APIC: Best Practice Guide per la gestione dei fornitori

A marzo è stata finalmente pubblicata la linea guida APIC “Best practices guide for managing suppliers of API manufacturers” per la gestione dei fornitori dei produttori di API.

Questa guida nasce dal documento “Supplier Qualification and Management Guideline“, pubblicato per la prima volta nel 2009, e ora lo sostituisce integralmente. Il documento precedente è stato completamente rivisto, anche se sono stati mantenuti gli allegati originali ed è stato aggiunto un allegato 2 intitolato “Dichiarazione di impegno (modello)“.

Obiettivo della linea guida

Nell’ultimo decennio, le catene di fornitura dell’industria farmaceutica sono diventate sempre più
complesse. Questo è il risultato di una crescente tendenza all’esternalizzazione, combinata con una base di fornitori che è sempre più diffusa a livello globale.
Questa situazione rende i produttori di API più dipendenti dai loro fornitori e più vulnerabili ai rischi legati ad essi. Questi rischi non si limitano solo a problemi di qualità o di conformità, ma possono anche essere legati alla continuità aziendale. Per questo il risk management (vedi anche ICH Q9) sta diventando parte integrante dei processi di gestione dei fornitori.

Inoltre, le agenzie regolatorie oggi si concentrano maggiormente sulle modalità di supplier management, e i clienti farmaceutici dei produttori di API si aspettano che i loro produttori dispongano di adeguati programmi di qualifica e valutazione dei fornitori.

Questa guida fornisce un quadro di riferimento per i produttori di API per implementare un processo di gestione dei fornitori adeguato, solido e basato sul rischio ed esamina il supplier management
soprattutto dal punto di vista dei materiali o dei servizi che possono influire sulla qualità.

Capitoli

La nuova guida contiene i seguenti capitoli:

1. Sezione generale
    1.1 Introduzione
    1.2 Obiettivi
    1.3 Campo di applicazione
    1.4 Processo complessivo per la gestione dei fornitori

2. Gestione dei fornitori
    2.1 Fase di selezione
    2.2 Fase di qualifica
    2.3 Fase operativa
    2.4 Fase di dismissione

3. Risk Management applicato alla gestione dei fornitori
    3.1 Risk management process
    3.2 Risk Identification and Analysis
    3.3 Risk Evaluation and Risk Review
    3.4 Risk control

4. Auditing
    4.1 Generale
    4.2 Organizzazione dell’Audit
    4.3 Tipi di Audit
    4.4 Valutazione dell’Audit
    4.5 Rifiuto di audit

5. Quality agreement
    5.1 Generale
    5.2 Rifiuto o accettazione parziale di accordi

6. Definizioni e abbreviazioni
7. Riferimenti
8. Annex
9. Storia delle versioni


Fonte:

Best practices guide for managing suppliers of API manufacturers

FOCUS DOCUMENTI E REPORT – Tips per la stesura di Quality Agreement per produttori e distributori di API

Webinar disponibile anche in pacchetto con altri mini-webinar.

A chi si rivolge

Il corso si rivolge alle funzioni aziendali che sono responsabili o che partecipano alla stesura di Quality Technical Agreement relativi al servizio di produzione e distribuzione di API: QP, QU, responsabili di funzione.​

Programma

La gestione corretta ed efficace dei contratti di qualità (Quality Technical Agreement) è divenuta un’attività fondamentale, sia dal punto di vista organizzativo che normativo.​

In questa ottica proponiamo un workshop dedicato alla stesura dei QTA relativi a produzione e distribuzione di principi attivi.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione docente e introduzione al corso​
  • Cenno alla struttura e alla gestione dei QTA​
  • Come preparare un QTA relativo a produzione e distribuzione di API: esercitazione​
  • Esempio di QTA relativi a produzione e distribuzione di API​
  • Questionario di verifica dell’apprendimento​
  • Scheda di valutazione dell’evento formativo

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

APIC: FAQ sulla Data Integrity

Ad aprile, la Task Force “Data Integrity” del Gruppo Qualità APIC, che è un gruppo settoriale del Consiglio Europeo dell’Industria Chimica (CEFIC), ha pubblicato sul proprio sito web il documento “Data Integrity Frequently Asked Questions (FAQ)“. Questo documento contiene alcune domande e risposte sull’argomento dell’integrità dei dati che sono state sottoposte alla task force dall’industria farmaceutica.

