Programmi di stabilità: numerose carenze rilevate nelle 483

Gli ispettori FDA elencano tutte le osservazioni compiute durante un’ispezione nell’FDA Form 483.
Gli spreadsheets che raccolgono le 483 per area normativa sono disponibili – di anno fiscale in anno fiscale – sul sito internet di FDA, e l’Autorità statunitense ha da poco pubblicato quelli relativi agli ultimi anni.

Questi file indicano un’area normativa e il numero di volte ch’essa è stata citata come osservazione all’interno di una 483. Sono uno strumento estremamente utile per individuare le aree normative più critiche – e dagli ultimi dati raccolti una di queste sembra essere quella dei programmi di stabilità.

Programmi di stabilità: requisiti regolatori

Gli studi di stabilità sono una disciplina ben consolidata e rappresentano un importante requisito regolatorio. Nonostante ciò, una panoramica degli ultimi due anni fiscali rivela che i difetti nei programmi di stabilità sono menzionati da FDA in moltissime 483.

Il Code of Federal Regulation definisce in dettaglio i requisiti per gli studi di stabilità (21 CFR Part 211.166 – che qui citiamo in traduzione):

a) Dev’esserci un programma scritto di test pensato per valutare le caratteristiche di stabilità dei prodotti farmaceutici. Il risultato di questi test dovrà essere usato per determinare le appropriate condizioni di stoccaggio e le date di scadenza. Il programma scritto dovrà essere seguito e dovrà includere:

(b) Si dovrà testare un adeguato numero di lotti di ogni farmaco per determinare un’appropriata data di scadenza e si dovrà mantenere un record di questi dati. Si potranno utilizzare studi accelerati in combinazione con informazioni basilari sulla stabilità delle componenti, dei prodotti farmaceutici e dei sistemi di chiusura-contenitore, allo scopo di sostenere date di scadenza provvisorie a patto che non siano disponibili studi completi sulla shelf-life, e a patto che tali studi siano già in esecuzione. Laddove i dati provenienti da studi accelerati siano usati per fare una proiezione d’una data di scadenza ipotetica che vada oltre a quella supportata da studi di stabilità completi, si devono condurre test di stabilità, inclusi test del farmaco ad intervalli appropriati, fino a che sia verificata la data provvisoria o determinata quella appropriata.

Le carenze più comuni

Negli ultimi tre anni fiscali FDA ha emesso 1343 Form 483, di cui 236 relative all’area di stabilità dei farmaci.
In particolare, la seguente tabella dà un’idea di quali siano le carenze più comuni, tra cui spiccano la mancanza dei programmi di stabilità e programmi di stabilità non seguiti.

La tabella delle osservazioni nelle 483 degli ultimi tre anni per l’area di stabilità.
È interessante notare come gli ispettori abbiano fatto delle osservazioni per quasi tutte le voci del 21 CFR Part 211.166.

Per maggiori approfondimenti, FDA mette a disposizione alcune 483 (a propria discrezione oppure dietro “frequenti richieste”) all’interno di una reading room nel proprio sito.


Fonte:

Come rispondere a 483 e Warning Letter

Che tu faccia parte di un’azienda che produce farmaci, API o dispositivi medici in classe II o III, se vendi sul mercato americano avrai ricevuto un’ispezione FDA e quindi una 483 o una Warning Letter.

E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

Dopo l’ispezione

Dopo l’ispezione FDA, probabilmente riceverai una 483. Questo non significa che FDA ti invierà anche una Warning Letter.
Si, perchè la decisione di inviarti o meno una Warning Letter non dipende dall’ispettore che ha visitato la tua azienda ma dall’Office of Compliance di FDA.
FDA infatti opera secondo un processo di escalation.

L’ispettore assegna le 483, se le osservazioni sono significative o la risposta non è adatta, allora è possibile che ti verrà inviata una Warning Letter.
Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Dunque le 483 sono da prendere molto sul serio ed è fondamentale rispondere in modo adeguato.

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte. E quindi valutare se inviare una Warning Letter.

Una Warning Letter è una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

La risposta a una 483

Per essere persuasiva, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Definire un piano di azione

Definisci un elenco delle azioni che saranno o sono state realizzate per ciascuna osservazione FDA e fornisci un esempio specifico.

Di seguito sono riportati esempi tipici di azioni che rispondono alle osservazioni di FDA.

  • Valutare l’impatto sul prodotto
  • Rimuovere il prodotto dal mercato
  • Fornire procedure al personale
  • Condurre training e documentarne l’efficacia
  • Condurre audit interni, gap analysis e intraprendere le successive azioni necessarie
  • Aprire un CAPA Plan e condurre una root cause analysis
  • Fornire copia di documenti e record
  • Convalidare i processi

La politica di FDA prevede che le osservazioni siano classificate ed elencate all’azienda in ordine di importanza. Tienilo presente nel pianificare il tuo piano di azione e assegnare le date di completamento a ciascuna attività.

