Il PUPSIT è il requisito più discusso del nuovo Annex 1. Di cosa si tratta? Cosa prevede la norma? L’Annex 1 delle EU GMP richiede di verificare l’integrità di un filtro di grado sterilizzante prima e dopo il suo utilizzo nella produzione di un medicinale.
Il PUPSIT
Il PUPSIT è un test utilizzato per garantire l’integrità di un filtro sterilizzante e dei suoi componenti associati, come l’alloggiamento del filtro, la struttura di supporto e le connessioni, dopo che il filtro è stato installato e sterilizzato ma prima di essere utilizzato per filtrare il prodotto. Questo test può essere eseguito con un metodo di prova del punto di bolla, del flusso diffusivo o del mantenimento della pressione. Il requisito è stato introdotto per la prima volta nella versione del 1996 dell’Annex 1, ma è diventato un tema scottante alla pubblicazione del nuovo Annex 1 nel 2022. Il PUPSIT è una fase di lavoro obbligatoria nella filtrazione finale (riempimento finale) per i produttori di biofarmaci, a meno che non se ne possa dimostrare la non fattibilità.
Il requisito
EU GMP Annex 1 paragrafo 8.87:
The integrity of the sterilised filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilisation integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of integrity caused by the filter preparation prior to use. A sterilising grade filter that is used to sterilise a fluid should be subject to a non-destructive integrity test post-use prior to removal of the filter from its housing. The integrity test process should be validated and test results should correlate to the microbial retention capability of the filter established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution). In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation of appropriate controls to mitigate any risk of a non-integral filtration system. Points to consider in such a risk assessment should include but are not limited to:
i. In depth knowledge and control of the filter sterilisation process to ensure that the potential for damage to the filter is minimized.
ii. In depth knowledge and control of the supply chain to include:
Contract sterilisation facilities.
Defined transport mechanisms.
Packaging of the sterilised filter, to prevent damage to the filter during transportation and storage.
iii. In depth process knowledge such as:
The specific product type, including particle burden and whether there exists any risk of impact on filter integrity values, such as the potential to alter integrity-testing values and therefore prevent the detection of a non-integral filter during a post-use filter integrity test.
Pre-filtration and processing steps, prior to the final sterilising grade filter, which would remove particle burden and clarify the product prior to the sterile filtration.
Perchè è necessario
L’uso di PUPSIT è necessario perché si teme che un filtro sterilizzante possa sviluppare imperfezioni che potrebbero consentire il passaggio di contaminazioni microbiologiche durante la filtrazione. Queste imperfezioni potrebbero essere bloccate da contaminanti o componenti del fluido durante il processo di filtrazione e passare inosservate durante i test di integrità successivi all’uso. Questo fenomeno è noto come “mascheramento dei difetti del filtro“. Per evitare che ciò accada, è necessario testare il filtro prima dell’uso per individuare e risolvere eventuali difetti, riducendo così il rischio di contaminazione del prodotto.
I dubbi sul PUPSIT
La preoccupazione è che il rischio di contaminazione/deterioramento del prodotto associato all’esecuzione del PUPSIT possa superare di gran lunga il rischio di contaminazione del prodotto come risultato dell’effetto di mascheramento. Gli interventi nello spazio asettico, l’aumento della complessità del sistema di filtrazione, l’esecuzione di test aggiuntivi, il guasto dei componenti dell’assemblaggio PUPSIT e lo stress sul filtro sterilizzato per eseguire il test, rappresentano un rischio maggiore della remota probabilità di contaminazione microbiologica causata da un difetto nascosto del filtro che non viene rilevato.
I rischi del mascheramento dei difetti del filtro
Affinché si verifichi il mascheramento, i difetti del filtro devono essere abbastanza piccoli da non essere scoperti durante i test iniziali, ma in grado di diventare abbastanza grandi da far passare dei contaminanti microbiologici dopo la sterilizzazione e, comunque, abbastanza piccoli da essere otturati dal prodotto. Inoltre, il prodotto da filtrare deve avere la capacità di intasare il filtro.
