La nuova linea guida Europea sulle responsabilità dei Titolari CEP

EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & healthcare, l’organo del Consiglio Europeo deputato alla qualità dei prodotti farmaceutici), ha recentemente pubblicato una nuova linea guida che descrive in dettaglio le responsabilità verso i clienti dei Titolari CEP.

I fornitori di API sono infatti tenuti ad avere un certificato specifico (CEP – Certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopeia). Sono inoltre tenuti a comunicare le informazioni contenute nel dossier CEP (informazioni relative alle sostanze da loro prodotte) ai loro clienti.
La linea guida specifica che per «clienti» sono da intendere sia i Titolari AIC, sia i Richiedenti AIC.

Inadeguatezze dei Titolari CEP: le motivazioni per la linea guida

L’Introduzione alla nuova linea guida annota che:

«Negli ultimi anni e in particolare durante il problema relativo alla contaminazione da nitrosammine delle sostanze farmaceutiche (e dei prodotti farmaceutici), EDQM e i suoi partner internazionali hanno osservato che i Titolari dei Certificati di Idoneità (CEP) spesso possono mancare della conoscenza e della consapevolezza riguardo la portata delle proprie responsabilità verso i propri clienti. [..] Allo scopo di superare gli ostacoli menzionati, EDQM ha deciso di fare chiarezza sulla portata delle responsabilità principali dei Titolari CEP.»

EDQM: CEP holders responsibilities towards their customers, 1. Introduction

Il framework normativo

EDQM indica tre framework di riferimento per le responsabilità principali menzionate.

In primo luogo, cita i requisiti contenuti nella linea guida ICH Q7 e nella Parte II (sezione 17) delle EU GMP:

«17.60 Gli agenti, intermediari, distributori, riconfezionatori o rietichettatori devono trasferire tutte le informazioni regolatorie o di qualità da un produttore di API o di intermedi al cliente, e dal cliente al produttore di API o intermedi.»

«17.61 [..] deve fornire il nominativo del produttore originale di API o dell’intermedio e il numero del lotto fornito.»

«17.62 L’agente deve inoltre fornire l’identità del produttore originale di API o dell’intermedio su richiesta dell’Autorità. Il produttore originale può rispondere all’Autorità Regolatoria direttamente o tramite agenti autorizzati, a seconda della relazione legale tra l’agente autorizzato e il produttore originale dell’API o dell’intermedio.»

EU GMP, Parte II Sezione 17.6

Menziona inoltre la Direttiva EU 2001/83/EC – M2; assieme alla linea guida dell’Autorità Australiana TGA’s Guidance 11: Drug Master Files and Certificates of Suitability of a Monograph of the European Pharmacopoeia for drug substances section 11.7.

«I dati che evidenziano la struttura e le altre caratteristiche della(e) sostanza(e) attiva(e) devono essere forniti. Una conferma della struttura della(e) sostanza(e) attiva(e) basata su qualsiasi metodo fisico-chimico, immunochimico e/o biologico, così come le informazioni sulle impurezze, devono essere forniti.»

Direttiva EU 2001/83/EC M2, Annex 1, Parte I, §3.2.1.3 Characterization of the active substance(s)

«Gli sponsor:

– hanno l’obbligo sotto le condizioni standard di registrazione, imposto secondo la s. 28(3) dell’Atto [Therapeutic Goods Act 1989 n.d.r], di assicurare che nessun change sia fatto al prodotto, incluso la sostanza farmaceutica, senza la conoscenza dello sponsor e l’approvazione di TGA (se richiesta).

– necessitano di un accordo formale con il produttore della sostanza farmaceutica per assicurare ch’essi ricevano notifica prima che vengano effettuati change alla sostanza.

– hanno il requisito di ricercare l’approvazione per ogni change che sia fatto alla sostanza farmaceutica dopo che il CEP è stato emesso.»

