettuare un assessment della compliance GMP del proprio sito produttivo.

Partendo dall’analisi degli errori più comuni, si può lavorare al miglioramento della propria performance e verificare la compliance e la qualità delle attività svolte, non solo nel laboratorio QC ma anche negli altri reparti aziendali.


Scopri i nostri servizi di consulenza!

I nostri esperti ti aiuteranno a valutare il livello di compliance GMP del tuo reparto e ti prepareranno a ricevere al meglio la prossima ispezione AIFA/FDA.


Nitrosammine: gli ultimi aggiornamenti

Aggiornamento del Q&A di EMA

Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.  

Background

Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine.
Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:

  • Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
  • Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
  • Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.

Novità

Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato.
Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.

Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.

Domanda 5:
Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?

  • In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
  • I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)

Domanda 10:
Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?

Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.

Domanda 14:
Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?

E’ stato aggiunto il link al nuovo template per il risk assessment.

Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.

Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi

Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.

La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.

Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?

Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine.
Si affronteranno anche:

  • strategie per lo sviluppo dei processi
  • raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
  • uso di materiali riciclati
  • opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine

L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.

Quali sono le tempistiche?

Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.


Fonti:

Valutazioni da remoto (RRA): esteso l’uso da parte di FDA

In risposta alla pandemia di Covid-19, FDA ha modificato i propri flussi di lavoro limitando le ispezioni on-site e utilizzando nuovi strumenti per gestire le attività da remoto. In considerazione delle restrizioni di viaggio, l’Autorità ha utilizzato vari tipi di valutazioni a distanza, Remote Regulatory Assessments, per supportare le richieste o le domande di prodotti regolamentati da FDA e per ridurre i ritardi.

Ora FDA vuole utilizzare gli RRA anche per determinati scenari indipendenti dall’attuale situazione pandemica e per tutti i tipi di prodotti regolamentati. Secondo FDA, l’esperienza fatta fino ad oggi ha dimostrato che l’uso di valutazioni da remoto presenta una serie di vantaggi, anche in termini di azioni correttive a seguito di un’ispezione o semplicemente per acquisire conoscenze sulla conformità di un sito quando un’ispezione in loco non è possibile.

Per l’implementazione futura di questo tipo di valutazioni, FDA ha pubblicato una Draft Guidance for Industry: Conducting Remote Regulatory Assessments – Questions and Answers con lo scopo di rispondere alle domande più frequenti in merito alle RRA e dunque facilitare il processo di audit da remoto da parte dell’Agenzia.

Di seguito riportiamo alcune delle 16 domande presenti nella nuova bozza.

Cosa si intende per remote regulatory assessment (RRA)?

Un RRA è un esame di uno stabilimento regolamentato dalla FDA e/o dei suoi record, condotto interamente da remoto, per valutare la conformità ai requisiti applicabili.
Gli RRA sono uno strumento che FDA può utilizzare per supportare le decisioni normative e le attività di supervisione.

Chi è soggetto ad un RRA?

Gli RRA obbligatori sono condotti da FDA sugli stabilimenti che “si impegnano nella produzione, preparazione, propagazione, miscelazione o lavorazione di un farmaco” e sono soggetti alla sezione 704 (a) 4 della legge FD&C. Gli RRA obbligatori possono anche essere condotti da FDA nell’ambito del Programma di verifica dei fornitori esteri (FSVP), soggetto alla sezione 805 (d) della legge FD&C e ai regolamenti di attuazione in 21 CFR 1.510 (b) (3) o 1.512 (b) (5) (ii)(C), a seconda dei casi.

Come devono essere forniti ad FDA i record richiesti?

I record richiesti devono essere presentati ad FDA in formato elettronico.
Prima di inviare record e informazioni, è necessario identificare eventuali limitazioni all’accesso a questi file e assicurarsi che i file crittografati e protetti da password siano accessibili da parte delle Autorità.
Nel caso in cui siano disponibili solo documenti cartacei, è necessario scansionare i documenti come file PDF e inviarli in modo sicuro.
Come ultima risorsa, se sono disponibili solo copie cartacee dei record, FDA fornirà il nome e le informazioni di contatto del membro del personale che richiede i record, in modo da poter inviare le copie cartacee in modo sicuro, includendo il nome del richiedente nella spedizione.