Gli argomenti principali per non utilizzare il PUPSIT sono:
I rischi di difetti del filtro sono generalmente da considerarsi bassi, grazie ai controlli di produzione, manipolazione e utilizzo del filtro per prevenire difetti e all’uso di test di presterilizzazione. Sebbene questi ultimi non vengano eseguiti universalmente presso i siti degli utenti, vengono sempre eseguiti presso i siti dei produttori di filtri e porterebbero alla luce eventuali difetti.
L’esecuzione corretta del PUPSIT è un processo complesso, che richiede ulteriori manipolazioni del sistema sterilizzato e, pertanto, comporta un rischio elevato di errori.
Pertanto, il PUPSIT non dovrebbe essere eseguito, poiché il rischio di contaminazione che comporta per il prodotto sterile è superiore al suo beneficio.
Di contro, le argomentazioni presentate a sostegno del PUPSIT sono le seguenti:
La produzione, il trasporto e l’utilizzo dei filtri non sono sufficientemente controllati e vi è il rischio che i difetti dei filtri possano essere mascherati; pertanto, i test di integrità della presterilizzazione non sono sufficienti per controllare questo rischio.
L’esecuzione di PUPSIT non dovrebbe essere considerata complessa o onerosa e non dovrebbe aumentare il rischio di contaminazione del sistema. Ad oggi, le valutazioni volte a identificare i rischi di PUPSIT sono state ostacolate da risultati predeterminati e da pregiudizi.
Pertanto, il PUPSIT dovrebbe essere eseguito per mitigare anche un piccolo rischio di contaminazione.
L’equazione rischio/beneficio per l’uso di PUPSIT si basa sul confronto di queste due serie di rischi: il rischio di perdita della garanzia di sterilità del prodotto a causa della contaminazione dovuta all’effetto di mascheramento o la perdita della garanzia di sterilità del prodotto a causa della contaminazione dovuta a un’esecuzione non corretta/sub-ottimale di PUPSIT.
È importante notare che le opinioni e le posizioni sia dell’industria che degli enti regolatori globali variano. Una cosa che entrambe le parti sembrano avere in comune, tuttavia, è il riconoscimento che non sono disponibili sufficienti conoscenze scientifiche oggettive e che ulteriori dati sarebbero molto preziosi.
Dopo due bozze, nel 2017 e nel 2020, oltre 6000 commenti e molte speculazioni sulla data finale di pubblicazione, agosto ha visto finalmente pubblicato il nuovo Annex sulla produzione sterile.
Il documento è cresciuto di altre sei pagine, ma la sua struttura di base, suddivisa in undici aree, è rimasta la stessa. In questa versione definitiva sono stati ampliati temi quali gli isolatori e i RABS (4.18) e soprattutto la sezione “Form-Fill-Seal (FFS)” (8.96).
La deadline per l’entrata in vigore è stata fissata al 25 agosto 2023, ad eccezione della sezione 8.123 dedicata alla liofilizzazione e al trasferimento dei prodotti per la quale è previsto un anno in più (deadline fissata al 25 agosto 2024).
8.123 Lyophilizers and associated product transfer and loading/unloading areas should be designed to minimize operator intervention as far as possible. The frequency of lyophilizer sterilisation should be determined based on the design and risks related to system contamination during use. Lyophilizers that are manually loaded or unloaded with no barrier technology separation should be sterilised before each load. For lyophilizers loaded and unloaded by automated systems or protected by closed barrier systems, the frequency of sterilisation should be justified and documented as part of the CCS.
Ecco l’ultimo articolo in cui avevamo parlato dell’Annex 1
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A chi si rivolge
Il corso si rivolge alle funzioni di qualità coinvolte nella produzione sterile: QA, Responsabile QA, QC microbiologico, Affari Regolatori.
Programma
L’Annex 1 delle GMP dell’UE è probabilmente la guida alla produzione di prodotti sterili più influente e importante per il nostro settore. La revisione della versione corrente dell’Annex 1 è iniziata nel 2015 per includere concetti dalla moderna visione del processo di produzione farmaceutica secondo Quality Risk Management (QRM) e le innovazioni dettate dal progresso della scienza e della tecnologia.