TGA Guidance 11.7 Sponsor’s obligations regarding certificates of suitability

Le responsabilità principali dei Titolari CEP

EDQM elenca 6 responsabilità principali per i titolari CEP:

  1. Fornire al Titolare AIC cliente la versione più recente del CEP con tempistiche adeguate;
  2. Comunicare al cliente tutte le informazioni cardine non incluse nel CEP. Queste informazioni comprendono «ogni informazione necessaria [..] per garantire la qualità, la sicurezza e l’efficacia del farmaco.»
  3. Dare informazioni opportune al Titolare AIC cliente riguardo ad ogni change introdotto dal fabbricante di API. Ciò permette un efficace lavoro di revisione dei change da parte del cliente e si applica a qualsiasi change, «a prescindere dal fatto che comporti una revisione del CEP e un aggiornamento delle informazioni dell’AIC.»
    Il quality agreement deve specificare se un change richieda pre-approvazione da parte del Titolare AIC cliente, a seconda della sua criticità.
  4. Trasparenza in caso di mancata compliance con i requisiti per la procedura di Certificazione, diproblemi di qualità o di altre non conformità GMP.
    Il Titolare CEP deve avvisare immediatamente il Titolare AIC cliente nel caso che il proprio CEP sia sospeso, ritirato o scaduto indicando le motivazioni per il cambio di status.
  5. Mantenimento della Data Integrity per tutti i dati relativi allo sviluppo dei processi e alle attività GMP.
  6. Implementazione di strumenti di controllo in caso di attività condotte in outsourcing che possano avere impatto sulla conformità con il dossier CEP (ad es. la produzione di intermedi o l’esecuzione dei test sugli API).
    La linea guida indica il technical agreement come «strumento tipico» usato le responsabilità di ciascuna parte in caso di esternalizzazione.

Conclusione

La linea guida punta ad assicurare che i Titolari CEP diano ai Titolari AIC clienti informazioni sufficienti perché possano portare a termine le proprie responsabilità legali.

EDQM precisa che, nell’ambito delle ispezioni GMP, si verificherà che vengano osservate le responsabilità dei Titolari CEP e che, anzi, «questo aspetto verrà rafforzato.»


Fonti:

Warning Letter FDA: assenza di dati di stabilità e specifiche per gli API

Una recente Warning Letter descrive lacune fondamentali rispetto alle GMP nell’area di quality control di uno stabilimento produttivo di analgesici topici.
Tra i punti dolenti rilevati, alcuni sono di particolare interesse sia per le precisazioni indicate da FDA sia per le azioni che essa richiese in risposta alla lettera.

Assenza di specifiche per i test degli API

La documentazione richiesta dall’Autorità statunitense al produttore era priva sia delle specifiche degli API utilizzati, sia delle prove che i test all’arrivo di questi API fossero stati eseguiti. Solo i test del prodotto finito avevano record inseriti nella documentazione.
FDA dovette concludere che il produttore adoperava abitualmente API non testati nella produzione dell’analgesico.

Le richieste della Warning Letter

FDA ha richiesto un piano CAPA accompagnato ad un assessment indipendente della qualità del prodotto, insieme ad un impegno esplicito ad utilizzare le specifiche descritte nello USP Monograph di compendio.
In aggiunta, ha richiesto anche una lista di tutte le specifiche (chimiche e microbiologiche) usate per analizzare ciascun lotto, inclusi i metodi di test.

Per quanto riguarda i prodotti già distribuiti, la Warning Letter ha imposto anche un action plan per il test dei campioni conservati e un riassunto dei risultati ottenuti. Ha chiesto anche una rapida azione correttiva (notifiche o richiami del prodotto) per i lotti sub-standard.

Infine, FDA ha indicato come necessario anche un assessment indipendente per le attività di laboratorio: practices, procedure, metodi, strumenti, documentazione e competenza del personale.

Mancanza di documentazione sui test di stabilità

FDA si diceva anche estremamente preoccupata dai dati di stabilità sui quali si basava la shelf life di tre anni dichiarata sulla confezione del prodotto. Il produttore non era stato in grado di fornire alcuna documentazione a riguardo.
FDA quindi concluse che non esisteva alcun programma per i test di stabilità da cui ottenere dati per sostenere la dichiarazione della shelf life del prodotto.

L’azienda mancava di un programma di test di stabilità non solo per l’analgesico, ma anche per un disinfettante per mani. In particolar modo, la Warning Letter menzionava come i lotti valutati non fossero stati soggetti a saggi quantitativi per sostenere le affermazioni contenute nell’etichetta.

In risposta alla Warning Letter…

L’Autorità statunitense ha quindi richiesto un assessment indipendente ed un piano CAPA per il programma di stabilità.
Le CAPA dovevano necessariamente includere:

  • metodi di test, sia analitici sia microbiologici, che indicassero la stabilità del prodotto;
  • studi di stabilità per ciascun prodotto basati su analisi quantitative;
  • un programma continuativo in cui lotti d’ogni prodotto venissero aggiunti di anno in anno per determinare se le affermazioni sulla shelf life restassero valide;
  • una definizione dettagliata di tutte le caratteristiche specifiche da testare ad ogni stazione (ad ogni checkpoint temporale)

FDA ha poi richiesto che il produttore fornisse tutte le procedure del programma di stabilità emendato, nonché un action plan per la gestione dei rischi di qualità o di salute dei pazienti.

Produzione di beta-lattamici

Il sito protagonista della Warning Letter produceva anche beta-lattamici, che sono classificati come API ad alta potenza.
A causa del forte potenziale allergenico dei beta-lattamici, FDA attualmente ne richiede la produzione in un’area chiusa (di contenimento). Richiede inoltre speciali misure protettive, così come indicato nella guida “Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross Contamination“.
FDA, poi, è molto critica nei confronti della produzione di beta-lattamici insieme con altri farmaci all’interno dello stesso stabilimento, a causa del rischio di contaminazione incrociata.

In questo particolare caso, FDA non ha trovato all’interno della documentazione dell’azienda alcuna garanzia che assicurasse una completa segregazione e un adeguata prevenzione della contaminazione incrociata.
Ad esempio, il produttore non aveva implementato controlli per il monitoraggio e il flusso del personale. Mancavano infatti dati di monitoraggio ambientale che confermassero l’efficacia delle misure di contenimento, così come limitazioni al flusso del personale in aree condivise come aree ristoro o palestre.

È da notare come, per quest’ultimo punto, la Warning Letter non richiedesse azioni specifiche, limitandosi ad affermare che:

A causa del bassissimo dosaggio al quale può seguire una reazione allergica, gli stabilimenti di beta-lattamici devono essere completamente e del tutto separati dagli stabilimenti non di beta lattamici.


Fonte:

Warning Letter to Laboratorio Pharma International, September 15, 2021

Pubblicata la bozza dell’ICH-Q13 sulla Continuous Manufacturing

Il 27 luglio 2021, ICH ha pubblicato la tanto attesa bozza della Q13 Guideline on Continuous Manufacturing of Drug Substances & Drug Products.

Scopo della linea guida è quello di fornire considerazioni legali e scientifiche per la progettazione, l’implementazione e l’operatività della continuous manufacturing. Oltre a fornire una definizione di batch, il documento descrive i diversi approcci alla produzione in continuo e fornisce una guida sulla control strategy e i problemi di approvazione.

ICH si propone di:

  • armonizzare i principi della continuous manufacturing, in particolare gli elementi specifici delle GMP
  • presentare approcci flessibili per lo sviluppo e l’implementazione della continuous manufacturing
  • fornire una guida all’industria e alle Autorità regolatorie per la valutazione dei processi.

I 6 capitoli della linea guida

1. Introduzione
2. Concetti di Continuous Manufacturing
3. Approcci scientifici
4. Considerazioni regolatorie
5. Glossario
6. Fonti

Il quarto capitolo contiene anche una sezione dedicata alla convalida di processo.
Qui si afferma che, oltre all’approccio tradizionale basato sul lotto, la convalida può essere effettuata tramite verifica del processo in continuo.
A tal fine, le prestazioni del sistema e la qualità dei materiali devono essere costantemente monitorati e deve essere dimostrato, mediante dati in tempo reale, che il sistema è stato mantenuto sotto controllo per tutto il tempo.
Secondo ICH Q10, questo stato di controllo garantisce prestazioni di processo continue e qualità del prodotto.

Il quarto capitolo contiene anche un’utile, Tabella 1, con informazioni specifiche sui contenuti della domanda di autorizzazione.

I 5 allegati

  • Annex 1: Continuous Manufacturing di API
  • Annex 2: Continuous Manufacturing di prodotto finito
  • Annex 3: Continuous Manufacturing di prodotti proteici terapeutici
  • Annex 4: Continuous Manufacturing integrata di API e prodotto finito

Ciascuno di questi allegati contiene un diagramma di flusso esemplificativo con le singole operazioni, note sulle apparecchiature di processo, controllo e convalida del processo ed eventuali problemi regolatori.

