Stabilità per API e prodotti finiti: quali sono i requisiti?

Gli studi di stabilità sono una fase fondamentale dello sviluppo del farmaco ed è quindi indispensabile avere un protocollo di studi completo e robusto per garantire i dati ottenuti dalle prove.

Ecco quali sono i requisiti fondamentali per gli studi di stabilità.

GMP Capitolo 1

Nel capitolo 1.10 (vii)delle GMP Part I, si richiede che la Product Quality Review annuale comprenda i risultati del programma di monitoraggio delle stabilità e eventuali trend avversi.

GMP Capitolo 6

Il capitolo 6 delle GMP Part I delinea le responsabilità del Quality Control.

§6.2 I compiti principali del responsabile del controllo qualità sono riassunti nel capitolo 2. Il dipartimento di controllo qualità, nel suo insieme, avrà anche altri compiti, come quello di stabilire, convalidare e attuare tutte le procedure di controllo di qualità, sovrintendere al controllo dei campioni di riferimento e dei controcampioni d’archivio, garantire la corretta etichettatura dei contenitori di materiali e prodotti, assicurare il monitoraggio della stabilità dei prodotti, partecipare alle indagini sui reclami relativi alla qualità del prodotto, ecc. Tutte queste operazioni devono essere effettuate secondo procedure scritte e, ove necessario, registrate.

I paragrafi dal §6.26 in poi trattano il tema dei programmi di stabilità on-going.

6.26 Dopo l’immissione in commercio, la stabilità dei prodotti medicinali deve essere monitorata in accordo ad un programma continuo ed appropriato…

6.27 Lo scopo del programma di stabilità in corso è quello di monitorare il prodotto durante la durata di conservazione e determinare se il prodotto rimane all’interno delle specifiche se conservato alle condizioni di ambientali riportate in etichetta.

6.28 Ciò si applica principalmente al medicinale nel confezionamento in cui è venduto, ma occorre considerare anche l’inclusione nel programma del prodotto in bulk … Si dovrebbero, inoltre, prendere in considerazione intermedi di sintesi o confezionamenti intermedi del prodotto che vengono immagazzinati e utilizzati dopo periodi prolungati. Gli studi di stabilità sul prodotto ricostituito sono di norma richiesti solo durante lo sviluppo del prodotto e non devono essere monitorati su base continuativa.

6.29 Il programma di stabilità on-going deve essere descritto in un protocollo … i risultati saranno formalizzati in un report. Le attrezzature utilizzate per il programma di stabilità on-going (es. camere di stabilità) devono essere qualificate e mantenute seguendo le regole generali riportate al Chapter 3 e nell’Annex 15.

6.30 Il protocollo per un programma di stabilità on-going deve estendersi fino alla fine del periodo di validità e deve includere, ma non essere limitato ai seguenti parametri:
I. Numero di lotti per dosaggio e batch size, se applicabile;
II. Metodi fisici, chimici, microbiologici e biologici;
III.Criteri di accettazione;
IV.Riferimento ai metodi;
V.Descrizione del/i sistema/i di chiusura del contenitore;
VI.Time points;
VII.Descrizione delle condizioni di stoccaggio;
Altri parametri applicabili specifici per il prodotto.


6.31 Il protocollo per il programma di stabilità on-going può essere diverso da quello dello studio iniziale di stabilità presentato nel dossier per l’autorizzazione all’immissione in commercio, a condizione che ciò sia giustificato e documentato nel protocollo (ad esempio la frequenza dei test,…).

6.32 Il numero di lotti e la frequenza dei test dovrebbero fornire una quantità di dati sufficiente per consentire l’analisi del trend. Se non diversamente giustificato, dovrebbe essere incluso nel programma di stabilità on-going almeno un lotto all’anno di prodotto fabbricato per dosaggio e tipologia di confezionamento primario (a meno che non ne sia prodotto alcun lotto durante quell’anno). … Se scientificamente giustificati nel protocollo, possono essere applicati i principi di bracketing e di matrixing.

6.33 In alcuni casi, può essere necessario includere altri batch nel programma di stabilità in corso. Ad esempio, si dovrebbe condurre uno studio di stabilità on-going dopo ogni modifica significativa o deviazione significativa al processo o al confezionamento. Dovrebbe, inoltre, essere considerata anche ogni operazione di rilavorazione.

6.34 I risultati degli studi di stabilità on-going devono essere messi a disposizione del management, in particolare della QP.

6.35 Dati fuori specifica o trend anomali devono essere investigati. Dati fuori specifica o trend negativi confermati, che possono influire sulla qualità di lotti immessi sul mercato, devono essere segnalati alle autorità competenti interessate. Il possibile impatto sui lotti sul mercato deve essere preso in considerazione in conformità al capitolo 8 delle GMP.

6.36 Dev’essere scritto e conservato un documento di sintesi di tutti i dati generati, comprese le conclusioni provvisorie sul programma. Questo sommario dovrebbe essere sottoposto a revisione periodica.

EMA regulatory guidelines vol 2B

Nella linea guida regolatoria EMA 2B si presenta l’organizzazione del CTD e si elencano i contenuti del modulo 3, relativo alla qualità (3.2.S per gli API e 3.2.P per il prodotto finito).

3.2.S.7 Test di stabilità sulle sostanze attive

“Questa sezione del dossier include un riassunto degli studi effettuati (condizioni, lotti, metodi analitici) e una breve discussione dei risultati e delle conclusioni. La sezione 3.2.S.7.1 riporta le condizioni di conservazione proposte, la data di retest o quella di scadenza.
Nella sezione 3.2.S.7.2 è descritto il protocollo di stabilità post-approvazione.
In 3.2.S.7.3 deve essere fornito un sommario tabulato dei risultati di stabilità, con rappresentazione grafica, ove appropriato.

3.2.P.8 Test di stabilità sul prodotto finito

In 3.2.P.8.1 sono riportati il riepilogo e la conclusione della stabilità: vi devono essere riassunti il nome del prodotto, il dosaggio, i tipi di studi condotti, i protocolli utilizzati e i risultati degli studi. Il sommario deve includere conclusioni riguardo alle condizioni di conservazione e alla shelf life e, se applicabile, alle condizioni di conservazione e shelf-life in uso.

3.2.P.8.2 Deve essere descritto il protocollo di stabilità post-approval.

3.2.P.8.3 Dati di stabilità: i risultati degli studi di stabilità devono essere presentati in un formato appropriato (ad esempio tabulare, grafico, narrativo). Devono essere incluse informazioni sulle procedure analitiche utilizzate per generare i dati e sulla convalida di queste procedure. Le informazioni sulla caratterizzazione delle impurezze si trovano in 3.2.P.5.5.

Linee guida ICH(International Council of Harmonisation)

L’ICH si prefigge di raggiungere un’armonizzazione mondiale dei requisiti di qualità sui farmaci così da assicurare che siano sviluppati e registrati farmaci sicuri, efficaci e di alta qualità nel modo più efficiente possibile. Le linee guida ICH fondamentali per le stabilità sono:

  • Q1A: test di stabilità su nuove sostanze e prodotti
  • Q1B: studi di fotostabilità su nuove sostanze e prodotti
  • Q1C: studi di stabilità per nuove forme farmaceutiche
  • Q1D: applicazione di bracketing e matrixing agli studi di stabilità
  • Q1E: valutazione di risultati degli studi di stabilità (definizione della shelf life)
  • Q1F: studi di stabilità per le zone climatiche III e IV

WHO Annex 2 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products

Questa linea guida riassume le linee guida ICH Q1 ed è particolarmente interessante per il contenuto dell’appendice 1 ovvero le condizioni di stabilità per gli Stati Membri divisi per regione.

Definizioni utili

All’interno del glossario di questo documento si trovano anche delle definizioni particolarmente utili:

