Ultimo aggiornamento: 2 anni fa
Considerata l’emergenza sanitaria in atto e la necessità di sviluppare prodotti medicinali in modo rapido, la WHO ha pubblicato una nuova linea guida sulle GMP per i lotti di sviluppo, i lotti pilota e i dati di stabilità presentati nei dossier per l’autorizzazione all’immissione in commercio.
Al momento non esistono altre linee guida che trattano l’argomento, sebbene i dati raccolti da questi lotti impattino la stabilità, la convalida di processo e lo sviluppo dei metodi analitici di un prodotto.
La deadline per i commenti è stata fissata al 6 gennaio 2021.
Scopo e campo di applicazione
Il focus del documento è sulla formulazione e lo sviluppo farmaceutico ma i principi descritti possono essere tenuti in considerazione anche in aziende differenti, quali quelle per la produzione di dispositivi medici.
Lo scopo è quello di fornire una guida GMP alle strutture di R&D.
La linea guida mira inoltre a garantire che siano seguiti i sistemi corretti, assicurando l’adeguatezza, l’affidabilità e la qualità di prodotti, processi, procedure e dati.
La linea guida si applica alle strutture di R&D per medicinali prodotti da:
- sintesi chimica
- estrazione
- coltura cellulare o fermentazione
- fonti naturali
- combinazione dei processi sopra riportati
Copre inoltre lo sviluppo di procedure e processi destinati al trasferimento e all’uso nei dossier per l’autorizzazione AIC, convalida del processo, attività correlate a TOT (Transfer of Technology), convalida, controllo qualità, attività di laboratorio.
Sono esclusi dalla trattazione vaccini, sangue/plasma/cellule e derivati, radiofarmaci, gas medicali e prodotti per la terapia genica.
La WHO ha precedentemente emesso anche una nuova linea guida sulle GMP per gli IMPs che fa specifico riferimento ai prodotti per gli studi clinici.
A causa della natura del lavoro di ricerca e delle crescenti aspettative di conformità agli standard di produzione, è previsto che la guida si applichi sulla base della valutazione del rischio, in modo crescente. Il rigore delle GMP dovrebbe aumentare man mano che il processo procede dal lavoro di ricerca iniziale alle fasi finali di sviluppo e formulazione.
Sistema qualità
Come previsto anche dal Volume 4 delle EU GMP, nel documento si richiede che vi sia un sistema di gestione qualità che disponga di risorse adeguate, di un’organizzazione scritta e di procedure da seguire.
Quando si parla di risorse adeguate si fa riferimento a:
- personale in numero sufficiente, formato e qualificato
- spazi e locali adatti
- attrezzature e macchinari conformi
- materiali, contenitori ed etichette adatte
- sistemi di stoccaggio e trasporto adeguati
Anche in questo caso, ruoli e responsabilità devono essere chiari, comunicati e implementati. Lo scopo del sistema qualità deve essere quello di garantire il miglioramento continuo e facilitare l’innovazione.
Il sistema qualità dovrebbe inoltre assicurare che:
- istruzioni e procedure siano scritte in modo chiaro e correttamente implementate
- vengano raccolti dati durante la produzione e il controllo qualità
- le deviazioni siano segnalate e investigate
- vi sia un sistema per il quality risk management
- siano effettuati tutti i controlli necessari sulle materie prime, i prodotti intermedi e in bulk
- si effettuino calibrazioni e convalide
- i prodotti e i processi siano in accordo alle GMP
- si raggiungano gli obiettivi previsti
- ci siano procedure di pulizia convalidate
- siano previsti test di stabilità secondo protocolli scritti
- i dati rispettino i requisiti ALCOA +
Qualifica e convalida
Le qualifiche e le convalide necessarie devono essere identificate secondo un approccio basato sul rischio e devono essere adeguate alla fase di ricerca e sviluppo.
L’approccio utilizzato deve essere definito e documentato all’interno di un Validation Master Plan.
Le attività di qualifica e convalida effettuate devono dimostrare chiaramente che le specifiche richieste sono soddisfatte. Report e protocolli devono essere disponibili a richiesta.
Attività in outsourcing
Ampio spazio è stato dedicato alle attività in outsourcing, dividendo il capitolo in paragrafi specifici per:
- contract giver
- contract acceptor
- agreement
In generale, la linea guida evidenzia la necessità di un accordo scritto tra le parti che descriva nel dettaglio le responsabilità e le attività attribuite a ciascun partner.
Interessante notare che all’interno del paragrafo dedicato all’agreement, la WHO richiede che l’accordo sia stilato da personale competente esperto di ricerca, sviluppo e GMP.
Si evidenzia poi che il contratto deve prevedere l’audit al contract acceptor.
Auto-ispezioni
Come previsto dalle EU GMP, anche in questo documento viene inserito un capitolo dedicato alle auto-ispezioni che richiede un programma scritto di self-ispection a cadenza regolare.