  • Annex 5: Prospettive sulla gestione delle deviazioni

L’ultimo allegato tratta il tema delle deviazioni di processo.
Le strategie per la gestione delle deviazioni vengono definite durante lo sviluppo del processo e si basano sul DoE (Design of Experiments), su studi RDT o su una combinazione di entrambi.

La RTD (resident time distribution) indica il tempo di permanenza del materiale all’interno del processo ed è un aspetto importante nella determinazione del materiale da scartare. I funnel plot indicano quanto può essere grave una deviazione del processo o quanto tempo può durare prima che il materiale smetta di essere conforme alle specifiche. In questo modo si possono definire i criteri di accettazione delle deviazioni.

Status dell’ICH Q13

Il documento si trova ora nella Fase 2 della procedura ICH e può essere commentato. Nella fase 2 la bozza basata sui commenti ricevuti dal gruppo di lavoro ICH, viene distribuita alle Autorità dei Paesi membri per la revisione. Una riunione del gruppo di lavoro è prevista nel novembre 2021 per discutere i commenti ricevuti. La linea guida finale dovrebbe essere firmata nel novembre 2022 (Fase 3).


Fonte:

ICH Q13: Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products

ICH: Quality Guidelines

Aggiornato il Q&A Document sulle impurezze da nitrosammine

Alla fine di giugno è stato nuovamente aggiornato il Q&A document di EMA sulle impurezze da nitrosammine. L’aggiornamento riguarda le domande 3 e 10 del documento.

Domanda 3

[…] i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali sintetizzati chimicamente e biologici sono tenuti a riferire alle loro autorità competenti. Quando e come devono essere presentate queste relazioni?

Gli aggiornamenti nella risposta a questa domanda si riferiscono ai test di conferma e all’invio dei risultati di tali test e alle relative scadenze.

Test di conferma (Step 2)

Questo test deve essere eseguito se viene identificato un potenziale rischio di contaminazione da nitrosammine durante la valutazione del rischio (Fase 1). Da notare:

  • I test di conferma devono essere eseguiti indipendentemente dallo stato della commercializzazione.
  • Questo requisito si applica anche se i produttori indicati nei documenti di registrazione non stanno attualmente producendo attivamente.
  • Se un lotto di prodotto finito non è disponibile dai produttori inattivi per il test di conferma, deve essere presentato un impegno scritto che quando il prodotto sarà disponibile e/o prima della sua commercializzazione, verrà eseguito il test.
  • I risultati dei test di conferma (Fase 2) e le eventuali variazioni (Fase 3) devono essere presentati e approvati prima che il prodotto sia commercializzato e prima che il produttore riprenda la produzione.

Invio dei risultati

I risultati dei test di conferma devono essere presentati alle Autorità regolatorie entro le seguenti date:

  • 26 settembre 2022 per i medicinali contenenti API di sintesi chimica.
  • 1 luglio 2023 per i medicinali biologici

Le Autorità devono essere informate indipendentemente dal contenuto delle impurezze di nitrosammine rilevate, utilizzando i modelli di segnalazione appropriati.
Se vengono rilevate nitrosammine, il rischio per il paziente deve essere valutato utilizzando come base le linee guida ICH Q10.

Se le nitrosammine non vengono rilevate in diversi prodotti, è possibile fare una sola segnalazione.
La segnalazione multipla, costituita da tutti i dosaggi e le forme di dosaggio, è possibile anche per i prodotti in cui sono state riscontrate nitrosammine, ma solo se la documentazione di questi prodotti è completamente identica. In caso contrario, è necessario un invio separato per ogni prodotto.

Se i livelli di nitrosammine superano i limiti specificati nell’ICH Q10, la documentazione deve includere le seguenti informazioni:

  • risultati dei test in ng e ppm
  • rapporto di indagine provvisorio costituito da un’indicazione della causa principale della contaminazione, un piano di mitigazione del rischio e una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Domanda 10

Quali sono i limiti per le nitrosammine nei medicinali?”

Nel nuovo aggiornamento è stata inclusa all’elenco delle nitrosammine la N-nitrosomorfolina (NMOR), il cui limite è stato fissato a 127 ng/giorno.


Fonte

Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article
5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products, 29 June 2021

APIC: aggiornata la linea guida sulla Cleaning Validation per gli API

La nuova versione della linea guida “GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS” è stata finalizzata a febbraio 2021 ed è ora disponibile sul sito dell’APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committee). Il documento può essere utilizzato come aiuto nell’implementazione di programmi di cleaning validation per i siti di produzione di API ed evidenzia problemi e spunti di miglioramento nel contesto della convalida delle procedure di pulizia.
Il gruppo di lavoro APIC che si è dedicato all’aggiornamento della linea guida ha modificato il capitolo 4-Acceptance Criteria e 9-Cleaning Validation Protocol.

