Cleaning Validation: Quality Risk Management

L’ICH Q9 ha reso mandatorio il risk management in tutte le aree GMP, compresa la cleaning validation. Ma come applicare un approccio basato sul rischio alla convalida delle procedure di pulizia? Una linea guida della American Society of Testing and Material (ASTM) viene in nostro aiuto.
Il documento si chiama “Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Processes Development and Validation”.

Il documento applica un approccio life cycle alla cleaning validation: dallo sviluppo alla convalida, fino alla verifica del processo di pulizia.

Il capitolo 4 fa riferimento diretto all’ICH Q8, Q9, Q10 e Q11 e alla linea guida FDA sulla Process Validation.
Nel capitolo 5 si raccomanda l’uso di processi di sviluppo e convalida basati su scienza, rischio e statistiche.

Ma è il capitolo 6 ad essere quello di maggior interesse perché parla di risk assessment. I punti che devono essere presi in considerazione per la valutazione del rischio sono:

  • acceptable daily exposure values
  • threshold of toxicological concern (TTC)
  • contaminazione microbiologica
  • progettazione degli equipment
  • gestione degli errori.

L’analisi del rischio dovrebbe includere anche:

  • sviluppo del processo di cleaning
  • design review di strutture e apparecchiature
  • review del processo di cleaning
  • selezione del metodo di analisi.

L’analisi del rischio deve prevedere anche la riduzione del rischio stesso. Un punto fondamentale dell’analisi del rischio è la caratterizzazione dei residui di processo e l’influenza del design dello strumento sulla pulibilità. Se possibile andrebbero integrati i dati storici.

La linea guida attribuisce grande importanza allo sviluppo del processo di cleaning, che dovrebbe includere gli studi di laboratorio, la determinazione dei parametri e la selezione degli agenti pulenti. Anche le SOP esistenti devono essere sottoposte ad analisi di rischio.
Nella risk analysis deve essere considerata anche la pulizia manuale (ci sono differenze in base all’operatore?). Si pone particolare enfasi sul monitoraggio del successo del training per la pulizia manuale. Per quanto riguarda i sistemi di pulizia automatica, nell’analisi del rischio si dovrebbe prendere in considerazione il rischio di contaminazione incrociata da parte del sistema stesso.

Anche il raggruppamento di processi e strumenti deve essere basato sull’analisi del rischio, così come il Dirty Hold Time e il Clean Hold Time.
Dove gli holding time non influenzano la pulibilità non deve essere eseguita alcuna attività di qualifica.

I risultati di tutte le analisi di rischi portano ad una Cleaning Control Strategy che deve essere periodicamente valutata.

Sorprendentemente, nel caso di residui di processo a basso rischio e di una superficie completamente visibile, anche valutazioni visive basate su un’analisi del rischio sono considerate sufficienti per la convalida della pulizia. È interessante notare che questa valutazione è citata con riferimento all’ Annex 15.

Nel capitolo 6 si parla anche di campionamento. La strategia di campionamento deve essere naturalmente determinata da una risk analysis che includa anche considerazioni statistiche.
E’ preferibile un campionamento diretto (swab) prima del campionamento indiretto (rinse). Naturalmente, la scelta deve essere basata sull’analisi del rischio.

FTIR,NIR, Raman, fluorescenza e spettroscopia UV sono citati come metodi possibili per il campionamento delle superfici come parte della cleaning verification.
Le tecniche di campionamento richiedono un training del personale.
Si raccomandano tecniche statistiche per determinare l’accuratezza, la precisione e la robustezza della tecnica di campionamento.
Anche la scelta del metodo analitico deve essere basato su scienza e rischio.
Il piano di cleaning deve essere la base per la cleaning control strategy.

Nel risk assessment i dati della cleaning devono essere comparati ai criteri di accettazione del rischio.
Il risk assessment deve valutare la riduzione del rischio se questo è troppo alto.

Le misure di riduzione del rischio sono descritte nel capitolo 7 dedicato al risk control.
Il capitolo 8 tratta di risk review. I risultati della cleaning e del suo monitoraggio devono essere valutati regolarmente.
Il capitolo 9 sulla comunicazione del rischio sottolinea l’importanza dello scambio di informazione sui rischi associati alla cleaning e al loro controllo. Lo scambio di tali informazioni riguarda tutte le parti interessate.

Le informazioni che è necessario scambiarsi sono:

  • Severità (ADE/PDE)
  • Probabilità(sulla base dei dati storici)
  • Rilevabilità
  • Controlli (procedure di cleaning e agenti pulenti)
  • Rischio per il paziente

Conclusione

La linea guida mostra l’implementazione di un approccio life cycle basato sul quality risk management riguardo allo sviluppo, convalida e controllo della cleaning. Il documento guarda al futuro e sorprende che dopo un’analisi del rischio si ritenga accettabile l’uso dell’unico criterio di “visibilmente pulito”, con riferimento all’Annex 15. Infatti lo stesso Annex 15 vede come inaccettabile che questo criterio venga usato come unico criterio per determinare lo status di pulizia.

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