Dopo l’introduzione, il documento è suddiviso nelle seguenti sottosezioni:

  • Firme digitali ed elettroniche
  • Gestione delle password
  • Gestione degli accessi
  • Gestione del ciclo di vita dei documenti
  • Varie

Ecco alcune delle domande a cui si trova risposta nel documento:

  • È accettabile utilizzare un’immagine scannerizzata di una firma manuale su un documento GXP? (uso interno)
  • Qual è la pratica migliore per gestire la firma ibrida?
  • La memorizzazione delle password nel browser Internet è consentita per le applicazioni GXP?
  • Come proteggere i documenti cartacei critici? È necessario scansionare tutti i documenti o è sufficiente una protezione fisica (armadietti antincendio, ubicazione dell’archivio cartaceo)?

A seconda del numero di domande ricevute, i singoli paragrafi contengono una quantità diversa di spiegazioni. Poiché il documento ha lo scopo di fornire assistenza nell’ambito dell’integrità dei dati, è sempre possibile contattare la Task Force con spunti nuovi o mancanti all’indirizzo e-mail indicato nel documento.


Fonte:

Data Integrity Frequently Asked Questions (FAQ)

Warning Letter: test inadeguati su materie prime e API

Lo scorso marzo, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda americana Omega Packaging Corp a seguito di un’ispezione condotta nell’ultimo trimestre 2022.

Una delle violazioni GMP contestate era la seguente:

  • “Your firm failed to test samples of each component for identity and conformity with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality (21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)).”

Secondo la Warning Letter FDA, l’azienda, che produce conto terzi prodotti farmaceutici da banco (OTC) a base di etanolo per le mani, non ha testato adeguatamente i componenti in entrata per verificarne l’identità prima di utilizzarli per la produzione e si è affidata a certificati di analisi (COA) di fornitori non qualificati.
In particolare, non è stato testato in modo appropriato l’ingrediente farmaceutico attivo (API) in entrata per verificare la presenza di impurità come il metanolo, e le procedure in essere non prevedevano di testare la glicerina per verificare la presenza di dietilenglicole (DEG).

I test e il campionamento delle merci in entrata sono obbligatori per verificare l’identità dei materiali ricevuti ed è necessario avvalersi di fornitori qualificati GMP, soprattutto se l’azienda vuole utilizzare i loro CoA per evitare test in entrata. La linea guida “ICH Q7 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients” descrive chiaramente questi requisiti nel capitolo 7.3 “Sampling and Testing of Incoming Production Materials”.

L’azienda produce diversi farmaci che contengono etanolo. L’uso di etanolo contaminato con metanolo ha provocato diversi casi di avvelenamento letale nell’uomo in tutto il mondo.
Per questo FDA raccomanda all’azienda di seguire la linea guida Policy for Testing of Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19) per raggiungere la compliance GMP nella produzione di prodotti contenenti etanolo.

La stessa cosa vale per i prodotti che contengono glicerina. L’uso di glicerina contaminata da DEG ha provocato diversi casi di avvelenamento letale nell’uomo. Per questo FDA raccomanda di seguire la linea guida Test of Glycerin for Diethylene Glycol per soddisfare i requisiti GMP.

Inoltre l’azienda utilizza l’acqua come componente dei propri prodotti farmaceutici ma non fornisce dati a sostegno della frequenza dei test del sistema idrico per la resistività e la crescita microbiologica.
L’acqua farmaceutica deve essere adatta all’uso previsto e deve essere testata regolarmente e adeguatamente per garantire la conformità costante con gli attributi chimici e microbiologici appropriati.

Per giungere alla conclusione finale citata nella Warning Letter, la FDA statunitense raccomanda vivamente di rivolgersi a un consulente GMP per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi e per effettuare un “audit completo dei sistemi“. Inoltre, la FDA si riserva il diritto di rifiutare nuove richieste di inserimento dell’azienda nell’elenco dei produttori di farmaci fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.