Capitolo 4

Nel capitolo 4, in particolare nella sezione 4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria, sono stati revisionati interi paragrafi e aggiunti nuovi passaggi.
Ad esempio i paragrafi:

  • 4.2.3 Acceptance criteria for therapeutic macromolecules and peptides
  • 4.2.1 Acceptance criteria using health-based data
    con i sottoparagrafi 4.2.1.1, 4.2.1.2, e 4.2.1.3.
  • 4.2.4 Swab limits

Capitolo 9

In aggiunta ad alcuni cambiamenti formali, è stata aggiunta al capitolo la sezione 9.8 dedicata al training. Questo paragrafo specifica che il personale coinvolto nel campionamento, nella pulizia e nel testing dei macchinari deve essere addestrato adeguatamente.

Oltre alla nuova versione della linea guida sulla cleaning validation, APIC ha pubblicato una versione aggiornata del How to do” document – Interpretation of ICH Q7 Guide and the “Review form.


Fonte

GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS

EMA: definiti limiti e deadline per le nitrosammine

In un final assessment report, EMA ha pubblicato importanti informazioni per i titolari AIC di antagonisti dei recettori di angiotensiona II (sartani) riguardanti i limiti per la contaminazione da nitrosammine e le deadline per le misure di mitigazione dei rischi.

Background

  • Dopo aver trovato impurezze da nitrosammine in lotti di valsartan di un produttore di API cinese nel 2018, la Commissione Europea ha richiesto alle aziende di valutare l’impatto di queste impurezze sul bilancio rischio-beneficio dei prodotti contenenti valsartan e di conseguenza rivedere i processi produttivi per evitare la presenza di queste impurezze.
  • Nel luglio 2020, il CHMP ha pubblicato un report che contiene raccomandazioni complete per i medicinali con API da sintesi chimica e prodotti biologici.

Raccomandazioni per la preparazione di sartani

In base al primo assessment report di CHMP, il 2 aprile 2019 la Commissione UE ha pubblicato decisioni legalmente vincolanti in merito ai limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA nei principi attivi dei preparati candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan.
Il final assessment report per questi preparati raccomanda ora che questi limiti siano applicati ai prodotti medicinali finiti (invece che agli API). I titolari AIC dovrebbero tenere conto di quanto segue:

  • Il processo produttivo degli API deve essere analizzato per valutare il rischio di formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato in modo da ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.
  • Il processo produttivo di un prodotto finito deve essere analizzato per valutare il rischio della formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato per ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 26 settembre 2022.
  • Per tutte le impurezze nitrosamminiche deve essere stabilita una control strategy per gli API utilizzati nella produzione di prodotto finito. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.

Limiti

Per i prodotti finiti devono essere fissati come limiti 96 ng/die per NDMA e 26.5 ng/die per NDEA.
I limiti specifici devono essere calcolati come segue: limite giornaliero di nitrosammina diviso la dose massima giornaliera del preparato.

Questi limiti devono essere inclusi nella specifica del prodotto finito.
L’inclusione dei valori limite nella specifica può non essere fatta solo se si può dimostrare che il contenuto di nitrosammine è permanentemente inferiore al 10% del valore limite definito e la causa principale della presenza dell’impurezza è nota e ben compresa.
Per i test ridotti (skip test), il contenuto di nitrosammina deve essere permanentemente inferiore al 30% del valore limite definito.

Laddove siano presenti diverse tipologie di nitrosammine, il rischio cumulativo rappresentato dalle nitrosammine in una persona che assume il medicinale per tutta la vita dovrebbe essere inferiore a 1 su 100.000 per il rischio di cancro.
La deadline per definire i requisiti è il 30 giugno 2021.

Questi limiti, che ora si applicano ai prodotti finiti, sono basati su modelli di calcolo e specifiche presenti nella linea guida ICH M7(R1)


Fonti

Nitrosamine impurities in human medicinal products 

ICH guideline M7(R1).

promemoria

APIC: aggiornato il documento interpretativo dell’ICH Q7 “How to do”

L’ultima versione (v. 14) del “How to doDocument – Interpretation of the ICH Q7 Guide, relativo alle GMP per gli API, è disponibile sul sito dell’APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committee). Il documento è utile per facilitare l’interpretazione e l’implementazione delle linee guida ICH Q7.

