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FDA esamina gli scenari per la gestione delle ispezioni nel prossimo futuro

Al momento FDA è parecchio in ritardo con le ispezioni e sta correndo ai ripari. Recentemente è stato pubblicato un documento dal titolo “Resiliency roadmap for FDA inspectional oversight” in cui l’Agenzia fa il punto e descrive in dettaglio le cause del ritardo. Vengono inoltre delineate le attività attuali e future e si esaminano gli scenari possibili in base all’andamento della pandemia.

Background

Negli Stati Uniti FDA ha lo scopo di proteggere la salute pubblica assicurando la sicurezza e l’efficacia dei farmaci ad uso umano e veterinario. Come avviene anche in Italia, l’agenzia si avvale di ispezioni periodiche per svolgere il suo compito di vigilanza. In particolare FDA ispeziona:

  • produttori di farmaci e vaccini ad uso umano e veterinario
  • produttori di dispositivi medici
  • banche del sangue
  • stabilimenti in cui viene processato cibo
  • farmacie che preparano prodotti galenici
  • siti esteri che producono per il mercato americano
  • siti che conducono studi clinici o laboratori che conducono studi su animali e microrganismi

Tutti questi “attori” devono avere un sistema di qualità robusto ed essere in compliance con le GMP per garantire la sicurezza dei prodotti commercializzati.

FDA conduce tre tipi di ispezioni:

  • for-cause: ispezione condotta ogni qualvolta ci sia ragione di credere che il sito abbia problemi di compliance o per investigare un problema specifico a seguito di un reclamo;
  • pre-approval, pre-market, pre-license: condotte come parte del processo che porta un prodotto ad essere autorizzato alla vendita;
  • routine: ispezioni di sorveglianza a cadenza periodica per monitorare la compliance alle GMP.

Ispezioni durante la pandemia

Allo scoppio della pandemia di COVID-19 nel marzo 2020, FDA ha temporaneamente posticipato tutte le ispezioni di routine sia sul territorio nazionale che all’estero per concentrarsi sulle ispezioni prioritarie e mission-critical, ovvero su quelle ispezioni:

  • per la commercializzazione di farmaci che curano patologie gravi o considerati terapie innovative o di medicina rigenerativa
  • legate a prodotti richiamati dal mercato o che hanno avuto eventi avversi significativi
  • per prodotti legati al COVID-19.

In totale nel 2020 sono state condotte 821 ispezioni mission-critical (compresi i prodotti food), di cui 29 all’estero, e 777 ispezioni prioritarie sul territorio americano.

Ma FDA ha anche cercato di utilizzare gli strumenti a sua disposizione per non allentare troppo i controlli e ottimizzare la sorveglianza. A questo scopo sono state messe in atto azioni quali:

  • review di record ed informazioni richieste alle aziende
  • review della storia di compliance aziendale
  • remote assessment
  • condivisione di informazioni con altri partner regolatori nell’ambito di accordi di mutuo riconoscimento
  • test e campionamento di prodotti in arrivo alle frontiere e interni
  • rifiuto di prodotti esteri non sicuri.

Per quanto riguarda le ispezioni pre-approval, queste non sono sempre necessarie ma vengono condotte quando serve un supporto alla decisione di autorizzazione. FDA in questo caso applica l’analisi di rischio per definire se un’ispezione sia o meno necessaria.
Da marzo 2020 sono state condotte 440 ispezioni pre-approval su 13500 richieste di autorizzazione ricevute.

Nel 2020 FDA ha pianificato di condurre 79 attività di follow-up sul territorio nazionale, riuscendo ad effettuarne il 90%. Nel 2021 il programma prevede 164 ispezioni di questo tipo (da gennaio a marzo 2021 ne sono state condotte 49).

Per quanto riguarda le ispezioni di sorveglianza routinaria, FDA prevede di condurne 26250 nel 2021, anche grazie al supporto di altre Agenzie partner.

Gli scenari

Nel documento sono stati ipotizzati tre scenari per riportare le attività FDA ad una condizione normale:

  1. transizione graduale
  2. immediata transizione
  3. mantenimento dello stato di emergenza

Naturalmente sono molti i fattori che influenzeranno il ritorno ad uno stato di normalità, primo tra tutti la possibilità degli ispettori di viaggiare in sicurezza e condurre ispezioni.

Scenario 1
In questo caso le attività tornerebbero gradualmente alla normalità entro fine estate 2021 permettendo lo svolgimento del 14% delle 15514 ispezioni routinarie previste nel 2021.

Scenario 2
Con il rapido ritorno alla normalità, il 27% delle ispezioni previste potrebbe concludersi entro il 2021.

Scenario 3
In questo caso, se lo staff fosse a rischio e persistessero le limitazioni agli spostamenti, FDA continuerebbe a posticipare le ispezioni di routine per concentrarsi sulle attività più critiche.


Fonte

Resiliency Roadmap for FDA Inspectional Oversight

ICH Q3D: due approcci a confronto

In collaborazione con il Dr. Daniele Carraro, GxP Compliance Expert, Adeodata Group

L’ ICH Q3D (R1) “Guideline for Elemental Impurities” si applica al prodotto finito farmaceutico e fornisce la base per un controllo adeguato delle impurezze elementali. La pubblicazione della linea guida ha portato a due importanti conseguenze:

  • Il test sui metalli pesanti è stato escluso dalle monografie dei prodotti nelle principali farmacopee mondiali.
  • E’ necessario un risk assessment per la valutazione delle impurezze secondo lo spirito dell’ICH Q9.

L’implementazione dell’ICH Q3D può essere fatta secondo due approcci differenti descritti dalla linea guida EMA “Implementation strategy for ICH Q3D“, oppure dalla combinazione dei due. La scelta dell’approccio, così come la responsabilità, ricade sul titolare AIC.
Mettiamoli a confronto e valutiamone i vantaggi e gli svantaggi.


Approccio per componenti

Questo approccio ha dei vantaggi dal punto di vista scientifico, della conoscenza e della trasparenza ed è caldamente incoraggiato dall’EMA. In questo caso viene quantificato il contributo delle impurezze elementali in ciascun componente. Successivamente si compara il contributo combinato di ogni impurezza elementale con il PDE.

In pratica, si raccolgono dati da tutti i componenti, coprendo le lacune con analisi o dati di letteratura, e si somma la concentrazione delle impurezze in tutti i componenti di un dato prodotto.

Quindi per la fase di valutazione vengono utilizzate le opzioni 1, 2a e 2b. Il confronto con la soglia di controllo fornisce i risultati della valutazione del rischio.

  • Opzione 1: Common permitted concentration limits of elements across drug product components for drug products with daily intakes of not more than 10 grams
  • Opzione 2a: Common permitted concentration limits across drug product components for a drug product with a specified daily intake
  • Opzione 2b: Permitted concentration limits of elements in individual components of a product with a specified daily intake

Approccio per prodotto

Questo approccio consiste nell’analisi sperimentale dei lotti di prodotto finito per la ricerca di impurezze elementali.
I risultati dell’analisi supportano il risk assessment nella giustificazione della strategia di controllo.
I dati analitici, senza un’analisi di rischio, non sono sufficienti ad omettere una specifica per un elemento.

E’ consigliabile prevedere un’analisi di rischio che determini quali impurezze elementali analizzare, il numero di lotti da testare (almeno 3) e i limiti richiesti per ogni elemento.
La valutazione viene eseguita secondo l’opzione 3 e la comparazione con la soglia di controllo fornisce il risultato del risk assessment.

Opzione 3: Finished Product Analysis

Tratta da GMP-Verlag

Quale approccio scegliere

La decisione dell’approccio da utilizzare è critica per l’implementazione dell’ICH Q3D. Vediamo quali sono i vantaggi e gli svantaggi di ogni approccio.

VantaggiSvantaggi
Approccio per prodotto– Facile reperimento di informazioni
– Leaching più semplice da apparecchiature e utilities
– Nessun coinvolgimento dei fornitori
– Meno tempo per il risk assessment
– Costi maggiori
– Minor rappresentatività
– Senza risk assessment i dati analitici non sono accettabili
Approccio per componenti– Incoraggiato dall’EMA
– Conveniente
– Risk assessment rappresentativo
– Accettati i controlli a monte
– Ottima conoscenza dei processi
– Difficile reperimento di informazioni
– Richiesta coordinazione con i fornitori
– Revisione dei dati da parte di esperti / dichiarazioni dei fornitori

Da un punto di vista pratico, le Autorità incoraggiano l’approccio per componenti, nonostante richieda uno sforzo maggiore, perchè fornisce buoni risultati. L’approccio per prodotto sembra però essere migliore se:

  • serve una risposta rapida
  • ci sono lacune su diversi componenti
  • non è possibile escludere il rischio associato ad attrezzature di produzione, utilities o container closure systems.

Il segreto è una buona pianificazione e una raccolta dati sistematica. Attenzione anche alla gestione dei fornitori.


La documentazione


Indipendentemente dall’approccio, è necessario generare documentazione al fine di soddisfare i requisiti normativi dell’ICH Q3D.

La documentazione completa del risk assessment deve essere disponibile per le ispezioni. Così come:

  • SOP che descrive la procedura di risk assessment
  • dati utilizzati e i riferimenti
  • agreement con i fornitori e/o dati di qualifica
  • processo di gestione dei change e review periodica
  • processi GMP che permettono di ridurre le impurezze elementali

Per quanto riguarda i documenti regolatori, il dossier deve includere un riassunto del risk assessment che includa:

  • approccio e strategia utilizzati
  • fonti identificate di impurezze
  • livelli di impurezze attese che richiedono una valutazione
  • conclusione della valutazione del rischio
  • control strategy (ove applicabile)

Quindi:

  • Se il risk assessment non ha evidenziato nessuna criticità, il documento viene conservato e verificato in fase di audit regolatorio.
  • Se il risk assessment ha condotto a delle modifiche (ad esempio: cambio di un fornitore, introduzione di controlli in entrata su un componente, modifiche di processo, eliminazione di test obsoleti ecc.) tali modifiche saranno riportate a dossier (ed il Risk Assessment rimane a disposizione per audit o specifiche richieste).
  • Il CEP dell’API farà riferimento alla nuova monografia per quel principio attivo.
  • Il CEP dovrà riportare tutti i test aggiuntivi che il produttore dovrà fare – laddove necessario – per tenere sotto controllo la presenza di particolari impurezze elementali. Questi test aggiuntivi saranno il risultato del risk assessment e delle analisi eseguite dal produttore.

Fonte

Implementation strategy of ICH Q3D