Fonte:

Warning Letter Omega Packaging Corp.

EudraGMDP: stop alla produzione per un’azienda Slovacca

Nel gennaio 2023 è stata effettuata un’ispezione da parte dell’autorità locale presso un’azienda farmaceutica slovacca, la Imuna Pharm a.s.. Ne sono risultate tre carenze critiche, una voce corrispondente nel database EudraGMDP e il ritiro del certificato GMP con conseguente stop alla produzione.
La QP aveva confermato in una dichiarazione che la produzione di preparati contenenti paracetamolo e ibuprofene per la successiva trasformazione in sospensioni e supposte fosse conforme ai requisiti GMP. Tuttavia, secondo quanto presente nel database EudraGMDP, una serie di non conformità “dimostra la non conformità ai requisiti delle GMP nella produzione di medicinali“:

  • Non sono stati valutati i possibili rischi di contaminazione incrociata.
  • Non è stata presentata la documentazione di produzione
  • L’attività di produzione svolta per un cliente non era chiaramente definita
  • Il controllo delle materie prime non è stato effettuato secondo la procedura aziendale. Inoltre, le materie prime non sono state approvate dal reparto QA
  • Non è stata verificata l’identità delle materie prime
  • Non sono stati prelevati campioni di controllo del prodotto

Ma non è tutto: è stato riscontrato che la preparazione di sospensioni e supposte non era conforme all’autorizzazione di fabbricazione. Non venivano seguite le procedure di approvazione, né rispettati i requisiti legali dell’Autorità nazionale per la produzione di principi attivi. La preparazione delle sospensioni orali avveniva in un impianto non adeguatamente qualificato e l’omogeneizzazione della sospensione preparata non veniva verificata.


Fonte:

 EudraGMDP Database (Inspection Date: 25 January 2023; Report Number: SK/001NC/2023, Reference Number: 157483)*

* Per trovare il report, cliccare su “Non-compliance Report” nel menu del database sul lato sinistro e selezionare in “Data di inizio / Data di fine” il mese in cui ha avuto luogo l’ispezione. Dopo aver cliccato su “Ricerca”, verrà visualizzato l’elenco dei risultati, dal quale è possibile scegliere il rapporto con il numero sopra indicato.

Warning Letter per problemi di Data Integrity in laboratorio

Lo scorso dicembre, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda brasiliana Nortec Quimica SA dopo l’ispezione del sito di Rio de Janeiro di luglio 2022.
Le violazioni GMP riguardano la produzione di API:

  • Mancato esercizio di controlli sufficienti sui sistemi computerizzati per prevenire accessi non autorizzati o modifiche ai dati, e mancato esercizio di controlli adeguati per prevenire l’omissione di dati.”
  • “Mancata revisione da parte dell’unità di qualità dei registri di produzione dei lotti e dei registri di controllo di laboratorio prima della distribuzione di un lotto di API.”

In particolare, la prima osservazione citata nella Warning Letter riguarda la mancanza di integrità dei dati di laboratorio. Si legge, ad esempio, che l’azienda non è riuscita a garantire “la sicurezza del sistema e il controllo degli accessi ai propri dati elettronici e ai sistemi software”.

Gli analisti avevano accesso alla cancellazione e alla sovrascrittura dei dati. L’ispettore ha osservato oltre 100 file cancellati nei cestini dello spettrofotometro a infrarossi (IR) e dello spettrofotometro a ultravioletti (UV-Vis). In particolare, diversi file analitici cancellati avevano numeri di lotto nel nome del file e includevano file relativi ad API esportati negli Stati Uniti. L’ispettore ha inoltre osservato che i sistemi informatici autonomi per gli spettrofotometri UV-Vis e IR non disponevano di nomi utente attribuibili a persone specifiche e utilizzavano invece un nome utente comune. Non era richiesta alcuna password per accedere al sistema operativo Windows, né veniva richiesto un accesso da parte dell’utente per accedere al software analitico. Inoltre, non veniva eseguito il backup dei computer utilizzati per il funzionamento degli spettrofotometri UV-Vis e IR.