Nell’ultima versione, la Task Force del Quality Group dell’APIC, che fa parte dell’European Chemical Industry Council (CEFIC), ha aggiornato i seguenti capitoli:

  • 11 – Controlli di laboratorio
  • 15 – Reclami e richiami
  • 16 – Produttori a contratto (inclusi laboratori)

Capitolo 11 – Controlli di laboratorio

Sono stati revisionati i paragrafi:

  • 11.4 Certificati di analisi
  • 11.5 Monitoraggio della stabilità degli API
  • 11.6 Data di scadenza e di ripetizione del test
  • 11.7 Campioni di riserva/conservazione
  • 11.10 Controlli generali

Inoltre, nel paragrafo 11.11 è stata aggiunta la sezione “Approvazione/rifiuto dei materiali” e nell’11.19 è stata modificata la “gestione degli standard”.

Capitolo 15 – Reclami e richiami

Il capitolo presenta soprattutto aggiustamenti formali nelle sezioni 15.12 “Reclami” e 15.13-15.15 “Richiami”.

Capitolo 16 – Produttori a contratto (inclusi laboratori)

Il capitolo presenta degli aggiustamenti formali e alcuni paragrafi quasi completamente sostituiti da nuovi testi, tra cui:

  • 16.11 Qualifica dei fornitori
  • 16.12 Quality agreements
  • 16.13 Audit

Anche le sezioni 16.5 e 16.16 riportano aggiunte e revisioni.


Nella sezione “Pubblicazioni” del sito dell’APIC si trova il documento revisionato, oltre alle linee guida e raccomandazioni pubblicate dal 2019 in poi, come per esempio l’ “APIC Guidance on Nitrosamines Risk Assessment”.


Fonte

GMPs for APIs: “How to do” Document Interpretation of the ICH Q7 Guide

audit

Corso per Auditor/Lead Auditor di Sistemi di Gestione per la Qualità ISO 9001 e EU-GMP, MODULO 2

Corso qualificato AICQ-SICEV

ATTENZIONE

Il corso è ormai al completo. Verrà quindi riproposto in data 29-30 Giugno 2022.
Qui potete trovare la pagina informativa e il link d’iscrizione al nuovo evento:


Il corso si svolge su due giorni consecutivi

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è dedicato a tutti coloro che intendono intraprendere l’attività di auditor, sia in ambito di certificazione (parte terza) sia in contesti aziendali (auditor interni) o presso i fornitori della propria organizzazione. Risulterà utile a tutti coloro che sono coinvolti nella realizzazione di Sistemi di Qualità o migliorare la gestione dei sistemi già esistenti.

Il corso completo (MOD1 e MOD2-GMP) permette di soddisfare i requisiti di formazione richiesti da AICQ-SICEV per l’ammissione agli esami di Valutatore dei Sistemi di Gestione per la Qualità ISO con qualifica GMP 

Prerequisiti per la partecipazione:

  • Conoscenza di base dei requisiti ISO 9001:2015, ISO 19011:2018, ISO 17021:2015
  • Conoscenza di base delle EU GMP parte I e II
  • L’accesso al MOD2 è possibile anche a tutti coloro che già possiedono un riconoscimento di Auditor di Sistema di Gestione della Qualità ISO.

ATTENZIONE
La frequenza ai due moduli è obbligatoria nel caso si voglia accedere al percorso di certificazione di AUDITOR presso AICQ-SICEV ma resta indipendente nel caso non si voglia percorrere tale strada.
Il numero di partecipanti è limitato a 20, le iscrizioni saranno accettate in ordine di ricevimento.

Programma

Il corso ha l’obbiettivo di formare i partecipanti al ruolo di Auditor/Lead Auditor dei sistemi di gestione della Qualità secondo le ISO 9001 e le GMP del settore farmaceutico (per produzione principi attivi e prodotto finito), garantendo una formazione teorica e pratica sulla conduzione di audit in ambito farmaceutico.

