Nitrosammine: le richieste delle Autorità

Ultimo aggiornamento: 3 anni fa

Il problema

Nel giugno 2018, le autorità dell’Unione Europea sono venute a conoscenza della presenza di una nitrosammina, la N-nitrosodimetilammina (NDMA), nel valsartan.
Successivamente è stata rilevata un’altra nitrosammina, la N-nitrosodietilammina (NDEA), e in seguito sono stati coinvolti altri sartani.

NDMA e NDEA sono classificate come probabili agenti cancerogeni per l’uomo.

Di norma non ci si aspetta la formazione di nitrosammine durante il processo di fabbricazione di API al di fuori della classe dei sartani.
Tuttavia, queste impurezze si possono formare in determinate condizioni di produzione o in caso di utilizzo di determinati solventi, reagenti e starting materials. Inoltre, le impurezze possono derivare da trasferimento durante il processo di fabbricazione qualora si utilizzino apparecchiature o reagenti contaminati.

La revisione condotta ha concluso che i produttori dovessero riesaminare i processi di produzione e apportare le modifiche necessarie al fine di ridurre al minimo le impurezze nitrosamminiche e ha fissato limiti rigorosi.

Più recentemente sono state rilevate impurezze nitrosamminiche in lotti di ranitidina e di conseguenza è stata avviata una revisione a livello europeo.

Si è quindi ritenuto appropriato richiedere un parere scientifico al CHMP (Comitato per i Medicinali per Uso Umano). Il Comitato ha chiesto a titolo precauzionale che i titolari AIC dei medicinali a base di API prodotti per sintesi chimica revisionassero i propri medicinali per la possibile presenza di nitrosammine e testassero tutti i prodotti a rischio.

L’EMA ha quindi pubblicato tre documenti in cui vengono fornite indicazioni alle aziende sugli step da seguire per gestire il problema.

Vediamoli in dettaglio:

L’EMA fornisce indicazioni alle aziende sugli step da seguire per evitare la presenza di nitrosammine nei medicinali per uso umano

In questo primo documento si afferma che

I titolari AIC hanno la responsabilità di garantire che ogni lotto di prodotto finito sia di qualità soddisfacente, compresi i principi attivi e gli altri componenti utilizzati nella produzione. Devono tenere conto delle linee guida pubblicate insieme alla conoscenza dei processi di fabbricazione dei loro prodotti e di tutte le altre evidenze scientifiche pertinenti.

EMA elenca gli step che i titolari AIC devono seguire per evitare la presenza di nitrosammine nei medicinali e fornisce indicazioni in merito alle tempistiche:

  1. Valutare la possibilità della presenza di nitrosammine in ogni medicinale interessato entro 6 mesi.
  2. Stabilire una priorità per le valutazioni sulla base del rischio.
  3. Tenere in considerazione le evidenze derivanti dalla revisione dei sartani condotta dal CHMP.
  4. Notificare alle Autorità il risultato delle valutazioni del rischio.
  5. Testare i prodotti a rischio.
  6. Riportare immediatamente alle Autorità il rilevamento di nitrosammine.
  7. Applicare le modifiche necessarie alle autorizzazioni all’immissione in commercio per gestire il rischio derivante dalla presenza di nitrosammine.
  8. Completare tutti gli step in 3 anni, dando priorità ai prodotti a rischio elevato.

Informazioni sulle nitrosammine per i titolari AIC

Richiesta di valutare il rischio della presenza di impurezze nitrosamminiche nei prodotti medicinali ad uso umano a base di principi attivi prodotti per sintesi chimica

Anche questo documento evidenzia le responsabilità dei titolari AIC:

I titolari AIC hanno la responsabilità di garantire che i propri medicinali siano fabbricati in conformità ai requisiti stabiliti dalla direttiva 2001/83/CE. I titolari AIC sono responsabili della qualità, della sicurezza e dell’efficacia dei propri prodotti, compresa la qualità dei principi attivi, degli eccipienti e delle materie grezze utilizzati nella fabbricazione di prodotti finiti.

I titolari AIC devono quindi garantire (tramite quality agreement) che loro stessi e il titolare dell’autorizzazione alla fabbricazione abbiano accesso alle informazioni dei produttori di API in merito alla potenziale formazione di impurezze nitrosamminiche e al potenziale di contaminazione incrociata.

Nel documento vengono anche descritte le potenziali fonti di impurezze nitrosamminiche:

  • processo di produzione del principio attivo in determinate condizioni e in presenza di alcuni tipi di materie grezze, materie prime e intermedi.
  • uso di nitrito di sodio (NaNO2) o di altri nitriti, in presenza di ammine secondarie o terziarie.
  • uso di materiali di partenza contaminati nel processo di fabbricazione, compresi intermedi o solventi, reagenti e catalizzatori riciclati.

I titolari AIC dei medicinali a base di sartani con un anello tetrazolico devono attuare le raccomandazioni della revisione.
Per i medicinali che contengono principi attivi diversi dai sartani con anello tetrazolico, devono essere seguiti i seguenti passaggi:

Step 1: Valutazione del rischio

I titolari AIC devono effettuare una valutazione del rischio dei propri medicinali a base di principi attivi prodotti per sintesi chimica secondo la linea guida ICH Q9.
Devono inoltre essere applicati i principi descritti nella linea guida ICH M7 per la valutazione tossicologica.

