Compliance post-market secondo MDR

Ultimo aggiornamento: 8 mesi fa

Il regolamento UE sui dispositivi medici (MDR 2017/745) pone l’accento sugli studi di follow-up clinico post-market (PMCF) per la raccolta di dati strutturati su un dispositivo.
Uno studio di PMCF esamina le prestazioni del dispositivo per verificarle e raccogliere informazioni sulla sua sicurezza.
In base all’MDR, i produttori dovrebbero eseguire più studi PMCF durante tutto il ciclo di vita del dispositivo, quindi è importante capire come condurre uno studio significativo.

Qualche definizione

Cosa si intende per evidenza clinica?

‘clinical evidence’ means clinical data and clinical evaluation results pertaining to a device of a sufficient amount and quality to allow a qualified assessment of whether the device is safe and achieves the intended clinical benefit(s), when used as intended by the manufacturer;

MDR 2(51)

Cosa si intende per dato clinico?

‘clinical data’ means information concerning safety or performance that is generated from the use of a device and is sourced from the following:
– clinical investigation(s) of the device concerned
– clinical investigation(s) or other studies reported in scientific literature, of a device for which equivalence to the device in question can be demonstrated,
– reports published in peer reviewed scientific literature on other clinical experience of either the device in question or a device for which equivalence to the device in question can be demonstrated,
– clinically relevant information coming from post-market surveillance, in particular the post-market clinical follow-up

La mancanza di evidenze cliniche è il motivo principale per cui non si ottiene la marcatura CE o il rinnovo della certificazione.
Sia MDR che la MEDDEV 2.7/1 rev.4 richiedono sufficienti evidenze cliniche per confermare la conformità di un dispositivo.
Anche la MDCG 2020-6 è interamente dedicata alle evidenze cliniche per i dispositivi legacy e fornisce una guida facilitata all’applicazione del capitolo VI e dell’Annex XIV dell’MDR con riferimento alla MEDDEV 2.7/1 rev.4 e alla MEDDEV 2.12/2 rev.2.
Inoltre, l’appendice III della MDCG 2020-6 fornisce una gerarchia delle evidenze per la conferma della conformità.

Piano di sviluppo clinico

Ogni produttore dovrebbe sviluppare un Clinical Evaluation Plan, tenerlo aggiornato e capire come raccogliere sufficienti dati clinici per i nuovi dispositivi.

Nell’Annex XIV, 1(A) si richiede che i produttori, per pianificare, condurre e documentare la valutazione clinica, stabiliscano e aggiornino un clinical evaluation plan che includa:

• identificazione dei requisiti di sicurezza generale e di performance che richiedono il supporto di dati clinici rilevanti;
• intended purpose del dispositivo;
• gruppi target con indicazioni e controindicazioni;
• descrizione dettagliata dei benefici clinici previsti con parametri di outcome clinici specifici;
• specifica dei metodi utilizzati;
• una lista dei parametri utilizzati per determinare, sulla base dello stato dell’arte in medicina, l’accettabilità del rapporto rischio-beneficio;
• indicazione di come affrontare i problemi di rischio legati a componenti specifiche;
• un clinical development plan che indichi la progressione dalle indagini esplorative alle indagini di conferma, e un PMCF con un’indicazione degli step fondamentali e una descrizione di potenziali criteri di accettazione.

Post-market surveillance

Per PMS si intende qualsiasi attività condotta dal produttore in accordo con gli altri operatori economici per stabilire e tenere aggiornata una procedura per la raccolta e la revisione dei dati sull’uso dei dispositivi sul mercato. Lo scopo è identificare tempestivamente le criticità e implementare azioni preventive e correttive.
La ISO TR20416 del 2020 fornisce una guida alla pianificazione della PMS. L’implementazione di procedure di qualità e di template così come la conduzione di risk assessment sono requisiti essenziali per la pianificazione e la conduzione di PMS.

Obiettivi della PMS:

• monitorare la sicurezza e la performance (ISO TR 20416)
• contribuire alla gestione del ciclo di vita del dispositivo (ISO TR 20416)
• rispondere ai requisiti regolatori (ISO TR 20416)
• identificare azioni preventive e correttive necessarie alla sicurezza (MDR VII (83))
• migliorare la usability, la performance e la sicurezza (MDR VII (83))
• identificare i trend (MDR VII (88))

I dati provenienti dalle attività di PMS devono essere utilizzati per aggiornare:

• l’analisi di rischio
• le informazioni di sviluppo e produzione
• le istruzioni d’uso e le etichette
• la valutazione clinica

Post-market Clinical Follow-up

Il Post-Market Clinical Follow-up è da considerarsi un processo continuo di aggiornamento della valutazione clinica. Il produttore deve raccogliere proattivamente ed analizzare i dati provenienti dal mercato allo scopo di confermare la sicurezza e la performance del dispositivo lungo tutta la sua vita, di assicurare l’accettabilità dei rischi identificati e di identificare i nuovi rischi e gli effetti avversi.
Queste attività erano già richieste nella MDD e trovano un rinforzo nell’MDR.

Il piano di PMCF include (MDR XIV (B)) :

• obiettivi specifici
• metodi e procedure generali e specifici
• razionale per la scelta di metodi e procedure
• tempistiche adeguatamente giustificate
• valutazione di dati clinici relativi a dispositivi simili o equivalenti
• riferimento a parti rilevanti del CER e del risk management
• riferimento a specifiche o a standard armonizzati utilizzati dal produttore
• riferimento a linee guida

Come iniziare un PMCF?