Il corso completo ha una durata di 4 giorni per un totale di 32h complessive e consentirà di acquisire gli elementi e gli strumenti di base necessari per gli auditor di sistemi di gestione della qualità.
Il percorso è MODULARE per consentire a coloro che già possiedono una certificazione di Auditor  ISO di poter accedere alla sola parte di “approfondimento” relativa alle GMP (Modulo 2-GMP).

La partecipazione allo specifico MODULO 2-GMP sarà utile per comprendere e rinforzare i comportamenti idonei per condurre un efficace Audit ISO-GMP nelle diverse aree aziendali.

IL MODULO 1 NON E’ PROPEDEUTICO ALLA PARTECIPAZIONE AL MODULO 2

AGENDA_ MODULO 2 – GMP

Giorno 1

  • Rapido richiamo ai concetti esposti nel MOD1
  • Condurre un Audit GMP al Magazzino di Materie Prime e Prodotti finiti
  • Esercitazione 1: check list per audit in magazzino
  • Condurre un Audit GMP in Produzione di prodotti finiti
  • Condurre un Audit GMP al Confezionamento farmaceutico
  • Verifica dei documenti GMP di produzione
  • Condurre un Audit GMP in Produzione API
  • Esercitazione 2: check list per audit in produzione

Giorno 2

  • Condurre un Audit GMP al laboratorio Controllo Qualità
  • Esercitazione 1: role paly – a spasso nel Laboratorio CQ
  • Condurre un Audit GMP a un impianto dell’acqua (Purified Water e Water for Injection)
  • Esercitazione 2: check list per impianto acqua
  • Condurre un Audit GMP ai sistemi computerizzati
  • Condurre un Audit GMP alla Quality Assurance
  • Esercitazione 3: conduzione di una riunione di chiusura (Role Play)
  • Test finale di valutazione delle conoscenze acquisite: 1 test di valutazione di circa 10 scenari per la classificazione delle NC + 10 punti GMP da individuare 
  • Cleaning Validation
  • Discussione e verifica del test finale

audit

EMA linea guida sul Distant Assessment

Attualmente le ispezioni GMP/GDP on site non sono possibili a causa della pandemia. Dunque un Distant Assessment può aiutare a determinare la compliance ai principi GMP/GDP e alle linee guida.
Arriva dall’EMA una nuova linea guida che fornisce qualche considerazione per gli ispettori sulle valutazioni a distanza.

La linea guida si applica ai produttori, importatori, distributori e ai laboratori di Controllo Qualità in UE, e ai produttori e laboratori di Paesi Terzi.

Il Distant Assessment

La definizione che viene data di Distant Assessment all’interno del documento è la seguente: “Assessment of the compliance of a site with the Union GMP/GDP principles performed by officials of Union Competent Authorities on the basis of documents and interviews and supported by technology for communicating, accessing systems, sharing and reviewing documents and other information, without the inspectors being physically present at the sites where the activities subject to the assessment have taken place and where the inspection would ordinarily be hosted“.

Ovvero: Valutazione della compliance di un sito ai principi GMP/GDP eseguita dalle Autorità Nazionali Competenti sulla base di documenti e interviste e supportata da tecnologie per la comunicazione, sistemi di accesso, documenti in condivisione ecc, senza che l’ispettore sia fisicamente presente nel sito in cui le attività sotto verifica hanno luogo e dove l’ispezione sarebbe normalmente svolta.

Il documento sottolinea che le ispezioni on site dovranno riprendere non appena le circostanze lo permetteranno. Tuttavia evidenzia anche l’applicabilità della valutazione a distanza a tutti i tipi di ispezioni, in qualunque sito e per qualsiasi forma farmaceutica, previa attenta valutazione delle criticità di ciascuna situazione.

I prerequisiti

Per poter garantire l’efficacia della valutazione a distanza è necessario che:

  • venga effettuata una valutazione del rischio;
  • si valuti la fattibilità dell’ispezione a distanza;
  • si tenga in considerazione la compliance history del sito e la data dell’ultima ispezione;
  • si utilizzino piattaforme adeguate e sicure per lo scambio documentale e di dati;
  • vi sia la possibilità di discutere in real-time attraverso strumenti di videoconferenza;
  • si valuti la possibilità di condividere lo schermo per mostrare i sistemi computerizzati utilizzati;
  • siano disponibili telecamere o altri strumenti di videoregistrazione (smart-glasses, droni…) per permettere di valutare come vengono effettuate le operazioni, lo stato delle strutture e la documentazione rilevante;
  • si consideri la lingua dell’ispettore e il luogo di provenienza.

