Gap di data integrity in laboratorio: la Warning Letter FDA

Evitare dei gap di data integrity può avere un impatto immediato sulle attività produttive e di laboratorio, come mostra un peculiare episodio documentato in una Warning Letter di FDA.
In questo caso, un’ispezione rilevò una gestione inadeguata di esiti OOS di test di laboratorio. Ulteriori indagini misero in luce come dei grossi gap di data integrity avessero influito sulle attività di testing.

La punta dell’iceberg: i risultati OOS

L’azienda protagonista di questa Warning Letter ottenne risultati OOS dopo i test su un lotto del proprio prodotto.
Procedette quindi ad un re-testing dello stesso campione, ottenendo di nuovo risultanti insoddisfacenti.

Seguendo le procedure stabilite dal proprio cliente, l’azienda preparò dei nuovi campioni dal medesimo lotto ed eseguì nuovamente dei test. Questa volta l’esito fu considerato adeguato.
L’azienda considerò quindi risolto il problema e chiuse la procedura investigativa senza identificare una root cause.
FDA rilevò questo fatto e lo notificò come osservazione, sollecitando una risposta da parte dell’azienda.

L’azienda rispose con report investigativi aggiornati che attribuivano i risultati OOS a “noti errori di laboratorio, come inadeguate preparazioni dei campioni“.
Ciò non bastò a soddisfare le aspettative di FDA, la quale sottolineò che questa valutazione era “contradittoria rispetto alle conclusioni della [..] investigazione iniziale“.
Di conseguenza, FDA richiese prove scientifiche a supporto di questa nuova conclusione – prove che l’azienda non aveva saputo fornire.

Gap di data integrity?

L’investigazione portò tuttavia a galla un altro problema: nel periodo di tempo esaminato era stato annotato nel logbook un ciclo operativo che non era usato nella preparazione del lotto in questione.
FDA annotò questa discrepanza come intenzionale, con ciò implicando che non era possibile pensare ad un inserimento di dati accidentale a meno che si supponessero delle violazioni dei requisiti di data integrity.

Nella risposta alle osservazioni dell’Autorità, l’azienda affermò di aver aperto una deviazione per revisionare i record generati durante quel periodo.
Questa reazione fu comunque considerata inadeguata: FDA attendeva infatti una valutazione comprensiva che descrivesse con precisione la portata di questo gap di data integrity.

Il complesso di cause

Tutto ciò fece sì che l’attenzione dell’Autorità si concentrasse sulla compliance con i requisiti di data integrity, facendo così emergere altre non-conformità.

Innanzitutto, l’azienda non disponeva di un sistema di sicurezza e di controllo degli accessi adeguato.
I singoli utenti non avevano account unici e non avevano privilegi di accesso loro assegnati, né per determinati software né per il sistema operativo Windows.
Gli esecutori delle analisi avevano perfino la possibilità di cancellare o sovrascrivere i dati – e gli ispettori trovarono effettivamente diversi oggetti cancellati (tra file e cartelle) nel cestino del sistema.

Inoltre, i fogli di calcolo usati per calcolare i saggi, le impurezze, l’uniformità del contenuto e gli esiti dei test di dissoluzione non erano uniformati ad uno standard e non erano convalidati.

L’azienda si giustificò dichiarando che stava pianificando un upgrade dell’intero sistema. Affermò anche che, in ogni caso, i file cancellati erano working copies e che gli originali erano tuttora conservati nel database.

FDA ritenne inadeguata la risposta dell’azienda, richiedendo un piano di CAPA che introducesse immediatamente dei controlli ad interim per prevenire la modifica o la cancellazione di dati.
Richiese inoltre una review retrospettiva che stabilisse l’impatto potenziale del problema rilevato, in modo da assicurare il mantenimento della data integrity.

Il Remedial Plan – indagine sui gap di data integrity

In risposta alla Warning Letter FDA chiese diverse misure, tra cui un’indagine della portata di tutte le inaccuratezze nei record e nel report di dati. L’indagine avrebbe dovuto includere:

  • protocolli e metodologie d’indagine dettagliati, un riassunto di tutti i sistemi interessati dalla valutazione e giustificazioni esplicite per ogni parte dell’operazione esclusa da quest’indagine;
  • colloqui con i dipendenti, sia attuali sia precedenti, per identificare la natura, le dimensioni e la root cause delle inaccuratezze nei dati. FDA non richiese che tali colloqui fossero condotti da una terza parte indipendente, ma lo consigliò caldamente;
  • una valutazione della portata dei difetti di data integrity in tutto lo stabilimento. Tale valutazione avrebbe inoltre dovuto descrivere in dettaglio tutte le aree operative in cui fossero stati trovati dei gap di data integrity;
  • una valutazione retrospettiva della natura dei difetti di integrity dei dati relativi ai test.
    Anche in questo caso FDA consigliò vivamente di far condurre la valutazione ad una terza parte indipendente con specifiche competenze nelle aree interessate dai problemi di data integrity.

Il Remedial Plan – le altre richieste

L’Autorità richiese anche altre misure in risposta alla propria Warning Letter per valutare gli effetti dei problemi rilevati e per evitare che si ripetessero in futuro. In particolare richiese:

  • un risk assessment degli effetti potenziali di tutti i difetti rilevati sulla qualità dei farmaci testati, inclusi i rischi potenziali per la salute dei pazienti;
  • una strategia di management dell’azienda che descrivesse tutto il piano CAPA adottato.
    Tale piano avrebbe dovuto includere non solo le misure necessarie per assicurare in futuro la completezza e l’affidabilità dei dati, ma anche:
    • le misure ad interim prese per assicurare la qualità del farmaco, inclusi test addizionali, notifiche ai clienti ed eventuali richiami del prodotto;
    • una descrizione delle root causes dei gap di data integrity. Le cause individuate avrebbero dovuto essere compatibili con gli esiti del risk assessment.
      A tal scopo, l’azienda avrebbe anche dovuto indicare esplicitamente se gli individui responsabili dei gap di data integrity fossero ancora nella posizione di poter influenzare o alterare dati cGMP rilevanti.

Soluzioni contro i gap di data integrity

L’episodio qui citato illustra molto bene le conseguenze, effettive e potenziali, di una gestione inadeguata di dati GMP critici nelle attività di laboratorio.
Allo stesso tempo, la compliance con i requisiti di data integrity richiede un notevole – seppur necessario – sforzo.
Non sorprende quindi che molte aziende ricorrano a sistemi per automatizzare e digitalizzare la gestione dei dati di laboratorio.

Tra le varie soluzioni disponibili sul mercato, una da segnalare per la sua semplicità d’uso e installazione è Ioi – Integration of instruments.
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Fonte:


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