Nitrosammine negli eccipienti: la posizione di IPEC

La IPEC Federation (International Pharmaceutical Excipients Council) ha recentemente pubblicato un paper che riassume la sua posizione sul ruolo giocato dagli eccipienti durante le valutazioni di rischio da nitrosammine per i prodotti farmaceutici.

Il contesto: la contaminazione da nitrosammine

La contaminazione da nitrosammine «continua ad essere una fonte di preoccupazione su scala globale». Inoltre, i processi di produzione degli eccipienti sono considerati fattori di rischio per la formazione di nitrosammine.
Pertanto, IPEC ha deciso di pubblicare un contributo sulla questione.

Focus del documento è considerare l’impatto (o potenziale impatto) che gli eccipienti – così come i nitriti e le ammine vulnerabili contenuti negli eccipienti – hanno sulla formazione di nitrosammine nei prodotti farmaceutici.

La posizione di IPEC – in generale

In generale, IPEC valuta come «molto basso» il rischio di rinvenire composti nitrosamminici negli eccipienti in sé e per sé.
Tuttavia, riconosce che le tracce di nitriti presenti in molti eccipienti hanno la possibilità di originare nitrosammine. Tali composti infatti possono formarsi – a certe condizioni – nel prodotto finito farmaceutico. Il rischio associato ad essi necessita quindi di una valutazione appropriata.

In aggiunta a ciò, la Federazione rileva come i diversi produttori di eccipienti abbiano natura molto varia: da grosse multinazionali ad aziende più piccole specializzate nel settore farma.
Gli eccipienti stessi, poi, hanno provenienza altrettanto varia. Alcuni sono estratti (da miniere o da fonti botaniche), altri sintetizzati dal produttore, altri ancora acquisiti da fornitori.
Ciò fa sì che i produttori di eccipienti abbiano approcci molto diversi alla raccolta e alla comunicazione delle informazioni rilevanti alla valutazione dei rischi.

Per questi motivi, IPEC propone un «approccio proattivo» da parte dei produttori di eccipienti, nella forma di una dichiarazione ai clienti che contenga le informazioni rilevanti e faciliti la valutazione di rischio opportuna da parte del cliente.

La posizione di IPEC – in dettaglio

Il documento di IPEC distingue tra due fonti possibili di contaminazione da nitrosammine: i nitriti e le ammine vulnerabili.

Per quanto riguarda i nitriti, la Federazione riconosce che essi sono tipicamente rilevati negli eccipienti. Da un lato sono solitamente presenti entro le quantità stabilite dalla normativa, ma da un altro non è semplice rimuoverli del tutto.
Conclude quindi come non sia nemmeno necessario stabilire dei limiti per la presenza di nitriti negli eccipienti, citando due motivi:

  • stabilire dei limiti per la presenza di nitriti non allevierebbe il rischio di formazione di nitrosammine;
  • la quantità di nitriti contenuta in un farmaco e proveniente dall’eccipiente usato non dipende solo dalla concentrazione di nitriti nell’eccipiente. Dipende infatti anche dalla quantità di eccipiente usato nella ricetta.

Allo stesso tempo, il documento raccomanda un accordo tra il produttore farmaceutico e il fornitore dell’eccipiente nel caso in cui una valutazione di rischio esaustiva condotta dal primo indichi anche l’eccipiente come fonte di rischio.

Considerazioni specifiche riguardano poi le ammine vulnerabili, ovvero ammine o amminoacidi soggetti alla formazione di nitrosammine in caso di contatto con agenti nitranti.
In questo caso, IPEC considera generalmente «trascurabile» il rischio d’introdurre impurezze in un farmaco attraverso l’eccipiente.
Gli eccipienti che contengono amminoacidi, in particolar modo, possono dare sì origine a nitrosammine, ma prive di proprietà cancerogene (stando quanto riportato in letteratura).

Informazioni sulle nitrosammine: le responsabilità dei fornitori di eccipienti

I produttori di eccipienti non hanno – come requisito regolatorio – l’obbligo di fornire valutazioni di rischio sulla presenza di nitrosammine nell’eccipiente all’Autorità.
Solamente il TItolare AIC di un farmaco è tenuto a fornire una valutazione di rischio complessiva, relativa cioè alla presenza di nitrosammine nel prodotto finito.

Allo stesso tempo, una collaborazione tra cliente e fornitore è raccomandabile. Nello specifico, IPEC raccomanda ai fornitori di eccipienti di comunicare ai loro clienti se l’eccipiente contenga tipicamente certi livelli di nitriti o ammine vulnerabili.

Inoltre, sebbene i fornitori di eccipienti non abbiano vasti database sulla presenza di nitrosammine nei loro eccipienti (la presenza di queste sostanze ha iniziato ad essere monitorata regolarmente solo negli ultimi anni, dopo la pubblicazione dei report sulla loro pericolosità), possono comunque fornire ai loro clienti informazioni chiave riguardo all’eccipiente e, soprattutto, al suo processo produttivo.

Per questi motivi, IPEC ha pubblicato due template guida (americano ed europeo) per la comunicazione di informazioni rilevanti sul rischio da nitrosammine.

Della contaminazione da nitrosammine abbiamo parlato anche qui:

CONTAMINAZIONE DA NITROSAMMINE: AGGIORNATO IL Q&A DI CMDH

Fonte: