Nitrosammine: gli ultimi aggiornamenti

Aggiornamento del Q&A di EMA

Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.  

Background

Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine.
Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:

  • Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
  • Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
  • Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.

Novità

Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato.
Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.

Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.

Domanda 5:
Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?

  • In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
  • I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)

Domanda 10:
Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?

Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.

Domanda 14:
Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?

E’ stato aggiunto il link al nuovo template per il risk assessment.

Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.

Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi

Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.

La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.

Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?

Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine.
Si affronteranno anche:

  • strategie per lo sviluppo dei processi
  • raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
  • uso di materiali riciclati
  • opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine

L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.

Quali sono le tempistiche?

Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.


Fonti:

Conseguenze d’una analisi del rischio inadeguata: la Warning Letter FDA

L’esecuzione di una efficace analisi del rischio è di fondamentale importanza per gestire correttamente gli eventuali reclami ed implementare un piano CAPA adeguato.
Analisi inaccurate posso portare ad azioni tardive, con strascichi e conseguenze anche di lungo periodo, come riporta la seguente Warning Letter FDA.

Dalla prima analisi del rischio all’azione di richiamo

Nel Giugno 2016, la Medtronic Inc. – produttrice di dispositivi medici per pazienti diabetici e cardiopatici – eseguì una procedura di analisi del rischio in risposta a molteplici reclami.
Tali reclami riguardavano il malfunzionamento o la rottura degli anelli di sicurezza presenti all’interno di una pompa di insulina, commercializzata per pazienti diabetici.
L’analisi stabilì che i dispositivi necessitavano di un nuovo design, provvisto di un anello più robusto.
Allo stesso tempo, tuttavia, classificò come “improbabile” il rischio di gravi conseguenze per la salute connesso a questo tipo di guasti – e quindi non sufficiente a giustificare correzioni o azioni di richiamo dei prodotti.

Negli anni seguenti, di fronte ad un crescente numero di reclami, l’azienda avviò altre volte delle CAPA che includevano nuove analisi del rischio, e di nuovo concluse che procedure di recall non erano necessarie.
Inoltre, la direzione inizialmente preparò una comunicazione alla clientela riguardo al rischio di danneggiamento degli anelli di sicurezza, ma in un secondo momento decise di non effettuare quella comunicazione.
Solamente nel 2019, l’azienda decise di provvedere al richiamo dei prodotti distribuiti.
Tuttavia, nel periodo tra la prima analisi di rischio e l’effettiva azione di richiamo – più di tre anni – l’azienda ricevette un grosso numero di reclami, molti dei quali segnalati ad FDA come MDR (Medical Device Reporting). Per inciso, le cifre citate da FDA parlano di più di 74.000 reclami e più di 57.000 segnalazioni.

Ciò finì per attrarre l’attenzione dell’Autorità statunitense, che avviò un’ispezione il 6 Giugno del 2021, durata un mese.

L’ispezione e l’ analisi del rischio di FDA

FDA condusse una propria valutazione del rischio, con esito diverso rispetto a quella condotta dall’azienda nel 2016. Di conseguenza dichiarò quest’ultima non appropriata – e dichiarò non appropriate anche le misure prese in risposta.
L’Autorità indicò infatti che il metodo usato dall’azienda per il calcolo del rischio portava ad una sottostima della probabilità di danni alla salute.
Tuttavia, l’azienda aveva nel frattempo aggiornato – due volte – la propria procedura di analisi del rischio, modificando la formula usata per calcolarlo.
Ebbene, gli ispettori valutarono come inadeguati entrambi gli aggiornamenti.

Essi ritennero, infatti, troppo ampi i limiti parametrici di alcune classi di rischio: cosa che avrebbe portato a classificare alcuni rischi in classi inferiori rispetto a quanto opportuno. Espressero quindi la loro valutazione nelle osservazioni compiute al termine dell’ispezione.
L’azienda rispose dichiarando di aver basato i parametri della matrice di rischio su calcoli eseguiti a partire del tasso di mortalità da diabete di tipo 1.
FDA ritenne questa risposta inadeguata perché trascurava le altre possibili conseguenze gravi per la salute dei pazienti affetti da questa patologia.

Inoltre, gli ispettori notarono che, dopo le revisioni, la formula di calcolo del rischio si basava sul numero totale di prodotti spediti, anziché sul numero di prodotti effettivamente usati.
Naturalmente, i prodotti non attualmente in uso non possono generare reclami. La formula considerava di fatto tutti i dispositivi inutilizzati come conformi – laddove potenzialmente alcuni di essi non lo erano. Restituiva quindi una probabilità di malfunzionamento inferiore a quella effettiva.

Le non conformità dell’azione di recall

Quando l’azienda attivò la procedura di recall nel 2019, avvisò i propri clienti di controllare le loro pompe di insulina. Essi avrebbero dovuto verificare che gli anelli di sicurezza fossero integri. In caso avessero notato dei danni a questi anelli, avrebbero dovuto contattare l’azienda per ricevere una pompa sostitutiva.
Queste nuove pompe avevano una nuova progettazione, caratterizzata da un diverso anello di sicurezza – più robusto – in grado di prevenire questo tipo di rischio.

Tuttavia, l’azienda informò i propri clienti che, in caso non avessero notato alcun danno agli anelli di sicurezza, avrebbero dovuto continuare ad usare la vecchia pompa, senza ricevere una sostituzione.
FDA ritenne che questa decisione finì per compromettere l’efficacia del piano di recall. Secondo l’Autorità statunitense, infatti, l’azienda lasciò sul mercato molteplici dispositivi progettati col vecchio design e soggetti ad un rischio inaccettabile.

L’analisi del rischio dei nuovi dispositivi

L’azione di recall si inseriva all’interno di un piano CAPA più ampio. Esso prevedeva – tra le altre cose – una valutazione dell’efficacia delle pompe di nuova progettazione.
L’azienda confrontò il tasso di reclami delle pompe di insulina vecchie e il tasso di reclami di quelle nuove. Considerò soddisfacente l’esito del confronto e chiuse l’azione CAPA nell’ottobre del 2020.

Anche in questo caso, gli ispettori rilevarono una non-conformità. Il numero dei reclami ricevuti dall’azienda dopo l’introduzione delle nuove pompe, infatti, era sì inferiore rispetto a prima, ma rappresentava comunque una quantità rilevante.
Come da requisito, FDA si attendeva una rivalutazione dell’efficacia del piano CAPA da parte dell’azienda, che invece non era avvenuta.


Fonte:

leachables

FDA esamina gli scenari per la gestione delle ispezioni nel prossimo futuro

Al momento FDA è parecchio in ritardo con le ispezioni e sta correndo ai ripari. Recentemente è stato pubblicato un documento dal titolo “Resiliency roadmap for FDA inspectional oversight” in cui l’Agenzia fa il punto e descrive in dettaglio le cause del ritardo. Vengono inoltre delineate le attività attuali e future e si esaminano gli scenari possibili in base all’andamento della pandemia.

Background

Negli Stati Uniti FDA ha lo scopo di proteggere la salute pubblica assicurando la sicurezza e l’efficacia dei farmaci ad uso umano e veterinario. Come avviene anche in Italia, l’agenzia si avvale di ispezioni periodiche per svolgere il suo compito di vigilanza. In particolare FDA ispeziona:

  • produttori di farmaci e vaccini ad uso umano e veterinario
  • produttori di dispositivi medici
  • banche del sangue
  • stabilimenti in cui viene processato cibo
  • farmacie che preparano prodotti galenici
  • siti esteri che producono per il mercato americano
  • siti che conducono studi clinici o laboratori che conducono studi su animali e microrganismi

Tutti questi “attori” devono avere un sistema di qualità robusto ed essere in compliance con le GMP per garantire la sicurezza dei prodotti commercializzati.

FDA conduce tre tipi di ispezioni:

  • for-cause: ispezione condotta ogni qualvolta ci sia ragione di credere che il sito abbia problemi di compliance o per investigare un problema specifico a seguito di un reclamo;
  • pre-approval, pre-market, pre-license: condotte come parte del processo che porta un prodotto ad essere autorizzato alla vendita;
  • routine: ispezioni di sorveglianza a cadenza periodica per monitorare la compliance alle GMP.

Ispezioni durante la pandemia

Allo scoppio della pandemia di COVID-19 nel marzo 2020, FDA ha temporaneamente posticipato tutte le ispezioni di routine sia sul territorio nazionale che all’estero per concentrarsi sulle ispezioni prioritarie e mission-critical, ovvero su quelle ispezioni:

  • per la commercializzazione di farmaci che curano patologie gravi o considerati terapie innovative o di medicina rigenerativa
  • legate a prodotti richiamati dal mercato o che hanno avuto eventi avversi significativi
  • per prodotti legati al COVID-19.