Struttura della risposta

Struttura la tua risposta in modo che sia facile da capire.
Ecco un esempio di come strutturare la tua risposta:

  • Cover letter
  • Corpo della risposta
  • Lista degli allegati
  • Tabella delle azioni

COVER LETTER

La cover letter deve prevedere:

  • Motivo della lettera
  • Definizioni di termini usati nella risposta
  • Discussione dell’impegno del management nella risoluzione dei problemi identificati dalla 483 e/o dalla Warning Letter
  • Esame di eventuali problemi relativi alle responsabilità del management
  • Richiesta di un meeting con FDA se le osservazioni riguardano problemi sistemici o mettono a rischio la salute del paziente o la qualità del prodotto
  • Identificazione di eventuali punti con cui sei in disaccordo
  • Presentazione delle parti seguenti della risposta

Ricordati di scrivere che la cover letter e la risposta sono confidenziali, definisci una timeline per le risposte e chiudi con i dettagli di contatto.
Il firmatario della risposta è di norma la Persona Responsabile del sito.

APPENDICE 1: CORPO DELLA RISPOSTA

Il paragrafo iniziale dell’appendice 1 deve spiegare le azioni completate e pianificate che la società ha intrapreso o desidera intraprendere in risposta alle osservazioni FDA.
Fornisci una spiegazione delle osservazioni e delle risposte dell’azienda.
Elenca parola per parola ogni osservazione FDA prima di dare la tua risposta.
Assicurati di rispondere prima all’affermazione generale, quindi all’esempio specifico.

Lo scopo della tua risposta è dimostrare che stai prendendo sul serio le osservazioni e che la tua azienda sta mettendo in atto le misure necessarie a risolvere i problemi in modo tempestivo.

È consigliabile separare le azioni già completate da quelle pianificate.

La risposta dovrebbe contenere almeno:

  • Correzioni sistemiche
  • Azioni correttive per casi specifici
  • Misure adottate per identificare, esaminare e correggere eventuali altri problemi simili non specificatamente individuati da FDA.
  • Tutte le azioni intraprese che incidono sul prodotto. Se non vi è alcun impatto, descrivere come è stato determinato.
  • Eventuali correzioni temporanee o misure adottate per garantire la conformità fino a quando non saranno possibili correzioni permanenti.
  • Timeline realistica
  • Allegati (documenti o record) che dimostrano che le azioni intraprese sono state effettivamente implementate (copie delle procedure aggiornate, copia dei dati raccolti, rapporti ecc.).
  • Se non sei d’accordo con un’osservazione, fornisci prove oggettive.

APPENDICE 2: LISTA DEGLI ALLEGATI

Per la lista degli allegati usa una tabella che comprenda il numero dell’allegato, il titolo/descrizione e il numero di pagine.

FDA_483_List_of_Attachments
Esempio di tabella degli allegati

Prima di inviare la risposta verifica la corretta corrispondenza tra il numero di allegato in tabella e quando scritto in appendice 1.

APPENDICE 3: TABELLA DELLE AZIONI

Per l’appendice 3 usa una tabella che contenga il numero di ciascuna osservazione e una breve descrizione delle azioni completate o pianificate.

Dato che dovrai fornire risposte aggiornate ad FDA ad intervalli predefiniti, questa appendice dovrebbe sempre contenere tutte le azioni completate.
La tabella è uno strumento utile non solo per FDA ma anche per fornire una cronologia al personale aziendale da presentare durante l’ispezione di follow-up.

FDA_483_Table_of_Actions
Esempio di tabella delle azioni

Nella colonna planned segna la data entro cui eseguire l’azione o chiudere la CAPA corrispondente.

Conclusioni

Tutti gli step descritti si applicano sia alle risposte alle 483 sia alle risposte alle Warning Letter.

Dunque, ricordati di prendere seriamente le 483 e di fornire una risposta esaustiva ed adeguata per ridurre il rischio di ricevere una Warning Letter da FDA.

Ti consigliamo di strutturare la tua risposta in modo che sia chiara, leggibile e facilmente comprensibile per chi la leggerà. Quello proposto è solo un esempio del modello che potresti seguire.
Ricordati anche di fornire all’Autorità aggiornamenti periodici sulla risoluzione dei problemi riscontrati. E soprattutto rispetta la timeline fornita ad FDA o giustifica razionalmente ogni ritardo.


Risorse utili

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2019

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2020

FAQ FDA 483

Archivi delle 483 dal 2006 al 2019

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In questo articolo approfondiremo ciò che può accadere a seguito di questa ispezione.