L’RRA è un’ispezione?

No, in generale un’ispezione, come definita nella Sezione 704(a)(1) dell’FD&C Act, implica l’ingresso fisico (in tempi ragionevoli e in modo ragionevole) negli stabilimenti da parte di funzionari o dipendenti FDA designati. Per questo motivo, un RRA non soddisfa i requisiti di legge per essere considerato un’ispezione.

FDA usa gli RRA come parte di un’ispezione?

No, attualmente FDA non prevede di condurre contemporaneamente RRA e ispezioni in uno stesso stabilimento. Tuttavia, un RRA può precedere un’ispezione. In tal caso, FDA di solito completa l’RRA prima di avviare l’ispezione.
L’Agenzia può combinare qualsiasi informazione ottenuta dal RRA con le osservazioni dell’ispezione successiva e includerle nel modulo FDA 483 Inspection Observations. Inoltre, FDA può condurre un RRA a seguito di un’ispezione per verificare le azioni correttive.

Altre domande

Le 16 domande presenti nella Guidance for Industry cercano di dare risposta ai dubbi più comuni in merito a questo nuovo tipo di valutazioni da remoto.
All’interno della guida è possibile trovare domande come:

  • quali sono i benefici di un RRA?
  • come viene fatta richiesta di un RRA da parte di FDA?
  • cosa aspettarsi durante un RRA?
  • quali sono le conseguenze se si rifiuta un RRA?
  • quali utilizzi può fare FDA dei record inviati?
  • cosa accade al termine di un RRA?

Il documento sarà disponibile per commenti pubblici fino al 23 settembre 2022, dopodiché sarà pubblicata la versione definitiva.


Fonte:

Implementata l’11a edizione della Farmacopea Europea

È ora disponibile l’undicesima edizione della Farmacopea Europea (Ph. Eur.). I titolari di Attestati di idoneità alle monografie della farmacopea (CEP) sono invitati ad aggiornare le loro domande secondo le monografie riviste che entreranno in vigore il 1° gennaio 2023, e a seguire le istruzioni fornite dal Consiglio Europeo.

La tabella alla fine di questo articolo fornisce un elenco di sostanze coperte da un CEP e per le quali la monografia è stata rivista nella nuova edizione.

Responsabilità

In base alle Direttive 2001/83/CE e 2001/82/CE e successive modifiche, è responsabilità del produttore rispettare l’attuale versione della monografia di farmacopea, e quindi aggiornare la specifica quando viene pubblicata una nuova versione della monografia. Inoltre, la Direzione Europea per la Qualità dei Medicinali e dell’Assistenza Sanitaria (EDQM) garantisce che i CEP facciano sempre riferimento alla versione più recente della farmacopea.

Oltre all’annuncio web, EDQM contatterà i titolari del CEP per fornire maggiori dettagli su come procedere. Tuttavia, resta responsabilità del titolare del CEP rispettare i requisiti della monografia e, se necessario, aggiornare le rispettive domande al più tardi entro la data di attuazione della monografia rivista, indipendentemente dal fatto che sia stato contattato da EDQM.

La necessità di presentare le informazioni all’EDQM a seguito di una revisione della monografia dipende dalle modifiche apportate alla monografia. Gli aggiornamenti delle monografie sono classificati dall’EDQM in due categorie, denominate “Caso A” e “Caso B”, e ciò determina le informazioni richieste. Nell’elenco delle monografie di seguito, è indicata quale classificazione è applicabile.

Caso A e Caso B

  • Caso A

La specifica della sostanza dovrebbe essere aggiornata secondo la nuova monografia. A meno che il titolare del CEP non abbia fatto riferimento alla “versione attuale della monografia” (senza fornire dettagli sui test e sui metodi nella domanda CEP), la specifica aggiornata dovrebbe essere inclusa nella successiva richiesta di revisione presentata a EDQM. Laddove il titolare del CEP abbia fatto riferimento alla “versione attuale della monografia”, la monografia rivista deve essere attuata senza la necessità di aggiornare la specifica della sostanza alla successiva richiesta di revisione.

  • Caso B

Questo caso riguarda le modifiche alla monografia che richiedono la presentazione di dati ad EDQM.