I medicinali devono essere valutati secondo priorità. Per i prodotti altamente prioritari, la valutazione del rischio deve essere effettuata immediatamente.

La valutazione del rischio di tutti i prodotti deve essere conclusa entro 6 mesi (19 marzo 2020).

Al termine della valutazione del rischio, i titolari AIC devono informare le Autorità competenti.
Se viene identificato un rischio di presenza di nitrosammine, si deve passare allo step 2.

Step 2: Test di conferma

Nel caso in cui venga identificato il rischio di presenza di nitrosammine a seguito della valutazione del rischio, devono essere eseguiti test di conferma.

I test di conferma di tutti i medicinali a rischio e la presentazione delle modifiche alle autorizzazioni devono essere conclusi entro 3 anni (19 settembre 2022).

Indipendentemente dalla quantità rilevata, i titolari AIC devono informare immediatamente le Autorità competenti se i test confermano la presenza di un’impurezza.

Step 3: Modifiche all’autorizzazione all’immissione in commercio

I titolari AIC devono tempestivamente presentare una variazione per introdurre le eventuali modifiche necessarie (del processo di fabbricazione o delle specifiche del prodotto) all’Autorizzazione.

In tutti gli step, le Autorità devono immediatamente essere informate se vi è un rischio per la salute pubblica.


Domande e risposte su “Informazioni per i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio riguardo alle nitrosammine

Il terzo documento presenta 11 domande relative al documento Informazioni per i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio riguardo alle nitrosammine (vedi paragrafo precedente).

Vediamone qualcuna:

1. Devono essere rivalutati tutti i medicinali?

Tutti i medicinali autorizzati per uso umano contenenti API da sintesi chimica devono essere rivalutati, compresi i farmaci generici e di automedicazione. Tuttavia, in considerazione dell’elevato numero di prodotti, si dovrebbe utilizzare un approccio basato su rischio e priorità.

2. Quali fattori devono essere considerati nel dare priorità alla valutazione del rischio?

I fattori da prendere in considerazione sono:

  • la dose massima giornaliera assunta,
  • la durata del trattamento,
  • l’indicazione terapeutica
  • il numero di pazienti trattati.

Si suggerisce l’uso di strumenti come FMEA e FMECA (secondo ICH Q9).

3. Come deve essere implementata la valutazione del rischio?

I titolari AIC, insieme ai produttori di API e di prodotti finiti, sono tenuti ad eseguire valutazioni del rischio utilizzando i principi di gestione del rischio come indicato nelle linee guida ICH Q9 e ICH M7.

Ci si dovrebbe domandare:

  • Esiste il rischio che si formino nitrosammine nel processo di sintesi di API considerando la combinazione di reagenti, solventi, catalizzatori e materiali di partenza utilizzati, intermedi formati, impurezze e prodotti di degradazione?
  • Esiste un rischio di contaminazione da nitrosamine?
  • Esiste un potenziale di formazione di nitrosamine durante la fabbricazione del prodotto finito o durante lo stoccaggio per l’intero ciclo di vita?

6. Quali limiti verranno applicati per le nitrosammine rilevate in un prodotto?

In considerazione del notevole numero di API e di prodotti finiti coinvolti, i limiti di accettabilità delle nitrosammine per uso a lungo termine per medicinali non appartenenti alla classe dei sartani sono ancora in fase di valutazione.

Per le valutazioni richieste, i titolari AIC sono invitati a utilizzare l’approccio delineato nelle linee guida ICH M7, nonché i principi descritti in relazione alla valutazione tossicologica nella relazione pubblicata in riferimento alla procedura di deferimento ai sensi dell’Art 31 per i sartani, oltre a considerare i fattori di prioritizzazione delineati nella domanda 2.

8. Quali modifiche alle autorizzazioni all’immissione in commercio sono necessarie?

Se i titolari AIC identificano la necessità di modifiche nel loro processo di fabbricazione o nella formulazione del prodotto, devono mettersi in contatto con le Autorità competenti al fine di valutare la tipologia di variazione appropriata e presentarla nei termini richiesti.


Conclusioni

L’EMA e le Autorità nazionali competenti continueranno a monitorare e revisionare la presenza di impurezze nitrosamminiche nei medicinali e valuteranno quali altri principi attivi, quali processi di produzione o quali materiali di fabbricazione potrebbero portare ad un aumentato rischio di impurezze.

Le Autorità regolatorie dell’UE continueranno a cooperare con i partner internazionali e lavoreranno con i titolari AIC per trovare soluzioni rapide per affrontare eventuali problemi.

Nel frattempo, il CHMP continuerà a valutare le conoscenze scientifiche disponibili e fornirà indicazioni sulle azioni da intraprendere in caso di rilevamento di nitrosammine da parte delle aziende.


Fonti

L’EMA fornisce indicazioni alle aziende sugli step da seguire per evitare la presenza di nitrosammine nei medicinali per uso umano

Informazioni sulle nitrosammine per i titolari di Autorizzazioni all’Immissione in Commercio

Domande e risposte su “Informazioni per i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio riguardo alle nitrosammine”

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