Alcune aziende riceveranno delle osservazioni 483, altre riceveranno una warning letter. E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

483 Observation

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

I “potenziali problemi” dovrebbero avere una ragionevole probabilità di verificarsi in base a quanto osservato dall’ispettore. Una 483 può riferirsi a situazioni inadeguate, purché FDA fornisca esempi o spiegazioni che spieghino perché tali condizioni siano da ritenersi tali.

Una 483 può essere molto costosa per le aziende, con costi per migliaia o addirittura milioni di euro. Questo perchè se i problemi evidenziati riguardano l’intero sistema, la 483 può comportare attività di training, riprogettazione, implementazione del processo o altre misure più o meno onerose.

È dunque meglio anticipare i problemi che potrebbero comportare una 483 e strutturare processi robusti per evitare questo scenario.

Le cause più comuni che portano ad una 483 sono:

  • Procedure non seguite
  • Investigazioni inadeguate e assenza del processo di CAPA
  • Assenza di procedure scritte

Rispettare le procedure scritte aiuta quindi a prevenire l’invio di 483. Ma se ne ricevessi una, ecco cosa devi fare.

Perchè rispondere a una 483?

Dopo aver ricevuto una 483, dovresti chiedere di rivedere il documento con l’ispettore FDA. Questo ti permetterà di avere una migliore comprensione del problema e di quanto riscontrato in fase di ispezione.
Per semplificare questo processo, durante l’ispezione suggeriamo di porre domande all’ispettore e discutere con lui le diverse osservazioni.

Prima che l’ispettore lasci l’azienda, ti darà una bozza del rapporto di ispezione e la bozza di eventuali 483.
Potrai rispondere per iscritto entro 15 giorni fornendo un piano per la gestione e risoluzione dei problemi evidenziati. Rispondere non è obbligatorio ma ti consigliamo vivamente di farlo.
L’assenza di risposta o la risposta inadeguata ad una 483 possono infatti portare all’invio di una Warning Letter da parte di FDA.

Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Chi leggerà la tua risposta ad una 483?
L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte.

Come rispondere a una 483?

Per essere persuasivo, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Warning Letter

Una Warning Letter è invece una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

Le cause principali che portano ad una Warning Letter sono:

  • Procedure scritte non in compliance
  • Personale che non segue le procedure
  • Mancata dimostrazione documentale dell’aderenza alle norme

Le Warning Letter vengono in genere consegnate di persona per garantire che vengano visualizzate e gestite prontamente.
Anche la Warning Letter richiede una risposta scritta entro un massimo di 15 giorni.
Se la causa della Warning Letter è grave, FDA potrebbe dare all’azienda un tempo di risposta più lungo.
Le violazioni descritte in una Warning Letter hanno l’obbligo di essere gestite e corrette se si vuole continuare a vendere sul mercato USA.

Le Warning Letter sono pubbliche quindi chiunque può vedere quali violazioni sono state trovate in ciascuna azienda ispezionata.

Le Warning Letter, come le 483, possono costare ingenti patrimoni alle aziende, ritardando l’accesso al mercato.

Qual è la differenza tra 483 e Warning Letter?

Ricapitolando, una 483 è un avviso da parte di FDA che evidenza potenziali problemi regolatori a seguito di un’ispezione. Se non si risponde a una 483 o la risposta non è soddisfacente, FDA emette una Warning Letter, ovvero la notifica ufficiale che l’azienda e i suoi processi non sono in compliance con le normative.

“The Warning Letter identifies the violation, such as poor manufacturing practices, problems with claims for what a product can do, or incorrect directions for use. The letter also makes clear that the company must correct the problem and provides directions and a timeframe for the company to inform FDA of its plans for correction. FDA then checks to ensure that the company’s corrections are adequate.”

FDA

Non sei obbligato a gestire le osservazioni citate dagli ispettori in una 483. Tuttavia, ti consigliamo di farlo. È molto più probabile che tu riceva una Warning Letter se non rispondi alle segnalazioni presentate da FDA in una 483.

Se ricevi una Warning Letter sei obbligato per legge a effettuare tutto quanto in tuo potere per risolvere i problemi evidenziati e ritrovare la compliance necessaria a vendere il tuo prodotto sul mercato americano.

Conclusioni

Se hai ricevuto un’osservazione 483 o una Warning Letter da FDA, devi gestire la situazione con cura.

Queste non conformità possono infatti avere serie implicazioni per la tua azienda e la sua capacità di salvare e migliorare la vita con i suoi prodotti. Ascoltare ciò che gli organismi di regolamentazione richiedono per la produzione di farmaci e dispositivi sicuri ed efficaci è sempre la migliore pratica.