Per garantire l’integrità dei dati, tutte le azioni eseguite devono essere attribuite ad una persona specifica nei sistemi informatici CGMP e le apparecchiature devono essere controllate in modo appropriato per impedire la cancellazione e/o le modifiche da parte del personale non autorizzato.

La risposta dell’azienda è stata dichiarata insufficiente da parte di FDA. Nortec Quimica ha limitato l’accesso e i permessi nel sistema di dati automatizzato, ha implementato pratiche di back-up per i sistemi computerizzati autonomi e ha avviato un’indagine per esaminare il contenuto dei file trovati nei cestini. Tuttavia, non è stata affrontata la mancanza generale di tracciabilità delle analisi dei farmaci, né è stata prevista una strategia per confermare la validità dei dati analitici utilizzati per rilasciare i farmaci. Inoltre, non è possibile dimostrare che i controlli implementati garantiscano la completezza e l’accuratezza dei registri su cui si basa il rilascio dei lotti..

I findings osservati hanno portato ad un lungo elenco di remediation activity e di CAPA relative alla data integrity. Le richieste:

  • Una valutazione completa e un CAPA plan per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Incluso un rapporto che identifichi le vulnerabilità nella progettazione e nei controlli e le misure correttive appropriate per ciascuno dei sistemi informatici del laboratorio. Tale rapporto deve comprendere, (a titolo esemplificativo e non esaustivo):
    • Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio.
    • Identificazione delle vulnerabilità degli hardware, dei software e dei sistemi non collegati in rete.
    • Un elenco di tutte le configurazioni software (sia del software delle apparecchiature che del LIMS), i dettagli di tutti i privilegi degli utenti, compresi i diritti di amministratore, e i ruoli di supervisione per ciascuno dei sistemi di laboratorio. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli degli utenti e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a coloro che hanno privilegi amministrativi) per tutti i livelli del personale che hanno accesso ai sistemi informatici del laboratorio, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
    • Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui se vengono sempre utilizzati nomi utente/password univoci e se ne viene salvaguardata la riservatezza.
    • Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della relativa formazione per l’assegnazione dei ruoli e i controlli degli utenti.
    • Il programma di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e e cartacei per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei registri elettronici siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
    • Disposizioni per la supervisione da parte di manager, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.
    • Una SOP migliorata che garantisca che tutti i test di controllo qualità, indipendentemente dal fatto che siano acquisiti in sistemi cartacei o elettronici, siano eseguiti in modo appropriato da un analista e ricevano una revisione di secondo livello da parte di un responsabile distinto (ad esempio, un manager).
    • Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
    • Procedure dettagliate per la review dell’audit trail.
    • Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio.

FDA raccomanda di rivolgersi a un consulente per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi ai requisiti cGMP. Inoltre, l’agenzia si riserva il diritto di rifiutare nuove domande che elenchino l’azienda come produttore fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti cGMP, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.


Fonte:

Warning Letter Nortec Quimica SA.

Il Canada entrerà nella “White List” per l’importazione di API

La “Direttiva sui medicinali falsificati (2011/62/UE)” richiede una cosiddetta “Written Confirmation” per l’importazione di ingredienti farmaceutici attivi (API) da Paesi terzi. Questa viene rilasciata dalle Autorità locali dei singoli Paesi esportatori e dimostra che i loro standard GMP sono equivalenti a quelli europei.

Un’eccezione è prevista per gli API importati da Paesi che fanno parte della cosiddetta “White List”. Per le importazioni da questi Paesi non è richiesta alcuna conferma scritta. Si tratta, ad esempio, di Brasile, Stati Uniti, Svizzera e Giappone. Sul sito web della Commissione Europea è possibile trovare un elenco completo di questi Paesi e la procedura di ammissione.

Nel 2018, Health Canada/Santé Canada ha chiesto di essere incluso nell’elenco dei Paesi terzi i cui requisiti di qualità e GMP per gli API sono considerati equivalenti ai requisiti europei. La Commissione Europea ha da poco annunciato che i documenti presentati dal Canada e l’audit preliminare, effettuato dalla Commissione, sono stati esaminati o eseguiti con successo.
Di conseguenza, anche il Canada sarà incluso nella “White List”.


Fonti:

 Falsified Medicine Directive (2011/62/EU)

Importation of active substances – Listing of third countries

News: Improving the quality of medicines

La Data integrity secondo la ISO 17025:2017

Background

La BS EN ISO/IEC 17025:2017 (che incorpora le correzioni di maggio e giugno 2018) riguarda i requisiti generali per i laboratori di test e di taratura. Questo standard è stato sviluppato con l’obiettivo di promuovere la fiducia nei confronti delle attività dei laboratori conto terzi e contiene i requisiti utili a dimostrare la loro competenza e la loro capacità di generare dati validi. I laboratori conformi a questa ISO operano generalmente anche in accordo con la ISO 9001:2015.

La ISO 17025 si applica, quindi, a tutte le organizzazioni che svolgono attività di laboratorio, a prescindere dal numero di addetti. I clienti dei laboratori e le Autorità regolatorie possono utilizzare questo standard per confermare o stabilire la competenza dei laboratori in sede di ispezione o audit.

Questo documento richiede al laboratorio di pianificare e implementare azioni per affrontare i rischi e le opportunità come base per aumentare l’efficacia del sistema di gestione, ottenere risultati migliori e prevenire gli errori.

Nel documento vengono affrontati anche i temi della data integrity, della gestione dei sistemi computerizzati e dei record tecnici. Vediamo quali sono i requisiti che i laboratori devono rispettare e che quindi potranno essere utilizzati come riferimento dalle aziende farmaceutiche e chimico-farmaceutiche durante l’effettuazione degli audit ai fornitori di servizi.

Record

Al paragrafo 7.5 della ISO si afferma che la documentazione tecnica deve riportare la data e l’identità del personale responsabile di ciascuna attività di laboratorio e della verifica dei dati e dei risultati. É inoltre richiesto che le osservazioni originali, i dati e i calcoli siano registrati al momento della loro realizzazione e riconducibili a uno specifico task (§7.5.1).
Questi requisiti rispecchiano quanto previsto dall’ALCOA+ in merito all’attribuibilità, alla originalità e alla contemporaneità delle registrazioni.

Il laboratorio deve inoltre garantire che le modifiche alle registrazioni tecniche possano essere ricondotte a versioni precedenti o alle osservazioni originali, ad esempio con la registrazione sotto forma di audit trail. Devono essere conservati sia i dati che i file originali e modificati, inclusa la data di modifica, un’indicazione degli aspetti modificati e il personale responsabile delle modifiche (§7.5.2).
Queste richieste sono, quindi, anch’esse riconducibili ai requisiti della attribuibilità e della completezza secondo quanto previsto dall’ALCOA+.

Controllo dei dati e gestione delle informazioni

Come prerequisito alla data integrity dei record elettronici e per soddisfare il requisito della Accuratezza, al punto §7.11.2 si richiede che il sistema di gestione delle informazioni di laboratorio utilizzato per la raccolta, l’elaborazione, la registrazione, la comunicazione, l’archiviazione o il recupero dei dati sia convalidato secondo l’intended use, prima del suo utilizzo. Tutte le modifiche (inclusa alla configurazione del software di laboratorio o modifiche al software commerciale standard – COTS) devono essere autorizzate, documentate e convalidate prima dell’implementazione (change control dei sistemi computerizzati).

NOTA: Un software COTS (commercial off-the-shelf) utilizzato nelle condizioni standard può essere considerato sufficientemente convalidato.

La ISO 17025 include anche alcuni requisiti a garanzia della data integrity dei record elettronici (§7.11.3). I sistemi di gestione delle informazioni di laboratorio devono infatti essere protetti da accessi non autorizzati e tutelati da manomissioni. Inoltre, il sistema deve essere utilizzato in un ambiente conforme alle specifiche del fornitore o del laboratorio e mantenuto in modo da garantire l’integrità dei dati e delle informazioni.
Infine, tutti i guasti devono essere opportunamente registrati e ad essi devono seguire azioni correttive appropriate.