Dopo un primo draft del 2017, nel 2020 ne è stato pubblicato un secondo e siamo oggi in attesa della sua versione definitiva (attesa per settembre 2022 ma che probabilmente sarà pubblicata a inizio 2023) anche se tuttavia costituisce di fatto già la base di riferimento di base per gli enti ispettivi.
Quality System ha progettato questo corso per fornire un’occasione di approfondimento sulle novità introdotte e un forum interattivo, utile e sicuro per discutere di come affrontare le novità della nuova versione.
Con la docente potrete identificare, discutere e dibattere le strategie di implementazione indispensabili e trovare le risposte alle domande quotidiane di applicazione delle norme.
Si tratta di un’opportunità unica, che non potete permettervi di perdere.
Obiettivi
Chiarire alcuni requisiti ambigui o non chiari della versione attuale dell’Annex 1
Comprendere con poter introduzione dei Principi di Quality Risk Management (ICH Q9), già effettuata nei capitoli delle GMP (Eudralex vol. 4), di Sistema di Qualità Farmaceutico (ICH Q10) e di Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS)
Conoscere nuove tecnologie, nuovi sistemi produttivi e di controllo
Approfondire i requisiti dedicati per sistemi monouso (Single use closed systems e Disposable systems)
Principali argomenti in agenda
Annex 1: approccio della revisione: più tecnico e meno documentale
Le principali modifiche apportate: confronto Annex 1 precedente – revisione in vigore
L’impatto delle novità sui processi e sul sistema di qualità esistente nelle aziende
Come difendere i processi attuali e come gestire i GAP: il CCS (contamination control strategy)
Le aspettative delle Autorità ad agosto 2023: data limite per il recepimento della nuova versione dell’Annex
Chiarimento di alcuni requisiti della versione attuale dell’Annex 1 e applicazione delle azioni mitiganti
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
PIC/S ha pubblicato il proprio work plan per il 2022. Oltre alla ripresa delle attività di valutazione di nuovi membri e di training del personale ispettivo, l’organizzazione intraprenderà nuovi sforzi di armonizzazione delle GM(D)P.
Revisione delle GMP
In collaborazione con l’Inspector Working Group (IWG) di EMA, PIC/S rivedrà alcune delle linee guida GMP. In particolar modo, verranno rivisti:
il Capitolo 1 – sul Sistema Qualità farmaceutico;
il Capitolo 4 e l’Annex 11 – a tema documentazione e sistemi computerizzati;
l’Annex 1 – farmaci sterili;
gli Annex 4 e 5 – medicinali per uso veterinario e biologici.
Oltre a ciò, PIC/S proseguirà l’attività di «monitoraggio» dell’Annex 21 attraverso l’inclusione di Swissmedic nel gruppo di stesura della bozza. Al termine dei lavori, il Comitato di PIC/S valuterà quindi se adattare l’Annex 21 Europeo e incorporarlo tra le proprie linee guida.
Tutte queste attività si svolgeranno in «stretta collaborazione» con le Autorità Europee. In questa direzione si colloca infatti anche lo sforzo per terminare la revisione dell’Annex 1 PIC/S in contemporanea con l’entrata in vigore dell’ultima revisione dell’Annex 1 Europeo – prevista per l’autunno del 2022. Il piano per l’implementazione della nuova revisione dell’Annex prevede anche l’istituzione di un «Circolo di Esperti sui Prodotti Sterili» che supervisioni l’addestramento degli ispettori si questo tema.
Revisione di altre linee guida PIC/S
Diversi documenti di guidance (linee guida, raccomandazioni ed aide-memoires) riceveranno revisioni nel corso del 2022. Tra questi è opportuno segnalare:
Revision of PIC/S Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational;
Qualification; Non-Sterile Process Validation; and Cleaning Validation;
Guidance on Good Practices for Computerised Systems in Regulated GxP Environments;
Aide Memoire on Inspection of Quality Control Laboratories;
Aide-Memoire on the Inspection of APIs;
Aide Memoire on Controlling Cross-Contamination in Shared Facilities;
finalizzazione di un aide-memoire sulla compliance GDP per la distribuzione all’ingrosso.