Le aree da coprire durante un’auto-ispezione devono includere:
- personale
- locali, inclusi quelli del personale
- manutenzione
- stoccaggio di materie prime e prodotti finiti
- macchinari e strumenti
- produzione e controlli in-process
- controllo qualità
- documentazione
- sanitizzazione e igiene
- qualifica e convalida
- calibrazione degli strumenti o sistemi di misura
- etichette
- risultati di precedenti ispezioni
Locali e apparecchiature
Nella linea guida WHO viene data grande importanza ai requisiti per i locali e gli spazi.
Il documento sottolinea l’importanza di una corretta progettazione e di un adeguato layout al fine di minimizzare i rischi di errore e permettere la migliore pulizia per evitare contaminazione ed effetti avversi sul prodotto.
Come previsto dal capitolo dedicato alla pulizia, anche in questa sezione si richiedono procedure di pulizia dettagliate e scritte.
Un punto specifico del capitolo è riservato alle gabbie degli animali che devono essere isolate rispetto alle altre aree, con accesso separato e con un controllo dell’aria.
Per le aree di stoccaggio e magazzino si insiste molto sulla segregazione e sulla separazione dei materiali sulla base di una valutazione del rischio. Si evidenzia inoltre la necessità di utilizzare aree sicure e controllate per lo stoccaggio di prodotti radioattivi, narcotici o highly-active.
Tutti gli strumenti e i macchinari devono essere adeguatamente identificati e tarati (ove necessario). I macchinari o gli strumenti difettosi devono essere rimossi dalle aree produttive e il loro status deve essere chiaramente identificato.
Materiali
Il capitolo dedicato ai materiali si apre con la richiesta di qualifica dei fornitori. Segue il requisito di quarantena all’arrivo, secondo valutazione del rischio, e di campionamento e test in accordo alle specifiche.
I materiali, dopo risk assessment, devono essere stoccati in modo da permetterne l’adeguata segregazione e la rotazione secondo una logica di first-use/first-expire.
Una nota a parte riguarda i materiali per operazioni interne (oli, lubrificanti, detergenti, trappole, veleni) che non devono in alcun modo entrare a contatto con il prodotto e che, si suggerisce, dovrebbero garantire la riduzione del rischio per la salute.
Per quanto riguarda i materiali respinti, questi devono essere identificati in modo chiaro e segregati in aree dedicate. La loro gestione tempestiva deve essere approvata da personale autorizzato.
Documentazione
Il capitolo della linea guida dedicato alla documentazione include requisiti per specifiche, procedure, dati, etichette, standard, ricette e record.
In particolare:
- tutta la documentazione in uso deve essere approvata e periodicamente aggiornata
- dati, informazioni ed etichette devono essere chiari, leggibili e non fraintendibili
- nel Laboratorio QC devono essere disponibili farmacopee, standard e range di riferimento
- tutte le specifiche devono essere disponibili e includere le informazioni richieste
- devono esserci istruzioni per il packaging
- le ricette devono contenere la dimensione del lotto da produrre
- devono esserci record per ogni lotto processato e tali record devono essere verificati, datati e firmati da un responsabile
- tutte le SOP devono essere disponibili.
Altri capitoli
Un capitolo della linea guida è dedicato nello specifico alla sanitizzazione e all’igiene, per le quali devono essere previste procedure scritte.
Per quanto riguarda il personale, il training e il controllo qualità i requisiti previsti dalla linea guida sono equiparabili a quelli previsti dalle EU GMP.
La linea guida rimanda direttamente alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 7, 2019 per la convalida di processo e all’ICH Q11 per gli aspetti relativi allo sviluppo di processo.
Alla convalida dei processi si fa riferimento con il termine process design. La process design copre il design of experiments (DoE), lo sviluppo di processo (ICH Q8), la produzione per trial clinici, lotti pilota e transfer.
Per gli studi di stabilità, il documento rimanda alla linea guida sui test di stabilità per gli API e i prodotti finiti WHO Technical Report Series, No. 1010, Annex 10, 2018.
Mentre per la convalida delle procedure analitiche si rimanda alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 4, 2019.
Per quanto riguarda il Technology Transfer, nonostante sia in fase di aggiornamento, la linea guida suggerisce di fare riferimento alla WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 7, 2011.
L’ultimo capitolo, dedicato alla convalida delle procedure di pulizia, evidenzia nuovamente il tema della valutazione del rischio e chiede di prendere in considerazione gli HBEL, la cleanability, il Maximum Safe Residue, il Maximum Safe Surface Residue e il Visible Residue Limits nell’approccio alla convalida.
Si fa inoltre riferimento alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 3, 2019 e alla WHO Points to consider when including HBELs in cleaning validation, TRS XXX, Annex 2, 2021.