Il personale deve essere in grado di reperire facilmente tutte le istruzioni, i manuali e i dati di riferimento relativi al sistema di gestione delle informazioni (§7.11.5).

In caso di trasferimento di dati, tutti i dati e i calcoli devono essere verificati in modo sistematico e appropriato (§7.11.6).

Cos’è previsto nel caso in cui un sistema di gestione delle informazioni di laboratorio sia gestito da un provider esterno?
Lo standard richiede che sia il laboratorio a garantire che il fornitore soddisfi i requisiti della ISO (§7.11.4).

A questo proposito, diventano quindi fondamentali la qualifica dei provider e la definizione di opportuni contratti.

E nel caso in cui vengano utilizzati sistemi non computerizzati?
Devono comunque essere predisposte le condizioni necessarie a salvaguardare l’accuratezza delle registrazioni e delle trascrizioni (§7.11.3c).

Controllo della gestione dei documenti di sistema

In accordo al  paragrafo 8.3.2, il laboratorio deve garantire che:

  • i documenti siano approvati prima del rilascio da parte di personale autorizzato;
  • i documenti sono rivisti periodicamente e, se necessario, aggiornati;
  • siano individuate le modifiche e lo stato di revisione attuale dei documenti;
  • le versioni applicabili siano disponibili presso i punti di utilizzo e la loro distribuzione sia controllata;
  • i documenti siano identificati in modo univoco;
  • sia impedito l’uso involontario di documenti obsoleti e agli stessi sia applicata idonea identificazione se per qualsiasi scopo vengono conservati.

Scorrendo questo elenco, ci si rende immediatamente conto del parallelismo con le Good Documentation Practice, requisiti base da garantire per soddisfare la integrità dei documenti e delle registrazioni cartacee.

Se volessimo fare una comparazione con la gestione documentale prevista dalle EU GMP ci accorgeremmo, infatti, di diverse sovrapposizioni. Ad esempio, nel capitolo §4.2 si richiede che i documenti siano progettati, preparati, revisionati e distribuiti in modo controllato. Inoltre, i documenti che contengono istruzioni devono essere approvati, firmati e datati da una persona competente e autorizzata (§4.3). Tutti i documenti devono poi essere regolarmente revisionati e aggiornati (§4.5).

Controllo delle registrazioni

Un’altra richiesta della ISO 17025 in linea con i requisiti ALCOA+, è che il laboratorio conservi registrazioni leggibili per dimostrare il rispetto dei requisiti (§8.4.1).

Inoltre, il laboratorio deve implementare tutti i controlli necessari per l’identificazione, la conservazione, la protezione, il backup, l’archiviazione, il reperimento, il tempo di conservazione e lo smaltimento delle proprie registrazioni, quindi tutte quelle misure richieste per soddisfare i requisiti del Duraturo dell’ALCOA+.
Per quanto conservare i record? Il laboratorio deve conservare le registrazioni per un periodo coerente con i propri obblighi contrattuali. L’accesso a questi record deve essere coerente con gli impegni di riservatezza e le registrazioni devono essere prontamente disponibili.

Cosa possiamo fare per voi

Adeodata Group può dare una mano alla tua azienda con attività di consulenza e di supporto a tutte le attività legate al ciclo di vita dei software (convalida iniziale, attività di mantenimento, redazione di SOP, dismissione dei sistemi,…).

Possiamo inoltre organizzare un corso di approfondimento sulla data integrity e sulla convalida dei sistemi informatizzati nella modalità corso in house, ovvero direttamente nella vostra azienda, in presenza o da remoto.

É poi possibile richiedere un supporto specifico per la preparazione alle ispezioni o richiedere l’esecuzione di audit per la valutazione di fornitori di servizi.

Infine, possiamo supportati nella definizione di un sistema di qualità conforme ai tuoi standard di riferimento e alle indicazioni della data integrity.


Articolo a cura di:
Giulia Colombo, Senior Marketing Specialist di Adeodata
Laura Monti, GxP Compliance Expert di Adeodata

Nuovo aggiornamento APIC del documento ICH Q7 “How to do”

L’ultima versione (versione 16) del documento “How to do” – Interpretation of ICH Q7 Guide and “Review form” for active pharmaceutical ingredients è stata finalizzata nel luglio 2022 e pubblicata sul nuovo sito web dell’APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committee) alla fine di ottobre. Il documento ha lo scopo di facilitare l’implementazione della linea guida ICH Q7 e fornisce raccomandazioni su come interpretarla.

In questa nuova versione, la task force responsabile del Gruppo Qualità APIC ha apportato modifiche formali nonché aggiunte e aggiornamenti nei capitoli (1) Introduzione, (6) Documentazione e record, (10) Stoccaggio e distribuzione e (12) Convalida.

Capitolo 1 – Introduzione

Nel capitolo (1), solo il primo paragrafo del sottotitolo “Scopo del documento“, che fa parte del paragrafo 1.1 “Obiettivi“, è stato modificato per quanto riguarda le linee guida considerate durante la preparazione del nuovo documento “How to do”.

Capitolo 6 – Documentazione e record

Il capitolo (6) “Documentazione e record” è stato profondamente rivisto e contiene molti aggiustamenti e innovazioni oltre a modifiche formali. Ad esempio, nel primo paragrafo 6.1 “Sistema di documentazione e specifiche” l’acronimo ALCOA è stato sostituito da ALCOA+ e si è prestata maggiore attenzione alla documentazione elettronica e ai sistemi di documentazione ibridi.

Nel paragrafo 6.14 è stato aggiunto il sottotitolo “Sistemi elettronici” e i paragrafi 6.15, 6.16 e 6.17 sono stati quasi completamente riformulati. Anche i seguenti paragrafi sono stati aggiornati e rivisti:

  • 6.2 “Record di pulizia e uso delle apparecchiature“,
  • 6.3 “Record delle materie prime, degli intermedi, dell’etichettatura degli API e dei materiali di confezionamento“,
  • 6.4 “Master Production Instructions“,
  • 6.5 “Batch Production Records“,
  • 6.6 “Laboratory Control Records
  • 6.7 “Batch Production Record Review“.

Capitolo 10 – Stoccaggio e distribuzione

Il capitolo (10) “Stoccaggio e distribuzione” presenta nella versione attuale, oltre a modifiche formali, un adeguamento nel secondo paragrafo della sezione 10.11. Tutti gli altri passaggi di questo capitolo sono rimasti invariati.

Capitolo 12 – Convalida

Oltre a numerosi adeguamenti formali, questo capitolo è stato fondamentalmente aggiornato e riformulato.

Nel primo paragrafo 12.1 “Politica di convalida“, la sezione 12.11 “Parametri/attributi critici – Considerazioni generali” è stata ampliata per includere il termine Attributo critico di qualità (CQA) e il suo significato è stato descritto in dettaglio.
Allo stesso modo, nel paragrafo 12.3 “Qualifica” è stato aggiunto il termine ingegneria e nel paragrafo 12.8 “Convalida dei metodi analitici” è stata aggiunta la frase “Il livello di convalida richiesto per i controlli in-process deve essere valutato in base all’influenza sulla qualità finale dell’API“.


Fonte

“How to do” Document – Interpretation of the ICH Q7 Guide (July 2022)

Nitrosammine: gli ultimi aggiornamenti

Aggiornamento del Q&A di EMA

Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.  

Background

Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine.
Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:

  • Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
  • Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
  • Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.

Novità

Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato.
Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.

Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.

Domanda 5:
Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?

  • In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
  • I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)

Domanda 10:
Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?

Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.

Domanda 14:
Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?

E’ stato aggiunto il link al nuovo template per il risk assessment.

Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.

Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi

Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.

La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.

Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?

Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine.
Si affronteranno anche:

  • strategie per lo sviluppo dei processi
  • raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
  • uso di materiali riciclati
  • opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine

L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.

Quali sono le tempistiche?

Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.


Fonti: