Dopo l’entrata in vigore della nuova CTR (Clinical Trial Regulation), avvenuta il 31 gennaio, si sono rese necessarie alcune misure per garantirne un’implementazione fluida. EMA ha quindi ha agito con diverse iniziative su più fronti diversi.
1. Linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP
EMA ha pubblicato una linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP. Il documento affronta vari aspetti, dalla notifica delle ispezioni alle modalità di pagamento dei loro costi, e in particolare include una lista dettagliata delle informazioni, dei materiali e dei documenti che il Titolare AIC è tenuto a fornire agli ispettori.
Il documenta precisa che il TMF (Trial Master File), insieme di tutte le informazioni rilevanti riguardo al test clinico, dev’essere sempre disponibile per eventuali ispezioni, nonostante esso possa essere composto di documentazione proveniente da reparti o siti diversi. Tra i documenti rilevanti si trovano anche:
il report completo dello studio clinico (CSR – Clinical Study Report) con ogni eventuale tabella o appendice, il protocollo di studio ed ogni strumento di raccolta dati accessorio allo studio;
fogli di raccolta delle informazioni relative ai partecipanti (in lingua inglese e nella lingua locale del sito ispezionato), inclusi i dati significativi allo scopo dello studio;
l’organigramma completo di tutto il personale coinvolto nello studio, incluso quello appartenente a terze parti (es. CRO);
la lista delle SOP relative allo studio clinico e al suo monitoraggio, inclusa una sintesi dei risultati delle attività di monitoraggio;
il piano di comunicazione;
la tabella dei contenuti del TMF, inclusa la lista delle procedure per il suo controllo e il suo mantenimento. La tabella deve specificare se il TMF sia cartaceo o elettronico, dove sia collocato e come sia accessibile agli ispettori;
un diagramma del flusso di dati legati allo studio, dalla loro generazione fino al momento di reporting. Il diagramma deve poi includere una rappresentazione di tutti i sistemi d’interfaccia usati, di tutti i sistemi computerizzati. Devono anche essere forniti i dettagli degli audit trail relativi a questi sistemi.
La linea guida contiene infine un elenco supplementare di documentazione richiesta a CRO o altre organizzazioni di terze parti.
2. CTR e armonizzazione della gestione dei dati: la linea guida sul CTIS
La nuova CTR prevede un sistema armonizzato di gestione dei dati relativi ai clinical trial. Ciò richiede un sistema strutturato di gestione delle informazioni, chiamato CTIS(Clinical Trial Information System).
Il CTIS comprende due elementi fondamentali:
un Clinical Trial module, che consiste nell’EUPD (EU Clinical Trial Portal and Database), un database centralizzato dei dati relativi ai vari studi clinici (contenuti in domini sicuri e riservati), più un sito pubblico d’accesso;
il Safety module di Eudravigilance, un archivio dei safety report annuali, inseriti in forma anonima e aggregata.
La bozza della nova linea guida descrive in dettaglio il CTIS, la sua struttura, le sue componenti e il modo in cui la protezione dei dati sensibili è integrata nel loro inserimento nel CTIS.
3. Aggiornamento degli Annex delle GCP in seguito alla CTR
Infine, il 5 maggio EMA ha aggiornato cinque Annex delle EU GCP per tener conto dei cambiamenti apportati dalla CTR:
Il WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations si incontra annualmente e i report degli incontri includono tutte le linee guida adottate in forma di Annex. Il Technical Report Series 1025 (2020) adotta e raccomanda diverse linee guida:
Quality Assurance – GMP
Produzione di WFI con mezzi diversi dalla distillazione (Annex 3) Il comitato sottolinea che il documento deve essere integrato nella linea guida WHO “Water for pharmaceutical use”.
Good chromatography practices (Annex 4)
Elementi da considerare per i produttori e gli ispettori: aspetti ambientali della produzione per la prevenzione della resistenza microbica (Annex 6)
Quality Assurance – Distribution and supply chain
Good storage and distribution practices for medical products (Annex 7)
Elementi da considerare per gestire i prodotti in scadenza al momento della consegna (Annex 8)
Il Technical Report riassume ed interpreta i risultati dell’incontro svoltosi ad ottobre 2019 a Ginevra. Le linee guida sono elencate in forma di Annex e saranno pubblicate sul sito del WHO quanto prima.
Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.
Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.
Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.
Detailed Guidelines on GMP for IMPs
Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.
Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.
Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:
la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.
Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.
EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)
Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione. Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:
Ispezione visiva
LD50 per la determinazione del PDE
Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti
Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (01/10/2019)
Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.
Sono descritti:
Steam Sterilization
Dry heat sterilization
Ionization radiation sterilization
Gas sterilization
Sterilizing filtration
Aseptic processing
La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.
Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.
Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)
Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.
“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”
Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.
Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.
Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.
La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.
L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.
Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.
L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.
Annex 13
Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.
Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.
Perchè così tardi?
Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea. Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.
Annex 21
Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.
Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.
Questi documenti più rilevanti:
Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria
L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.
Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri (DPCM) n.9 dell’11/03/2020 (COVID-19)
Protocollo d’intesa tra le parti sociali, del 14/03/2020 per la regolamentazione delle misure di contrasto e il contenimento della diffusione del virus COVID-19 negli ambienti di lavoro.
In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020. Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE. Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.
L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.
Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.
Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito. Ecco il dettaglio:
Il 20 marzo è stato pubblicato in bozza il un nuovo Annex 21 delle EU-GMP intitolato “Importazione di medicinali“.
Il “Concept Paper” era già stato pubblicato da EMA a maggio 2015 (EMA / 238299/2015) e la fase di consultazione si era conclusa nell’agosto dello stesso anno. La prima bozza dell’Annex è stata pubblicata nel 2016 e da allora non era stata rilasciata più alcuna revisione.
L’Annex 21 si rivolge ai titolari di autorizzazioni di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi Terzi. Il documento non copre i prodotti che non dispongono di un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/SEE e che sono riesportati direttamente.
Il documento disciplina:
Trasferimento fisico da un Paese Terzo all’UE
Certificazione della QP
Requisiti per attrezzature e strutture
Documentazione richiesta
Requisiti GMP per produttori ed esportatori in Paesi Terzi
Qualifiche e audit di responsabilità di aziende importatrici e QP
Test sui prodotti importati
Contratti tra aziende e persone coinvolte nell’importazione
La fase di consultazione si concluderà il 20 giugno 2020. Non è ancora stata definita una dead line per l’entrata in vigore.
Fonte
EU GMP Annex 21 (draft 2020) – AGGIORNAMENTO: la bozza dell’Annex 21 non è disponibile dal database Eudralex, in attesa che il periodo di consultazione degli stakeholders termini e il documento appaia nella sua verisone definitiva (17/01/2022).
Il seminario si rivolge ai dirigenti e al personale dell’industria farmaceutica, che desidera ottenere una panoramica completa di tutti i recenti aggiornamenti nei requisiti GMP.
Programma
Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.
Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.
Scopo del corso è fornire una panoramica delle recenti novità del settore.
Il seminario eroga 15 ECM con modalità FAD per tutte le professioni*
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Obiettivi
Aggiornarsi sulle novità del mondo GMP.
Valutare gli aggiornamenti più rilevanti per la propria azienda e il proprio ruolo.
Scoprire cosa ci aspetta nel nuovo anno e quali saranno i temi di interesse.
