Quali sono le differenze tra EU GMP e FDA GMP?

Ultimo aggiornamento: 7 mesi fa

Le EU GMP e le FDA GMP sono molto simili ma ci sono alcune differenze che è bene conoscere per prepararsi alle ispezioni e per collaborare con altre aziende e con l’Autorità.

APR e PQR

L’obiettivo dell’APR “Annual Product Review” FDA è valutare annualmente gli standard di qualità di ogni prodotto e determinare la necessità di cambi nelle specifiche o nelle procedure di produzione e controllo. Per questo viene rivisto un numero di lotti rappresentativo.
Il PQR Europeo invece si concentra maggiormente sulla produzione e sul sistema qualità per dimostrare che l’azienda produce prodotti conformi alle specifiche. Il PQR include tutti i lotti prodotti nel periodo corrispondente.

Tracking & Trending e KPI

Nelle EU-GMP Chapter 1 si legge che

a Pharmaceutical Quality System appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that (…) a state of control is established and maintained by developing and using effective monitoring and control systems for process performance and product quality.”

E’ quindi fondamentale utilizzare degli indicatori di performance (KPI) per dimostrare di avere sotto controllo il processo e migliorarlo. Inoltre, tutti i processi produttivi devono periodicamente rivisti:

clearly defined, systematically reviewed in the light of experience and shown to be capable of consistently manufacturing medicinal products of the required quality and complying with their specifications. (1.8(i))

Durante un’ispezione GMP, gli ispettori UE prenderanno in esame gli attributi di qualità. FDA ha invece un approccio differente che segue la “Submission of Quality Metrics Data Guidance for Industry” del 2016.
FDA si augura che, una volta entrata in vigore la linea guida, i produttori presenteranno le metriche di qualità ad FDA tramite un portale elettronico. FDA utilizzerà i dati per pianificare ispezioni sulla base del rischio.

Ruolo della QP

In Europa, la QP deve certificare la compliance GMP per ogni lotto di prodotto, compresi gli IMP. Le responsabilità della QP sono descritte nell’Annex 16 delle EU GMP.
Se il prodotto o l’IMP è prodotto o impacchettato negli USA e poi importato in Europa, sono necessari ulteriori test analitici. Inoltre è necessario che il fornitore sia qualificato attraverso audit periodici condotti in accordo con le EU GMP. Tali audit sono svolti dalla QP o per suo conto. L’ispezione dell’Autorità competente non sostituisce il bisogno di un audit.
Pertanto, le aziende statunitensi dovranno affrontare i controlli dell’UE, anche dopo la piena attuazione dell’accordo di mutuo riconoscimento (MRA).

Negli USA, la Quality Control Unit è responsabile della conduzione della review dei record di produzione secondo il CFR Part 211.192 per assicurarsi che i fornitori rispettino le GMP (211.22 a).

Convalida

C’è sempre maggior conformità tra la FDA Process Validation Guideline e il nuovo Annex 15 Qualification and Validation.

Una differenza è che l’Annex 15 chiede di elencare attributi e parametri non critici nel protocollo di convalida. mentre FDA richiede solo le specifiche degli attributi critici di qualità e dei parametri di processo critici.

Un’altra differenza è nel numero di lotti di convalida: l’Annex 15 richiede almeno 3 lotti, mentre FDA non fa riferimento ad alcun numero.

Si riscontrano discrepanze anche per quanto riguarda gli approcci alla convalida. Nell’Annex 15 vengono citati tre approcci (tradizionale, ibrido, continuous process verification) mentre per FDA non ci sono distinzioni.

Inoltre vi è una differenza anche sui requisiti per le statistiche, maggiormente enfatizzate nel documento FDA che richiede il consulto da parte di uno statistico per l’uso di metodi statistici e la creazione di piani di raccolta dati.
FDA richiede anche un numero maggiore di campioni nella fase 3 del processo di convalida del life cycle mentre l’Annex 15 non fa alcun riferimento al numero di campioni nella ongoing process verification.

Contamination Control

La revisione 2015 delle EU GMP (capitoli 3 e 5) ha acceso i riflettori sul controllo della contaminazione. Nel capitolo 3 i cambiamenti riguardano le misure per la prevenzione della cross-contamination e sono direttamente collegati alla revisione del capitolo 5 e alla linea guida EMA sul setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities.

Il nuovo testo richiede un risk assessment sulla base dei dati tossicologici. Ciò significa la necessità di impianti dedicati solo se i rischi identificati non possono essere controllati utilizzando adeguate misure tecniche o organizzative.
La linea guida EMA menzionata sopra supporta la medesima filosofia.
Anche il capitolo 5 si concentra molto sulle misure tecniche e organizzative per prevenire la contaminazione incrociata.
Nel complesso, è necessaria una strategia di controllo della contaminazione documentata e i principi QRM dovrebbero essere utilizzati per valutare e controllare i rischi di contaminazione.

Tracciabilità della supply chain

La qualifica di tutti i fornitori è un obbligo legale di tutti i titolari AIC. Già quando si richiede l’autorizzazione all’immissione in commercio, i fornitori di API devono essere auditati e qualificati dal produttore. E’ così che inizia la qualifica continua.

L’articolo 46 della EU-Directive 2001/83/EC richiede che (per essere in compliance con le GMP) il produttore verifichi la compliance del produttore di API conducendo audit ai siti di produzione e di distribuzione. Per i fornitori di eccipienti, una valutazione formale del rischio è il minimo richiesto.

Inoltre il capitolo 7 delle EU GMP sottolinea le responsabilità del Contract Giver nei confronti dei fornitori (Contract Acceptor)in termini di monitoraggio della performance e di competenza.

the Contract Giver is responsible for assessing the legality, suitability and the competence of the Contract Acceptor to carry out successfully the outsourced activities” prior to outsourcing activities [7.5]

the Contract Giver should monitor and review the performance of the Contract Acceptor (…)” [7.7].

In accordo con l’Annex 16 la QP deve inoltre assicurare che vengano eseguiti audit a tutti i siti coinvolti nella produzione di farmaci o API.

all audits of sites involved in the manufacture and the testing of the medicinal products and in the manufacture of the active substance have been carried out and that the audit reports are available to the QP performing the certification.” [1.7.3]

Nel 21 CFR 820.50 si richiede a ogni produttore di avere procedure che assicurino che i prodotti e i servizi forniti rispettino specifici requisiti attraverso la valutazione di fornitori, contractor e consulenti.

Each manufacturer shall establish and maintain procedures to ensure that all purchased or otherwise received product and services conform to specified requirements.
(a) Evaluation of suppliers, contractors, and consultants. Each manufacturer shall establish and maintain the requirements, including quality requirements, that must be met by suppliers, contractors, and consultants. Each manufacturer shall:
(1) Evaluate and select potential suppliers, contractors, and consultants on the basis of their ability to meet specified requirements, including quality requirements. The evaluation shall be documented.

(2) Define the type and extent of control to be exercised over the product, services, suppliers, contractors, and consultants, based on the evaluation results.

(3) Establish and maintain records of acceptable suppliers, contractors, and consultants.

GMP per eccipienti

In UE esiste poi una linea guida GMP per i fornitori di eccipienti farmaceutici: L’aspettativa è che i titolari AIC effettuino una valutazione del rischio per valutare ciascun rischio associato al produttore/fornitore di eccipienti per definire i controlli GMP appropriati e definire il profilo di rischio per la qualifica.