Valutazione di nuovi membri PIC/S
Dopo una parziale interruzione – per motivi legati alla pandemia – delle valutazioni di nuovi potenziali membri nel biennio 2020-21, PIC/S riprenderà la programmazione e l’esecuzione di tali attività. Le Autorità tutt’ora in fase di valutazione sono:
La revisione dell’Annex 1 delle EU GMP è apparsa come bozza alla fine del 2020. Da allora ha generato più di 2000 commenti, e la Commissione Europea al momento attende il parere di OMS e PIC/S prima di pubblicare il documento in versione definitiva.
Durante la ISPE Aseptic Conference del 14 Marzo, Paul Gustafson, presidente di PIC/S, ha anticipato che la data di pubblicazione della revisione dell’Annex 1 è prevista per la metà del 2022. Il testo si trova infatti nella fase finale di adozione, con una probabile pubblicazione tra Luglio e Settembre.
Le novità della revisione dell’Annex 1
Gustafson ha affermato che la nuova revisione, molto più estesa della precedente, rivela «l’enorme collaborazione tra PIC/S, EMA e OMS».
Uno degli aspetti chiave della nuova revisione dell’Annex 1 è l’integrazione dei principi di gestione di rischio in tutti momenti del ciclo di vita del prodotto.
Altra novità è una maggior precisione nelle parti relative alle tecnologie barriera per prevenire la contaminazione, come RABS e isolatori. Tali precisazioni sono apparse necessarie poiché le precedenti versioni rivelavano una certa ambiguità in materia.
Il testo poi si allinea con la Farmacopea Europea per quanto riguarda la sezione WFI (Water For Injection) «consentendo la distillazione o un procedimento di purificazione equivalente, come l’osmosi inversa quando accompagnata ad altre tecniche appropriate».
Infine, la bozza 2020 contiene una disposizione per raccomandare il testing dei filtri usati nei processi di sterilizzazione (PUPSIT: Pre-use, Post Sterilization Integrity Testing). Questa disposizione in particolare ha sollevato diversi commenti e l’ultima revisione introduce un’eccezione per i produttori di radiofarmaci.
Conclusione
Il gruppo di lavoro congiunto formato da rappresentanti di EMA, PIC/S ed OMS ha approvato questa nuova revisione dell’Annex 1 a Febbraio. Il testo si trova ora in revisione presso PIC/S e OMS stesse.
Dopo la pubblicazione, si prevede un periodo di un anno prima dell’entrata in vigore, in modo da dare il tempo necessario agli stakeholder per implementare i cambiamenti necessari e adeguare i programmi di training. Per quanto riguarda la sezione sulla liofilizzazione, invece, si prevede un periodo di due anni.
Allo scopo di assicurare un’implementazione armonizzata e fluida, è inoltre previsto lo sviluppo di un aide-memoire.
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
A cura della Dr.ssa Marta Carboniero, GMP Compliance Expert, Adeodata Group
Le revisioni delle EU GMP Part I, Capitoli 3 e 5 sono entrate in vigore il 1° marzo 2015 con precise indicazioni sulla prevenzione della cross contamination negli impianti di produzione e sulla necessità dell’utilizzo di principi di Quality Risk Management per la sua gestione.
Nel Cap. 3 si dice ad esempio che principi di Quality Risk Management devono essere utilizzati per valutare e controllare i rischi da cross contamination.
Parallelamente, il Cap. 5 dedica un intero paragrafo al controllo della contaminazione, sottolineando l’importanza della prevenzione e dell’applicazione degli stessi principi di analisi del rischio di qualità.
Unitamente a quanto già in vigore, il draft dell’Annex 1, attualmente in attesa di definizione, indica chiaramente che uno dei motivi della revisione è quello di enfatizzare il ruolo del Quality Risk Management nella produzione farmaceutica. In particolare il documento sottolinea che “deve essere implementata una strategia di controllo della contaminazione per valutare l’efficacia di tutte le misure preventive e di monitoraggio in essere. Questa valutazione dovrebbe portare, se del caso, all’adozione di ulteriori azioni di prevenzione“.