Un fascicolo aggiornato che dimostri che la sostanza è conforme ai requisiti della monografia rivista dovrebbe essere fornito entro tre mesi dal momento in cui l’EDQM ha contattato il titolare del CEP. L’azienda è invitata a fornire un modulo 1 aggiornato che illustri brevemente le modifiche apportate alla domanda. Questo modulo dovrebbe anche includere attestare che tutte le sostanze correlate siano controllate utilizzando solo il metodo descritto nella monografia rivista e che la sostanza non contenga impurezze non descritte nella monografia.

Il modulo 3 dovrebbe essere aggiornato per includere, se necessario:

  • un confronto del profilo di impurezza della sostanza con l’elenco aggiornato della monografia (3.2.S.3.2 “Impurezze”, 3.2.S.4.5 “Giustificazione delle specifiche”);
  • una discussione sull’idoneità della monografia rivista per controllare eventuali impurezze non descritte in essa;
  • una descrizione aggiornata delle specifiche/metodi di test (3.2.S.4.1 “Specifiche”, 3.2.S.4.2 “Procedure Analitiche”);
  • certificati di analisi di due lotti con riferimento alla monografia aggiornata (3.2.S.4.4 “Batch Analysis”);
  • dati di convalida e convalida incrociata nel caso si utilizzi un metodo in-house come alternativa ad un nuovo test previsto dalla monografia (3.2.S.4.3 “Convalida di Procedure Analitiche”).

Nello scenario B, le domande CEP richiedono un aggiornamento e pertanto qualsiasi detentore di un CEP per una sostanza facente parte del “Caso B” è tenuto a fornire le informazioni richieste a EDQM, anche se non è stata ricevuta una specifica richiesta di informazioni.

Se le informazioni richieste sono già state presentate nel dossier approvato, si ritiene sufficiente un’autodichiarazione.

TABELLA DI CLASSIFICAZIONE

NOME DELLA SOSTANZA (numero della monografia)CASO ACASO B
Acitretin (1385)X
Adrenaline (2303) X
Carprofen for veterinary use (2201)X
Cefoxitin sodium (0990) X
Cholecalciferol (0072)X
Cholecalciferol concentrate (oily form) (0575)X
Cholecalciferol concentrate (powder form) (0574)X
Ciclopirox olamine (1302)X
Ciprofibrate (2013) X
Ciprofloxacin hydrochloride (0888)X
Codergocrine mesilate (2060) X
Colchicine (0758)X
Cyclophosphamide monohydrate (0711) X
Cytarabine (0760)X
Daunorubicin hydrochloride (0662) X
Dequalinium chloride (1413) X
Dihydroergotamine mesilate (0551)X
Dihydrostreptomycin sulfate for veterinary use (0485)X
Enrofloxacin for veterinary use (2229)X
Erythromycin (0179)X
Erythromycin ethylsuccinate (0274)X
Erythromycin stearate (0490)X
Etodolac (1422)X
Febantel for veterinary use (2176)X
Fenbendazole for veterinary use (1208)X
Fish oil, rich in omega-3 acids (1912)X
Hydroxyethyl salicylate (1225) X
Isradipine (2110) X
Levocarnitine (1339) X
Levomepromazine maleate (0925) X
Mannitol (0559)X
Marbofloxacin for veterinary use (2233) X
Mesna (1674)X
Moxidectin for veterinary use (1656)X
Nitrogen (1247)X
Pimobendan for veterinary use (2179)X
Potassium iodide (0186)X
Selamectin for veterinary use (2268)X
Sodium hyaluronate (1472)X
Spiramycin (0293)X
Tinidazole (1051)X
Tretinoin (0693)X
Xylazine hydrochloride for veterinary use (1481)X

Attenzione

Per le monografie classificate come “Caso B” dove la principale novità riguarda l’implementazione di ICH Q3D, se il CEP è già conforme, si ritiene sufficiente inviare un’autodichiarazione.

Il mancato aggiornamento della domanda CEP e il mancato conferimento dei dati a EDQM può compromettere la validità dei CEP già concessi o ritardare qualsiasi processo di valutazione della domanda in corso.

Al ricevimento, i dati saranno riesaminati entro tre mesi e il titolare del CEP sarà informato dell’esito della valutazione. La valutazione può anche comportare la concessione di un CEP riveduto.

Tale procedura è gratuita, a meno che il titolare non presenti contestualmente richiesta di altre modifiche.


Fonte:

Consiglio d’Europa – Implementation of the 11th Edition of European Pharmacopoeia – Notification for CEP holders

BREAKING NEWS: pubblicata la 2a edizione delle GAMP5

Background

Le GAMP®5, ora integrate da numerose Good Practice Guides, rappresentano uno standard accettato a livello mondiale per la convalida dei sistemi computerizzati. La versione 5 è disponibile in diverse lingue già dal 2008.
Tuttavia il progresso degli ambienti IT negli ultimi anni ha reso necessaria la revisione e l’estensione della guida, nonostante la struttura di base ben si adatti all’attuale panorama IT e alla convalida dei sistemi computerizzati.

Quali sono le novità della nuova edizione delle GAMP®5?

  • La struttura, suddivisa in 8 parti, è rimasta invariata:
    • 1-Introduzione
    • 2-Concetti chiave
    • 3-Life Cycle Approach
    • 4-Life Cycle Phases
    • 5-Quality Risk Management
    • 6-Attività delle aziende regolate
    • 7-Attività dei fornitori
    • 8-Miglioramento dell’efficienza
  • Nel capitolo 3-Life Cycle Approach, è stata aggiunta la sottosezione “Pensiero critico nel Life Cycle“.
  • Nel capitolo 8-Miglioramento dell’efficienza, è stata aggiunta la sottosezione “Utilizzo di strumenti e Automazione“.
  • Nelle appendici gestionali sono state aggiunte le appendici M 11 “Infrastrutture” e M 12 “Pensiero critico“, oltre ad alcune lievi modifiche alla redazione.
  • Nelle appendici di sviluppo, oltre ad alcune modifiche redazionali, è stata rimossa l’Appendice D2 “Specifiche funzionali” e sono state introdotte 4 nuove appendici:
    • D8 “Sviluppo software agile
    • D9 “Strumenti software
    • D10 “Distributed Ledger Systems (Blockchain)
    • D11 “Intelligenza artificiale e apprendimento automatico (AL/ML)“.
  • Nelle appendici sugli argomenti speciali, l’appendice S5 “Gestione della qualità all’interno di un ambiente IS/IT in outsourcing” è stata rimossa.
  • Nelle appendici generali, la precedente Appendice G1 “Riepilogo della guida alle buone pratiche GAMP” è stata rimossa.

La seconda edizione delle GAMP®5 non è una nuova linea guida ma una revisione della linea guida esistente. Pubblicheremo a breve un’analisi dettagliata delle nuove GAMP®5 a cura di un esperto.


Se vuoi approfondire, il 14 ottobre 2022 partecipa al nostro webinar:


Fonte:

BREAKING NEWS: pubblicato il nuovo Annex 1

La tanto attesa versione finale del nuovo EU Annex 1 “Manufacture of Sterile Medicinal Products” è stata pubblicata il 25 agosto 2022.

Dopo due bozze, nel 2017 e nel 2020, oltre 6000 commenti e molte speculazioni sulla data finale di pubblicazione, agosto ha visto finalmente pubblicato il nuovo Annex sulla produzione sterile.

Il documento è cresciuto di altre sei pagine, ma la sua struttura di base, suddivisa in undici aree, è rimasta la stessa.
In questa versione definitiva sono stati ampliati temi quali gli isolatori e i RABS (4.18) e soprattutto la sezione “Form-Fill-Seal (FFS)” (8.96).

La deadline per l’entrata in vigore è stata fissata al 25 agosto 2023, ad eccezione della sezione 8.123 dedicata alla liofilizzazione e al trasferimento dei prodotti per la quale è previsto un anno in più (deadline fissata al 25 agosto 2024).

    8.123 Lyophilizers and associated product transfer and loading/unloading areas should be designed to minimize operator intervention as far as possible. The frequency of lyophilizer sterilisation should be determined based on the design and risks related to system contamination during use. Lyophilizers that are manually loaded or unloaded with no barrier technology separation should be sterilised before each load. For lyophilizers loaded and unloaded by automated systems or protected by closed barrier systems, the frequency of sterilisation should be justified and documented as part of the CCS.

Ecco l’ultimo articolo in cui avevamo parlato dell’Annex 1


Fonte:

Commissione Europea – Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products