Preparare e condurre il Distant Assessment

La linea guida scende nel dettaglio su come pianificare e condurre un Distant Assessment. La maggior parte delle indicazioni fornite sono del tutto simili a quanto avviene per le ispezioni on site.

Dunque l’ispettore deve arrivare preparato alla valutazione a distanza e deve documentarsi sul sito da ispezionare, condividendo precedentemente con l’azienda l’agenda dell’audit.
E’ possibile richiedere in anticipo parte della documentazione all’azienda o fornire un elenco di documenti che dovranno essere pronti al momento della valutazione.

La piattaforma e il cloud per la condivisione documentale dovranno essere concordati e testati in anticipo. Sarebbe opportuno che lo staff IT fosse a disposizione per risolvere eventuali problemi.

Come per un audit on site, l’ispezione a distanza comincia con una riunione di apertura e termina con una riunione di chiusura e l’invio di un report.

Per i nuovi siti, in caso di non conformità critiche riscontrate durante il Distant Assessment, la domanda di autorizzazione sarà messa in attesa fino a che non sarà eseguita l’ispezione on site.
Negli altri casi, se saranno riscontrate non conformità critiche, si seguiranno gli step previsti normalmente e sarà rilasciato un certificato di non compliance al sito.


Fonte

Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments

Nuovo Q&A sulla posizione dell’Irlanda del Nord post Brexit

Mancano pochi giorni all’uscita ufficiale del Regno Unito dall’UE. A partire dal 1 gennaio 2021, il Regno Unito sarà considerato un Paese Terzo con enormi conseguenze per i prodotti medicinali e gli API.

Attualmente non esistono accordi o MRA che regolino le relazioni future tra UK e UE.
Al momento in cui scriviamo è stata fissata una nuova scadenza. Ursula von der Leyen e Boris Johnson cercheranno un compromesso sul nuovo accordo commerciale entro domenica 13 dicembre.

Nel frattempo l’EMA ha pubblicato un nuovo documento Q&A che chiarisce diverse questioni emerse durante le negoziazioni per la Brexit riguardanti la posizione dell’Irlanda del Nord.
Nel protocollo per l’Irlanda del Nord si legge:

Northern Ireland will continue to enforce the EU’s customs rules and follow its rules on product standards. And this will make checks on goods travelling from Northern Ireland (a non-EU country) into the Republic of Ireland (an EU country) unnecessary.


Quindi l’Irlanda del Nord continuerà a far rispettare le norme doganali UE rendendo superfluo il controllo sul passaggio di merci dall’Irlanda del Nord (non UE) alla Repubblica d’Irlanda (UE).

Q&A sulle GMP

Nel documento EMA appena pubblicato sono stati inoltre chiariti alcuni punti riguardanti la certificazione e il rilascio del lotto da parte di un produttore sito in Irlanda del Nord:

Based on the provisions of Protocol on Ireland/Northern Ireland, the batch release by an importer/manufacturer established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA also after 31 December 2020.
Similarly, quality control testing for the purpose of release to the market conducted by testing sites established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA.
Conversely, medicinal products shipped from Great Britain to Northern Ireland after 31 December 2020 will be considered imports and will be subject to the above requirements concerning importation, quality control testing and batch release.

Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland
EMA/520875/202, §14.1

Tra le domande presenti nel capitolo 14 del documento, sono di particolare rilevanza GMP le seguenti:

Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti dell’Irlanda del Nord?

Le Autorizzazioni, i certificati GMP e rapporti di non conformità emessi dalle Autorità britanniche dopo la fine del periodo di transizione per i produttori situati in Irlanda del Nord continueranno ad essere disponibili nel database EudraGMDP.

Quali requisiti si applicano all’approvvigionamento di sostanze attive dall’Irlanda del Nord?

Le sostanze attive per medicinali ad uso umano possono essere importate nell’UE solo se accompagnate da written confirmation dell’Autorità competente del Paese terzo esportatore.
Dopo il 31 dicembre 2020 le spedizioni di sostanze attive prodotte in Irlanda del Nord non dovranno essere accompagnate da written confirmation rilasciata dalle Autorità britanniche.
Questa sarà invece necessaria per le sostanze attive prodotte in Gran Bretagna e spedite dopo il 31 dicembre 2020 in Irlanda del Nord o in UE.


Fonte

“Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland