Linee guida per la valutazione e il controllo della stabilità

Lo USP Physical Stability Joint Subcommittee (che comprende membri dei comitati di esperti dei capitoli generali della USP per analisi fisica, forme di dosaggio, imballaggio e distribuzione) ha pubblicato un articolo riguardante le Guidelines For Assessing and Controlling the Physical Stability of Pharmaceutical Raw Materials, Intermediates, and Dosage Forms nel Pharmacopeial Forum 44 (6) [Nov-Dic 2018].

Gli autori dell’articolo definiscono la stabilità fisica come l’abilità di un materiale di rimanere fisicamente invariato nel tempo in normali condizioni di produzione, conservazione e utilizzo.

Physical stability is the ability of a material to remain physically unchanged over time under stated or reasonably-expected conditions for manufacturing, storage and use”.

Secondo l’articolo, la stabilità di eccipienti, intermedi e prodotti finiti ha ricevuto una crescente attenzione perchè i cambiamenti fisici di questi materiali sono meglio identificabili grazie alle moderne strumentazioni.

Inoltre, tali cambiamenti fisici sono stati la causa di alcuni richiami di prodotti di alto profilo. Secondo l’articolo, ci sono diversi fattori che contribuiscono a questa tendenza:

  • in passato, lo screening delle drug substances per il polimorfismo e la capacità di formare sali/co-cristalli e idrati/solvati non era routine. Quindi, c’era una consapevolezza limitata dei rischi delle trasformazioni fisiche che si verificano durante la produzione, lo stoccaggio e l’uso di forme farmaceutiche.
  • Negli ultimi dieci anni, c’è stato un significativo aumento nell’uso di drug substances amorfe e intermedie, dunque è aumentata la probabilità di instabilità fisica a causa della ricristallizzazione.

Linee guida

Le Agenzie hanno fornito linee guida che evidenziano l’importanza della stabilità fisica nello sviluppo farmaceutico e il suo ruolo nella stabilità dei prodotti farmaceutici durante la shelf-life. L’instabilità fisica può influire sulla qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto e del suo ciclo di vita. Pertanto, è raccomandata un’indagine sistematica che includa la selezione di forme adeguate di drug substances e ingredienti di formulazione all’inizio del processo di sviluppo dei farmaci per comprendere il processo coinvolto nell’instabilità.

Anche piccoli cambiamenti negli attributi fisici critici di un eccipiente, drug substance, intermedio o prodotto farmaceutico nel tempo possono influire sulla durata di conservazione di un materiale e di qualsiasi prodotto fabbricato a partire da esso. Questo argomento è stato quindi oggetto di diversi documenti pubblicati dalle Autorità (ad esempio linee guida ICH Q1A, Q1B, Q6A, Q8, Q11, FDA, EMA e linee guida dell’OMS). Inoltre, diverse farmacopee hanno menzionato i test di stabilità fisica nelle loro monografie.

Alcune autorità sanitarie e compendi ufficiali considerano le proprietà fisiche come potenziali attributi di qualità critici (CQA) per eccipienti, Drug Substances, Drug Products e intermedi per alcune forme di dosaggio. Di conseguenza, per la registrazione e la marketing application è richiesta la dimostrazione di:

  • processi di fabbricazione in grado di produrre DS e DP di qualità fisica costante al momento del rilascio;
  • stabilità fisica di questi materiali durante lo stoccaggio.

Raccomandazioni

Si raccomanda un approccio scientifico basato sul rischio per garantire la qualità del prodotto durante lo sviluppo e la commercializzazione. Possono essere applicate strategie di Quality by Design (QbD) per comprendere e garantire la compatibilità di tutti i materiali e processi durante l’intero processo di produzione del prodotto finito.
La profonda comprensione acquisita da un approccio QbD aiuterà a identificare i rischi e le vulnerabilità associati alla produzione, allo stoccaggio e all’uso di DP e faciliterà l’implementazione di una strategia di controllo. Questo permetterà di prendere decisioni informate riguardanti le condizioni di conservazione e i materiali di packaging appropriati.

Gli autori affermano che in molti casi studi di sviluppo dettagliati possono supportare l’eliminazione di test di routine o l’uso di tecniche più semplici per garantire la qualità del prodotto.

in many cases detailed development studies can support the elimination of routine testing or the use of simpler “QC techniques” to ensure the quality of the commercial product”.


Fonte:

Guidelines For Assessing and Controlling the Physical Stability of Pharmaceutical Raw Materials, Intermediates, and Dosage Forms, Pharmacopeial Forum