L’esigenza della tutela della salute del paziente e la pressione da parte delle Autorità regolatorie, hanno portato le aziende alla necessità della preparazione di un documento formale in cui siano individuati, analizzati, valutati e mitigati i rischi derivanti dalla contaminazione, in accordo al processo di gestione dei rischi di qualità. Questo documento rappresenta l’evidenza della strategia di controllo della contaminazione messa in atto dalle aziende, la “Contamination Control Strategy – CCS”; la CCS deve essere aggiornata attivamente e deve definire un approccio sistematico per assicurare un alto grado di mitigazione di tutte le potenziali fonti / modalità di contaminazione.
Gli elementi della Contamination Control Strategy
Il controllo della contaminazione deve essere considerato un processo olistico e deve comprendere tutti gli aspetti associati alla possibilità di contaminazione, al minimo: fisica, chimica, microbiologica.
Con molta probabilità, le aziende hanno già in essere molte delle azioni e degli elementi necessari alla prevenzione della contaminazione, ma l’attuale sfida è quella di raccoglierle in un unico documento ed eventualmente di integrarle, qualora l’analisi dei rischi portasse a superare la soglia di accettazione.
Il draft dell’Annex 1 indica 15 requisiti specifici che devono essere inclusi nella CCS. Tuttavia, le aziende devono tener presente che si tratta di un elenco di requisiti minimi e che è vantaggioso includere elementi aggiuntivi e una forte struttura di supporto.
Come indicato dall’ICHQ9, è di fondamentale importanza, prima di iniziare il processo, la raccolta delle informazioni di base, l’identificazione di un opportuno team di lavoro e del/dei corrispondente/i team leader e la definizione delle tempistiche. La raccolta delle informazioni deve essere completa e dettagliata, di natura documentale, strutturale, di flusso, di processo: ad esempio self audit, interviste, riesami documentali, gap analysis…
Trattandosi di una strategia olistica, l’approccio del team deve essere di natura globale e interfunzionale. Tutti devono essere coinvolti: ingegneria, controllo e assicurazione qualità, produzione, maintenance, SME…primi fra tutti, però, gli esponenti dirigenziali dell’azienda, a cui spetta il compito di promuovere e sponsorizzare il progetto. L’identificazione di opportune tempistiche per ogni step del progetto rappresenta un focus primario per garantirne la buona riuscita. L’utilizzo di un diagramma di Gantt, ad esempio, potrebbe aiutare l’azienda nella schematizzazione di obiettivi e tempi.
Risk Management
Per l’esecuzione dei tre fondamentali step del risk assessment (identificazione, analisi e valutazione del rischio) le tecniche di analisi ampiamente descritte nell’ICHQ9, possono essere di notevole supporto pratico al team di lavoro: l’utilizzo di strumenti quali il diagramma di Ishikawa, la FTA, le FME(C)A, l’HACCP permettono sia l’organizzazione, la formalizzazione e la struttura del progetto, sia la quantificazione dei risultati ottenuti.
Diagramma di Ishikawa
La fase di risk control (Risk Reduction e Risk Acceptance) deve prevedere, in caso di necessità, l’avvio di quelle azioni di prevenzione che portano il processo al continuous improvement.
La risk communication deve essere garantita durante tutti gli step, sia attraverso la consapevolezza aziendale (a questo scopo potrebbero essere utili campagne e attività di sensibilizzazione pianificate) sia attraverso feedback routinari e frequenti tra tutte le parti coinvolte.
Infine la revisione deve prevedere, per la CCS, la definizione di un ciclo di vita e la definizione di KPI aziendali e metriche di monitoraggio per mantenere la compliance nel corso del tempo.
In conclusione
Per concludere, allo scopo di garantire la buona riuscita e il mantenimento del progetto, la strategy aziendale deve tenere in considerazione l’impegno economico e di risorse e deve promuovere la consapevolezza che la CCS non risiede solo nella compliance alle norme di riferimento, ma anche nel continuous improvement dei processi.
Riferimenti:
EU GMP Part I Cap. 3 e 5
Draft EU GMP Annex 1
American Pharmaceutical Review: Establishing a Contamination Control Strategy/Program: From Global Development to Site Implementation
A seguito della pubblicazione della prima revisione della bozza dell’Annex 1 delle GMP sulla produzione di sterili alla fine del 2017 e a causa dell’elevato numero di commenti ricevuti, il 20 febbraio di quest’anno è stata pubblicata la seconda bozza. Questo nuovo documento sarebbe dovuto essere disponibile per i commenti da parte di gruppi di esperti e associazioni professionali fino al 20 maggio 2020.
Tuttavia, a causa della pandemia di COVID-19 in corso, anche questa deadline è stata rimandata. La Commissione Europea ha pubblicato un annuncio il 30 aprile posticipando la chiusura dei commenti alla bozza dell’Annex 1 al 20 luglio 2020.
Chi avesse già inviato i propri commenti, avrà modo di modificarli. Solo l’ultima versione inviata sarà tenuta in considerazione dalle Autorità.
“Due to the challenges posed by COVID-19, the timeline for the second targeted consultation has been extended until 20 July 2020. Those who have already submitted their comments are welcome to revise their contribution if they would like to. Only their latest comments will be considered.“
Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.
Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.
Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.
Detailed Guidelines on GMP for IMPs
Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.
Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.
Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:
la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.
Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.
EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)
Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione. Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:
Ispezione visiva
LD50 per la determinazione del PDE
Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti
Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (01/10/2019)
Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.
Sono descritti:
Steam Sterilization
Dry heat sterilization
Ionization radiation sterilization
Gas sterilization
Sterilizing filtration
Aseptic processing
La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.
Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.
Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)
Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.
“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”
Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.
Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.
Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.
La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.
L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.
Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.
L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.
Annex 13
Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.
Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.
Perchè così tardi?
Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea. Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.
Annex 21
Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.
Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.
Questi documenti più rilevanti:
Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria
L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.
Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri (DPCM) n.9 dell’11/03/2020 (COVID-19)
Protocollo d’intesa tra le parti sociali, del 14/03/2020 per la regolamentazione delle misure di contrasto e il contenimento della diffusione del virus COVID-19 negli ambienti di lavoro.
In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020. Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE. Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.
L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.
Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.
Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito. Ecco il dettaglio:
A febbraio è stata pubblicata la tanto attesa nuova bozza dell’Annex 1 delle EU GMP. Il nuovo Annex 1 non sarà un documento indipendente ma si applicherà direttamente alle linee guida PIC/S. Dunque la review sostituirà la versione corrente dell’Annex 1 e il documento PIC/S PE 009 -11 “Manufacture of sterile Medicinal Products“. Per questo la bozza non contiene alcun riferimento al termine QP ma parla di Person responsible for the quality release of sterile medicines (§3.1 vii). Inoltre il termine batch release è stato sostituito con il termine batch certification per avvicinare il documento all’Annex 16.
Considerazioni per le QP
In generale, la nuova bozza è più estesa e contiene nuovi requisiti. Presentiamo di seguito qualche considerazione per le QP.
Non sorprende che questa persona responsabile abbia “appropriate access to manufacturing and quality information and possess adequate knowledge and experience in the manufacture of sterile dosage forms and their critical quality attributes.”
Per quanto riguarda il processo di certificazione del lotto, nel documento si afferma quanto segue:
Laddove utilizzato per la produzione asettica, la conferma dell’integrità del filtro finale del gas di sterilizzazione deve essere considerata come parte del processo di certificazione.
Where used for aseptic manufacturing, confirmation of the integrity of the final sterilization gas filter should be considered as part of the batch certification process.
[§7.15]
I registri di sterilizzazione di ogni ciclo di sterilizzazione devono essere rivisti e approvati. [§8.35]
I risultati dei test di integrità del liofilizzatore devono far parte della certificazione. [§8.113]
Le informazioni del CCS devono essere utilizzati per la certificazione del lotto e per la valutazione periodica durante la review dei processi e le investigazioni [§9.3].
Al momento della revisione documentale del lotto per la certificazione, devono essere presi in considerazione i risultati del monitoraggio, compresi i trend. [§9.13, §10.10]
Il dosaggio del bioburden deve essere eseguito su ciascun lotto di prodotto e i risultati devono considerati come parte della revisione finale del lotto.
“A bioburdenassay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilized products and the results considered as part of the final batch review“.
[§10.3]
Nei casi in cui si esegue il rilascio parametrico, devono essere applicati alla convalida del lifecycle del prodotto un “robust system” e il monitoraggio routinario del processo produttivo. Questo sistema deve essere periodicamente valutato. [§8.53]