  • studio long term: studio condotto per un tempo equivalente o più lungo della shelf life attesa e alle condizioni attese durante la sua commercializzazione. Sulla base di risultati ottenuti saranno fissati o confermati i periodi di re-test o di shelf life e le condizioni di conservazione.
  • test in accelerata: studi progettati per aumentare la degradazione chimica a fisica di un API o FPP utilizzando condizioni di conservazione estreme. I dati ottenuti in queste condizioni possono essere utilizzati per valutare l’impatto di condizioni non accelerate su tempi più lunghi (scopo registrativo) e per valutare gli effetti di brevi escursioni esterne alle condizioni di conservazione stabilite.
  • studio intermedio: studio condotto in condizioni meno stressanti rispetto quelle accelerate, ma più stressanti rispetto quelle dello studio long term. Si esegue in caso di ottenimento di risultati fuori specifica nello studio accelerato.
  • studio in-use: verifica delle condizioni chimico-fisiche e microbiologiche di un prodotto nel periodo di tempo in cui può essere utilizzato dopo la sua ricostituzione o durante il periodo di utilizzo dopo apertura.
  • bracketing: logica di controllo applicata ad uno studio di stabilità, in cui a determinati time point sono testati solo i lotti agli estremi di un intervallo di dosaggio. Applicando questa logica si assume che i lotti con dosaggio intermedio siano conformi se lo sono quelli agli estremi. Si applica per ridurre lo sforzo analitico senza significativa perdita di informazioni da uno studio.
  • matrixing: logica di controllo applicata ad uno studio di stabilità, in cui solo una parte dei campioni è testata ad ogni punto di controllo, o solo una parte dei test è eseguita, o ancora solo una parte dei lotti oggetto di studio è sottoposta a controlli. Lo scopo del matrixing è di ridurre lo sforzo analitico minimizzando al minimo accettabile la perdita di informazioni che ne consegue.
  • zone climatiche: sono le zone in cui è diviso il mondo in base alle condizioni climatiche prevalenti nell’anno:
    Zona I: clima temperato 21° C ± 2°C, 45% ± 5% R.H.
    Zona II: clima subtropicale e mediterraneo 25° C ± 2°C, 60% ± 5% R.H.
    Zona III*: clima caldo secco 30° C ± 2°C, 60% ± 5% R.H.
    Zona IVA*: clima caldo umido 30° C ± 2°C, 65% ± 5% R.H.
    Zona IVB*: clima caldo molto umido 30° C ± 2°C, 75% ± 5% R.H
    * per queste zone, le specifiche condizioni richieste per la conduzione degli studi long-term per ciascuno stato sono definite dalla WHO.
  • test stability indicating: saggi che condotti nel corso della vita di un prodotto possono dare indicazioni sulla sua stabilità alle condizioni testate. Sono esempi tipici di test stability indicating il titolo, le impurezze di degradazione, il pH.

Tipologie di studi di stabilità

  • Studi di stabilità Primi Lotti: studi condotti sui primi lotti fabbricati di un nuovo prodotto.
  • Studi On Going: scopo di questi studi è quello di monitorare la stabilità del prodotto alle condizioni di conservazione indicate in etichetta, durante il periodo di validità.
  • Studi per valutazione di un change: rientrano in questa categoria gli studi di stabilità condotti nel caso di un change — per esempio nuovo dosaggio/nuovo confezionamento primario/registrazione in una nuova zona climatica/nuovo eccipiente/nuova via di sintesi.
  • Studi particolari: studi che derivano da non conformità per le quali sia richiesta una valutazione di impatto sulla stabilità dei lotti coinvolti.

Pianificazione annuale degli studi di stabilità

Può essere un utile strumento di gestione e ottimizzazione degli studi OGS e di tracciabilità di tutte le stabilità intraprese negli anni e da pianificare per quello successivo. Un piano annuale può contenere le seguenti informazioni:

  • La lista dei prodotti del site: codici/descrizione
  • Il mercato di destinazione di ciascun codice
  • I riferimenti a studi già condotti, in corso e previsti per gli anni futuri
  • Il periodo di validità registrato per ciascun codice
  • Il dosaggio/volume di riempimento per ciascun codice
  • Il tipo di confezionamento primario
  • Il capitolato di riferimento
  • Eventuali requisiti regolatori o derivanti da accordi tecnico-qualitativi con clienti terzi
  • Presenza di eventuali proposte di cambiamento
  • Presenza di deviazioni che abbiano richiesto l’esecuzione di studi particolari

Il piano definisce, quindi, i requisiti di stabilità per l’anno in oggetto. Ogni anno il piano consuntiva gli studi di stabilità avviati nell’anno precedente. Al suo interno sono evidenziati e giustificati eventuali disallineamenti rispetto all’anno precedente.

Il protocollo di stabilità

E’ un documento GMP quindi deve seguire le regole del capitolo 4 delle GMP. Bisogna quindi definire le regole per la sua stesura, verifica, distribuzione, revisione e retention.

Contiene di minima le seguenti informazioni:

  • Intestazione
  • Panel di stesura, verifica ed approvazione e le date in cui le attività sono state completate
  • Storia delle revisioni
  • Riferimento ad eventuali documenti allegati
  • Documenti di riferimento
  • Scopo dello studio
  • Descrizione dettagliata del prodotto
  • Condizioni ambientali cui sarà eseguito lo studio
  • Tabella dei punti di controllo
  • Specifica applicata ad ogni punto di controllo
  • Schema delle numerosità campionarie per ogni time point
  • Eventuale modalità di reporting e comunicazione dati
  • Motivazioni per la conduzione dello studio
  • Razionali associati allo studio
  • In base ai razionali:
    – la tipologia di studio
    – il numero di lotti da sottoporre a studio
    – tipologia dei lotti
    – la durata dello studio
    – le condizioni di conservazione in oggetto
    – la frequenza dei time point.

Si ringrazia la Dr.ssa Silvia Primon per il materiale fornito

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