In totale nel 2020 sono state condotte 821 ispezioni mission-critical (compresi i prodotti food), di cui 29 all’estero, e 777 ispezioni prioritarie sul territorio americano.

Ma FDA ha anche cercato di utilizzare gli strumenti a sua disposizione per non allentare troppo i controlli e ottimizzare la sorveglianza. A questo scopo sono state messe in atto azioni quali:

  • review di record ed informazioni richieste alle aziende
  • review della storia di compliance aziendale
  • remote assessment
  • condivisione di informazioni con altri partner regolatori nell’ambito di accordi di mutuo riconoscimento
  • test e campionamento di prodotti in arrivo alle frontiere e interni
  • rifiuto di prodotti esteri non sicuri.

Per quanto riguarda le ispezioni pre-approval, queste non sono sempre necessarie ma vengono condotte quando serve un supporto alla decisione di autorizzazione. FDA in questo caso applica l’analisi di rischio per definire se un’ispezione sia o meno necessaria.
Da marzo 2020 sono state condotte 440 ispezioni pre-approval su 13500 richieste di autorizzazione ricevute.

Nel 2020 FDA ha pianificato di condurre 79 attività di follow-up sul territorio nazionale, riuscendo ad effettuarne il 90%. Nel 2021 il programma prevede 164 ispezioni di questo tipo (da gennaio a marzo 2021 ne sono state condotte 49).

Per quanto riguarda le ispezioni di sorveglianza routinaria, FDA prevede di condurne 26250 nel 2021, anche grazie al supporto di altre Agenzie partner.

Gli scenari

Nel documento sono stati ipotizzati tre scenari per riportare le attività FDA ad una condizione normale:

  1. transizione graduale
  2. immediata transizione
  3. mantenimento dello stato di emergenza

Naturalmente sono molti i fattori che influenzeranno il ritorno ad uno stato di normalità, primo tra tutti la possibilità degli ispettori di viaggiare in sicurezza e condurre ispezioni.

Scenario 1
In questo caso le attività tornerebbero gradualmente alla normalità entro fine estate 2021 permettendo lo svolgimento del 14% delle 15514 ispezioni routinarie previste nel 2021.

Scenario 2
Con il rapido ritorno alla normalità, il 27% delle ispezioni previste potrebbe concludersi entro il 2021.

Scenario 3
In questo caso, se lo staff fosse a rischio e persistessero le limitazioni agli spostamenti, FDA continuerebbe a posticipare le ispezioni di routine per concentrarsi sulle attività più critiche.


Fonte

Resiliency Roadmap for FDA Inspectional Oversight

ICH Q3D: due approcci a confronto

In collaborazione con il Dr. Daniele Carraro, GxP Compliance Expert, Adeodata Group

L’ ICH Q3D (R1) “Guideline for Elemental Impurities” si applica al prodotto finito farmaceutico e fornisce la base per un controllo adeguato delle impurezze elementali. La pubblicazione della linea guida ha portato a due importanti conseguenze:

  • Il test sui metalli pesanti è stato escluso dalle monografie dei prodotti nelle principali farmacopee mondiali.
  • E’ necessario un risk assessment per la valutazione delle impurezze secondo lo spirito dell’ICH Q9.

L’implementazione dell’ICH Q3D può essere fatta secondo due approcci differenti descritti dalla linea guida EMA “Implementation strategy for ICH Q3D“, oppure dalla combinazione dei due. La scelta dell’approccio, così come la responsabilità, ricade sul titolare AIC.
Mettiamoli a confronto e valutiamone i vantaggi e gli svantaggi.


Approccio per componenti

Questo approccio ha dei vantaggi dal punto di vista scientifico, della conoscenza e della trasparenza ed è caldamente incoraggiato dall’EMA. In questo caso viene quantificato il contributo delle impurezze elementali in ciascun componente. Successivamente si compara il contributo combinato di ogni impurezza elementale con il PDE.

In pratica, si raccolgono dati da tutti i componenti, coprendo le lacune con analisi o dati di letteratura, e si somma la concentrazione delle impurezze in tutti i componenti di un dato prodotto.

