EMA: nuova revisione del Q&A sulle nitrosammine

Alla fine di dicembre, EMA ha aggiornato il Q&A on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” per i titolari AIC interessati dal problema nitrosammine.

L’aggiornamento elenca nuove potenziali fonti di contaminazione da nitrosammine e include 4 nuove domande.

Vediamo quali sono le novità:

Domanda 1. Tutti i prodotti devono essere rivisti?

Tutti i medicinali per uso umano autorizzati contenenti API sintetizzati chimicamente devono essere rivisti, compresi i farmaci generici e da banco. Tuttavia, in considerazione dell’elevato numero di prodotti autorizzati, i titolari AIC dovrebbero utilizzare un approccio basato sul rischio per dare priorità alle loro valutazioni e ai test di conferma. […]

Domanda 11. Come gli Enti Regolatori assicureranno il dialogo con l’industria?

L’EMA ha lanciato un esercizio con esperti di tutta la rete normativa dell’UE, comprese le autorità nazionali, l’EDQM e la Commissione Europea per determinare cosa si può imparare dalla presenza di impurezze di nitrosammine nei sartani e formulare raccomandazioni per prevenire e gestire tali situazioni in futuro. Nell’ambito di questo esercizio, l’EMA ha ospitato l’incontro sui sartani il 4 e 5 novembre 2019 con le parti interessate, compresi i rappresentanti dell’industria farmaceutica. Lo scopo dell’evento era discutere gli insegnamenti tratti dai recenti casi di medicinali con impurezze.

Domanda 12. Quali sono le cause di presenza di nitrosammine attualmente identificate?

  • Nitrito di sodio (NaNO2) o altri agenti nitrosanti, in presenza di ammine secondarie, terziarie o sali di ammonio quaternario all’interno del processo.
  • Nitrito di sodio (NaNO2) o altri agenti nitrosanti, in combinazione con reagenti, solventi o catalizzatori, da cui vengono generate per degradazione ammine secondarie o terziarie.
  • Raw Material contaminati nel processo di produzione dell’API.
  • Materiali recuperati, in particolare se riprocessati da terze parti utilizzando macchinari non dedicati.
  • Starting Material e intermedi contaminati da fornitori i cui processi o starting material possono prevedere la formazione di nitrosammine.
  • Cross-contamination tra processi sulla stessa linea e dovuti a errore umano.
  • Processi di degradazione di starting material, intermedi e prodotti finiti anche durante le fasi di stoccaggio o formulazione del prodotto finito.
  • Packaging primario. La contaminazione da nitrosammine è stata osservata da un titolare AIC in un prodotto finito conservato in blister. Il titolare AIC ha ipotizzato che il foglio di copertura contenente il primer per la stampa nitrocellulosica possa reagire con le ammine nell’inchiostro per generare nitrosammine, che verrebbero trasferite al prodotto in determinate condizioni del processo di confezionamento .

Domanda 13. Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione o per quelle in corso?

La potenziale presenza di nitrosammine sarà valutata come parte della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio come segue:

  • Nella fase di presentazione della domanda:
    • I richiedenti sono tenuti a presentare una valutazione del rischio secondo i principi indicati nella fase 1 delle Informazioni sulle nitrosammine per i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio come parte del loro MAA.
    • Se in questa fase è già stato identificato un rischio di presenza di nitrosammine nel medicinale, i richiedenti sono tenuti a fornire la valutazione del rischio delineando l’impatto sul bilancio rischio/beneficio del prodotto e una strategia di mitigazione del rischio. I richiedenti devono inoltre presentare piani di test di conferma o dati di test di conferma, come indicato nella fase 2 delle “Informazioni sulle nitrosammine per i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio“.
    • Nel caso in cui i richiedenti non abbiano presentato una valutazione del rischio e, se applicabile, piani di test di conferma con il loro MAA, questi devono essere presentati durante la procedura di revisione dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
  • Durante la procedura di valutazione:
    • Se la valutazione del rischio non è stata presentata come parte del MAA, verrà richiesta durante il processo di revisione. La valutazione del rischio dovrà essere adeguatamente documentata e, se applicabile, supportata da test di conferma nel caso in cui sia stato identificato un possibile rischio di presenza di nitrosammine.
    • Se in questa fase il richiedente non è in grado di fornire informazioni e giustificazioni soddisfacenti sul profilo del prodotto, una richiesta di ulteriore valutazione del rischio di presenza di nitrosammine farà parte dell’elenco di domande in sospeso a seconda della fase della procedura.
    • Eventuali questioni in sospeso dovrebbero essere affrontate prima del parere finale sulla concessione dell’autorizzazione.
    • Se al momento del parere non vengono ancora affrontati i dubbi sulla possibile presenza di nitrosammine nel prodotto, questo verrà preso in considerazione nella valutazione del rapporto rischio/beneficio e potrebbe influire sulla concessione di un’autorizzazione all’immissione in commercio.

Domanda 14. I prodotti biologici contenenti eccipienti sono a rischio contaminazione e rientrano nel campo di applicazione di questo documento?

La presente richiesta di riesame si applica solo ai medicinali per uso umano contenenti API sintetizzati chimicamente. Il comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA valuterà tutte le conoscenze scientifiche disponibili sulle impurezze e valuterà se ampliare l’ambito della revisione per includere medicinali diversi da quelli contenenti sostanze attive sintetizzate chimicamente.
Tuttavia, se un titolare AIC o un produttore rileva che eventuali prodotti non sintetizzati chimicamente, compresi i prodotti biologici, contengono impurezze da nitrosammine, devono informarne immediatamente le Autorità competenti.

Domanda 15. Cosa fare se dopo aver completato gli step 1 e/o 2 emergono nuove informazioni o nuove potenziali fonti di contaminazione?

Una volta completati i passaggi 1 e 2, i titolari AIC, insieme ai produttori di API e prodotti finiti, dovrebbero mantenere la qualità del prodotto per tutto il suo ciclo di vita e quindi rivedere l’esito della valutazione del rischio e dei test man mano che emergono nuove informazioni su potenziali cause della formazione e della contaminazione da nitrosammine.
La frequenza appropriata per condurre la valutazione del rischio e i test deve essere valutata a seconda del livello e dell’impatto del rischio.
EMA e CMDh continueranno a pubblicare qualsiasi nuova fonte identificata di impurezze sui loro siti web.

Domanda 16. Quali limiti si applicheranno per le nitrosammine nei medicinali in base alla durata o meno dell’uso a vita?

I limiti a lungo termine delle nitrosammine per i prodotti non sartani sono ancora in fase di studio. Per eventuali nuovi casi il titolare AIC dovrebbe applicare limiti intermedi calcolati su un trattamento a vita basato sulla dose massima giornaliera (tab.1).

Tabella 1

Qualora venga superato il limite anche con un periodo di trattamento limitato o intermittente, come limite intermedio possono essere utilizzate esposizioni giornaliere più elevate.
L’approccio descritto nelle linee guida ICH M7 come approccio Less Than Lifetime (LTL) può essere utilizzato per calcolare i limiti adeguati (tab.2).

Tabella 2

L’approccio di rischio è applicabile a tutte le vie di somministrazione e non vi sono correzioni giustificate ai limiti intermedi a meno che i dati non giustifichino differenze route-specific che dovrebbero essere valutate caso per caso.

Se vengono rilevate impurezze da nitrosammine, i livelli devono essere riportati in ng e ppm, insieme ai calcoli utilizzati per descrivere la potenziale esposizione all’impurezza in base al dosaggio giornaliero massimo e alla durata del trattamento descritti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Se il riassunto varia tra gli Stati membri, devono essere forniti i calcoli per ciascuna diversa esposizione massima.
Le esposizioni dovrebbero quindi essere confrontate con i dati della tabella sopra.


Fonte

EMA: Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”

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