• elencare tutte le informazioni e i dati clinici disponibili da precedenti attività relative al dispositivo e a dispositivi equivalenti
• ricerca in letteratura
• includere i sistemi di vigilanza nella ricerca
• identificare i rischi
• definire quali parametri, caratteristiche di sicurezza e performance non sono o sono inadeguatamente supportati da evidenze cliniche

Di fondamentale importanza è la protezione dei dati personali, pertanto è necessario fare riferimento al GDPR e non dimenticare di raccogliere il consenso informato del paziente che aderisce allo studio.

Non è da trascurare nemmeno l’Assicurazione Qualità.
Per tutte le attività legate al PMCF bisognerebbe:

• generare un piano che descriva tutte le attività pianificate
• usare una base dati convalidata
• verificare i dati
• avere in essere procedure di qualità standard

E’ necessario poi mettere a budget le attività di PMCF, considerando l’impatto a lungo termine sul business e valutando se affidare le attività a risorse interne o in outsourcing.
Serviranno risorse per:

• medical writing
• biostatistica
• gestione del progetto
• QA
• Regolatorio
• monitoraggio e gestione dei dati

Quando condurre uno studio di PMCF?

• Per confermare la sicurezza o la performance clinica di un dispositivo marcato CE
• Per rispondere a domande sulla sicurezza a lungo termine o sulla performance di un dispositivo
• In caso di change significativi
• Se le attività di sorveglianza post-market hanno fatto sorgere dubbi sulla sicurezza
• Quando la marcatura CE si basa sull’equivalenza
• Se la classe di rischio del dispositivo aumenta
• Dopo richiesta da parte di un Organismo Notificato

Approvazione dello studio

Uno studio di PMCF deve essere approvato dal Medical Ethics Committee (non è necessaria l’approvazione dell’Autorità competente). Tuttavia il processo di approvazione differisce all’interno dei vari Stati Membri.
Di norma sono necessari all’approvazione:

• investigational plan
• form per il consenso informato
• istruzioni d’uso e certificato CE
• documenti di qualifica del sito

Pianificare in modo errato il proprio studio potrebbe portare alla necessità di approvazione da parte dell’Autorità competente: ad esempio se si pianifica un assessment non in accordo con la pratica clinica, oppure se si prevede un uso off-label del dispositivo.

Per tutti gli studi di PMCF deve essere generato un investigational plan che includa:

• le ipotesi dello studio
• gli obiettivi
• strategia statistica
• il progetto di uno studio con un razionale scientifico
• i parametri chiave dello studio (criteri di inclusione/esclusione, numero di soggetti coinvolti, timeline ecc.)
• le considerazioni etiche

Lo studio deve essere adeguatamente controllato per assicurare la compliance con il clinical investigation plan, deve prevedere l’analisi dei dati e un report finale che faccia riferimento alle ipotesi e agli obiettivi iniziali.
Per assicurare la validità dei dati raccolti bisognerebbe valutare la compliance alla ISO 14155:2020 e prevedere una gestione elettronica e centralizzata dei dati.

Fattori chiave per determinare il successo, i costi e la durata dello studio

Negli studi clinici, molti fattori contribuiscono a determinare il successo, i costi e la durata dello studio:

• pianificazione accurata
• selezione del sito/Paese
• fondi sufficienti
• consapevolezza delle proprie possibilità

Per quanto riguarda la pianificazione dello studio è importante coinvolgere medici esperti nelle indicazioni previste dal dispositivo ma anche esperti nella conduzione di studi clinici. Bisognerebbe limitare i dati raccolti ai soli must have e valutare la raccolta di dati aggiuntivi significativi.
Un altro punto da considerare è l’allineamento degli endpoints dello studio con l’Organismo Notificato ed evitare gli studi standardizzati.
Bisogna limitare al minimo i criteri di inclusione/esclusione e pianificare una timeline realistica.
La dimensione del campione deve essere valutata da uno statistico e deve essere il più piccola possibile perchè la numerosità impatta sui costi e sui tempi.
La selezione del sito impatta in modo significativo sulla durata dello studio e sulla qualità dei dati, dunque i siti devono avere esperienza nell’uso del dispositivo utilizzato nello studio, devono essere esperti nella conduzione di studi clinici e avere accesso alla popolazione di pazienti necessaria.
Il sito selezionato deve inoltre avere risorse e infrastrutture sufficienti.

PMCF evaluation report

Una volta che lo studio è stato pianificato e condotto, è necessario che i risultati siano analizzati e documentati in un PMCF evaluation report, che è parte del clinical evaluation report e della documentazione tecnica.
Le conclusioni del PMCF devono essere tenute in considerazione per la valutazione clinica e per la gestione del rischio.

Altri documenti

Lo PSUR (Periodic Safety Update Report) fornisce, lungo tutto il ciclo di vita del dispositivo, informazioni quali:

• caratteristiche della popolazione che usa il device
• summary dei risultati del PMS, inclusi i risultati principali del PMCF
• razionale e descrizione delle azioni preventive e correttive intraprese
• conclusione del rapporto rischio-beneficio

Lo PSUR si aggiorna annualmente per i dispositivi in classe IIB e III, quando necessario e almeno ogni 2 anni per i dispositivi in classe IIA.

Il Summary of Safety and Clinical Performance (SSCP) è obbligatorio per i dispositivi impiantabili e in classe III (eccetto per i dispositivi investigational e custom-made). Deve essere scritto in modo comprensibile all’utilizzatore e al paziente e deve essere disponibile in EUDAMED.
La sua bozza è parte della documentazione da inviare all’Organismo Notificato.

Fonte

EMERGO by UL webinar: Clinical data and post-market compliance under MDR