Quindi per la fase di valutazione vengono utilizzate le opzioni 1, 2a e 2b. Il confronto con la soglia di controllo fornisce i risultati della valutazione del rischio.

  • Opzione 1: Common permitted concentration limits of elements across drug product components for drug products with daily intakes of not more than 10 grams
  • Opzione 2a: Common permitted concentration limits across drug product components for a drug product with a specified daily intake
  • Opzione 2b: Permitted concentration limits of elements in individual components of a product with a specified daily intake

Approccio per prodotto

Questo approccio consiste nell’analisi sperimentale dei lotti di prodotto finito per la ricerca di impurezze elementali.
I risultati dell’analisi supportano il risk assessment nella giustificazione della strategia di controllo.
I dati analitici, senza un’analisi di rischio, non sono sufficienti ad omettere una specifica per un elemento.

E’ consigliabile prevedere un’analisi di rischio che determini quali impurezze elementali analizzare, il numero di lotti da testare (almeno 3) e i limiti richiesti per ogni elemento.
La valutazione viene eseguita secondo l’opzione 3 e la comparazione con la soglia di controllo fornisce il risultato del risk assessment.

Opzione 3: Finished Product Analysis

Tratta da GMP-Verlag

Quale approccio scegliere

La decisione dell’approccio da utilizzare è critica per l’implementazione dell’ICH Q3D. Vediamo quali sono i vantaggi e gli svantaggi di ogni approccio.

VantaggiSvantaggi
Approccio per prodotto– Facile reperimento di informazioni
– Leaching più semplice da apparecchiature e utilities
– Nessun coinvolgimento dei fornitori
– Meno tempo per il risk assessment
– Costi maggiori
– Minor rappresentatività
– Senza risk assessment i dati analitici non sono accettabili
Approccio per componenti– Incoraggiato dall’EMA
– Conveniente
– Risk assessment rappresentativo
– Accettati i controlli a monte
– Ottima conoscenza dei processi
– Difficile reperimento di informazioni
– Richiesta coordinazione con i fornitori
– Revisione dei dati da parte di esperti / dichiarazioni dei fornitori

Da un punto di vista pratico, le Autorità incoraggiano l’approccio per componenti, nonostante richieda uno sforzo maggiore, perchè fornisce buoni risultati. L’approccio per prodotto sembra però essere migliore se:

  • serve una risposta rapida
  • ci sono lacune su diversi componenti
  • non è possibile escludere il rischio associato ad attrezzature di produzione, utilities o container closure systems.

Il segreto è una buona pianificazione e una raccolta dati sistematica. Attenzione anche alla gestione dei fornitori.


La documentazione


Indipendentemente dall’approccio, è necessario generare documentazione al fine di soddisfare i requisiti normativi dell’ICH Q3D.

La documentazione completa del risk assessment deve essere disponibile per le ispezioni. Così come:

  • SOP che descrive la procedura di risk assessment
  • dati utilizzati e i riferimenti
  • agreement con i fornitori e/o dati di qualifica
  • processo di gestione dei change e review periodica
  • processi GMP che permettono di ridurre le impurezze elementali

Per quanto riguarda i documenti regolatori, il dossier deve includere un riassunto del risk assessment che includa:

  • approccio e strategia utilizzati
  • fonti identificate di impurezze
  • livelli di impurezze attese che richiedono una valutazione
  • conclusione della valutazione del rischio
  • control strategy (ove applicabile)

Quindi:

  • Se il risk assessment non ha evidenziato nessuna criticità, il documento viene conservato e verificato in fase di audit regolatorio.
  • Se il risk assessment ha condotto a delle modifiche (ad esempio: cambio di un fornitore, introduzione di controlli in entrata su un componente, modifiche di processo, eliminazione di test obsoleti ecc.) tali modifiche saranno riportate a dossier (ed il Risk Assessment rimane a disposizione per audit o specifiche richieste).
  • Il CEP dell’API farà riferimento alla nuova monografia per quel principio attivo.
  • Il CEP dovrà riportare tutti i test aggiuntivi che il produttore dovrà fare – laddove necessario – per tenere sotto controllo la presenza di particolari impurezze elementali. Questi test aggiuntivi saranno il risultato del risk assessment e delle analisi eseguite dal produttore.

Fonte

Implementation strategy of ICH Q3D