ISO 22519 per la produzione di Purified Water e WFI: qualche dubbio

La ISO 22519 è il nuovo standard internazionale che si occupa del pretrattamento e della produzione di purified water (PW) e water for injection (WFI).

I tre principi chiave dello standard sono i seguenti:

  • Hot water sanitisation
  • Costruzione in acciaio inox
  • Continuous bioburden reduction (CBR)

Durante la progettazione di un nuovo sistema per la PW / WFI, i tre principi di cui sopra devono essere implementati per soddisfare i criteri di qualificazione della norma ISO 22519.

I dubbi

La ISO 22519 inizia affermando: “Questo documento fornisce uno standard che può essere utilizzato dalle industrie che utilizzano PW e/o WFI, governi nazionali, autorità statali e organismi di regolamentazione per valutare i sistemi PW / WFI.”

Si dichiara dunque che gli organismi di regolamentazione dovrebbero utilizzare questo standard come parametro di riferimento per valutare e controllare i sistemi per la produzione di acqua farmaceutica.
Attualmente sono numerosissime le linee guida che trattano l’argomento: FDA, EMA, OMS, ISPE, per non parlare della USP, della farmacopea europea e giapponese.
Pertanto, questo documento appare controproducente, soprattutto perchè non fornisce istruzioni di produzione conformi alle linee guida e alle farmacopee e non promuove un approccio basato sul rischio, rendendolo automaticamente dannoso per l’industria.
Inoltre, non vi sono indicazioni che gli organismi di regolamentazione siano stati consultati nella preparazione e revisione della norma.

Nonostante la novità della ISO, si evidenziano alcuni requisiti che lasciano perplessi perchè obsoleti o in contrasto con lo stato dell’arte.

Temperatura di sanitizzazione

Attualmente il requisito di temperatura minima di 80 °C presente nella ISO per la sanificazione è piuttosto discusso. Il principio di sanitizzazione a caldo si basa sul Questions and Answers document di EMA in cui si fa riferimento alla sanitizzazione termica come parte dalla strategia di controllo. La temperatura è impostata a 80 °C, al di sopra del minimo raccomandato di 75° C, in modo da garantire la sanificazione anche con una riduzione dei tempi.
L’attuale tendenza è verso la sanificazione a temperature più basse, sufficienti allo scopo ma più delicate sui materiali.
Il nuovo standard ISO considera la sanificazione termica l’unico processo di sanificazione appropriato. I sistemi a freddo e la sanitizzazione chimica sono esclusi dalla trattazione perchè ritenuti non sufficientemente efficaci contro il biofilm.

Ruvidezza delle superfici

Un altro esempio è il requisito di ruvidezza delle superfici, nella ISO fissato in modo inusuale a 0.6 µm Ra.
La letteratura ha dimostrato che non vi sono differenze apprezzabili nelle prestazioni microbiche del sistema idrico con ruvidezza superficiale tra 0,6 µm RA e 0,85 µm RA.
Inoltre, questo requisito è più restrittivo della raccomandazione dell’OMS che fissa un limite non superiore a 0,8 µm Ra.

Temperatura massima dell’acqua nel sistema

La ISO 22519 prevede che durante la produzione, la temperatura massima del punto più caldo nel sistema non superi i 25 °C.
Nella USP e nella Ph. Eur. non ci sono restrizioni sulla temperatura dell’acqua in fase di pretrattamento.
Inoltre, nei Paesi con clima caldo (India, sud-est asiatico, Medio Oriente) la temperatura dell’acqua in ingresso è spesso superiore ai 25 °C per molti mesi l’anno.
Questo significa che le aziende sono obbligate ad avere sistemi di raffreddamento per soddisfare la ISO 22519?

Parametri qualitativi

I requisiti ai punti §4.2.3 e seguenti richiedono che i parametri qualitativi dell’acqua migliorino lungo il processo e che vi sia una riduzione dei parametri di conducibilità, TOC e conta batterica.
Lo scopo di ciascuna fase e dell’ordine delle fasi di purificazione dell’acqua è controllare vari e specifici tipi di impurezze.
Alcune fasi del trattamento potrebbero comportare un aumento di alcuni attributi al fine di raggiungere lo scopo finale.
Il rispetto di questo requisito potrebbe quindi precludere l’uso di alcune tecnologie innovative che non soddisfano questo requisito arbitrario ma che sarebbero di grande valore.

Le sezioni §4.2.3 e §4.2.4 proibiscono implicitamente lo scambio cationico, che è una delle operazioni più comunemente utilizzate per prevenire l’aumento della durezza delle membrane RO.
Inoltre vietano implicitamente l’uso di carbone attivo, ampiamente utilizzato per la neutralizzazione di cloro e clorammine; così come l’uso del bisolfito di sodio e caustico per neutralizzare il cloro e regolare il pH.

Inoltre la tabella presente alla sezione §4.2.5 travisa alcuni dei requisiti USP:

  • La tabella stabilisce che la conducibilità deve essere misurata a 25 °C, mentre la USP consente di eseguire misurazioni a qualsiasi temperatura compresa tra 0 e 100 °C.
  • La tabella impone che il TOC sia misurato online. Sebbene questa sia considerata una buona pratica, non è un requisito dell’USP o di qualsiasi altra farmacopea.
  • La tabella ammette la presenza di E.Coli e coliformi fecali fino a 1 cfu/100 ml in PW e WFI. Mentre da farmacopea è assolutamente vietata la presenza di qualsiasi E.Coli o coliforme.

L’uso dell’acciaio inox

La ISO 22519 richiede che le tubature nel pretrattamento siano in acciaio inox 316L. Sebbene questa sia una buona pratica per i sistemi WFI non basati sulla distillazione, questo approccio è inutilmente costoso per i sistemi di PW. Esistono infatti centinaia di sistemi per la PW che utilizzano efficacemente tubazioni non metalliche, in PVC, polipropilene, CPVC, ecc.

Punti di campionamento e ispezione del sistema

Anche per quanto riguarda i punti di campionamento, lo standard è contraddittorio perchè richiede valvole di campionamento Zero Dead Leg lungo tutto l’impianto.

Anche il requisito di ispezionare il 70% delle saldature prodotte automaticamente è insolitamente elevato.
Di solito, si esamina il 10-20% delle saldature con un endoscopio.

Conclusione

Gli standard ISO di solito rappresentano lo stato dell’arte.
Sorge il dubbio che questa affermazione sia valida anche per la prima versione della ISO 22519 e per la sua applicazione nell’industria farmaceutica.
Tanto che un team di leader riconosciuti dell’industria farmaceutica ha sollecitato la rapida abrogazione o revisione della norma ISO 22519 sulla base di critiche tecniche e contraddizioni con le linee guida esistenti che al contrario forniscono una guida riconosciuta su come progettare, costruire e gestire con successo sistemi di trattamento delle acque ad uso farmaceutico.


Fonti:

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