Annex 1: considerazioni per le QP

A febbraio è stata pubblicata la tanto attesa nuova bozza dell’Annex 1 delle EU GMP.
Il nuovo Annex 1 non sarà un documento indipendente ma si applicherà direttamente alle linee guida PIC/S. Dunque la review sostituirà la versione corrente dell’Annex 1 e il documento PIC/S PE 009 -11 “Manufacture of sterile Medicinal Products“.
Per questo la bozza non contiene alcun riferimento al termine QP ma parla di Person responsible for the quality release of sterile medicines (§3.1 vii).
Inoltre il termine batch release è stato sostituito con il termine batch certification per avvicinare il documento all’Annex 16.

Considerazioni per le QP

In generale, la nuova bozza è più estesa e contiene nuovi requisiti. Presentiamo di seguito qualche considerazione per le QP.

Non sorprende che questa persona responsabile abbia “appropriate access to manufacturing and quality information and possess adequate knowledge and experience in the manufacture of sterile dosage forms and their critical quality attributes.”

Per quanto riguarda il processo di certificazione del lotto, nel documento si afferma quanto segue:

  • Laddove utilizzato per la produzione asettica, la conferma dell’integrità del filtro finale del gas di sterilizzazione deve essere considerata come parte del processo di certificazione.

Where used for aseptic manufacturing, confirmation of the integrity of the final sterilization gas filter should be considered as part of the batch certification process.

[§7.15]

  • I registri di sterilizzazione di ogni ciclo di sterilizzazione devono essere rivisti e approvati. [§8.35]
  • I risultati dei test di integrità del liofilizzatore devono far parte della certificazione. [§8.113]
  • Le informazioni del CCS devono essere utilizzati per la certificazione del lotto e per la valutazione periodica durante la review dei processi e le investigazioni [§9.3].
  • Al momento della revisione documentale del lotto per la certificazione, devono essere presi in considerazione i risultati del monitoraggio, compresi i trend. [§9.13, §10.10]
  • Il dosaggio del bioburden deve essere eseguito su ciascun lotto di prodotto e i risultati devono considerati come parte della revisione finale del lotto.

bioburden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilized products and the results considered as part of the final batch review“.

[§10.3]

  • Nei casi in cui si esegue il rilascio parametrico, devono essere applicati alla convalida del lifecycle del prodotto un “robust system” e il monitoraggio routinario del processo produttivo. Questo sistema deve essere periodicamente valutato. [§8.53]

Fonte:

Revision of Annex 1 Manufacture of Sterile Products

Cleanroom

Annex 1: nuovi requisiti per la liofilizzazione

Il 20 febbraio è stata pubblicata la seconda draft per la revisione dell’Annex 1 delle GMP. E’ quindi iniziata una fase di 3 mesi in cui si attendono i commenti delle aziende e dei portatori di interesse. Una delle novità più interessanti riguarda i nuovi requisiti per la liofilizzazione.

La novità del capitolo 8

Il capitolo 8 “Production and specific technologies” discuteva gli approcci alla sterilizzazione dei prodotti, degli equipment e delle componenti del packaging. Nella nuova bozza si includono in questo capitolo anche le differenti tecnologie quali la liofilizzazione, il Form-Fill-Seal e i Single Use Systems per i quali sono previsti requisiti specifici.

Lyophilization is a critical process step and all activities that can affect the sterility of the product or material need to be regarded as extensions of the aseptic processing of the sterilized product. The lyophilization equipment and its processes should be designed to ensure that product or material sterility is maintained during lyophilization by preventing microbial and particulate contamination between the filling of products for lyophilization, and completion of lyophilization process. All control measures in place should be determined by the site’s CCS.

Draft Annex 1 (2020), §8.110

I requisiti per la liofilizzazione

Ecco cosa si dice per la liofilizzazione:

  • Il carico del liofilizzatore deve avvenire in grado A (§8.115)
  • Tutte le misure di controllo in essere devono essere determinate da una strategia di controllo della contaminazione (CCS) (§8.110).
  • La sterilizzazione del liofilizzatore e degli strumenti associate deve essere convalidata e l’holding time tra i cicli di sterilizzazione deve essere sfidato tramite simulazione di un processo asettico (media fill) (§8.111).
  • Il liofilizzatore deve essere sterilizzato regolarmente. Occorre risterilizzare dopo le attività di manutenzione e pulizia (§8.111).
  • Dopo la sterilizzazione, il liofilizzatore e gli equipment devono essere protetti dalla contaminazione (§8.111).
  • I liofilizzatori caricati o scaricati manualmente devono essere sterilizzati prima di ogni carico. Per i liofilizzatori caricati in automatico senza l’intervento dell’operatore, la frequenza di sterilizzazione deve essere giustificata e documentata come parte della CCS (§8.112).
  • I vassoi di liofilizzazione devono essere controllati regolarmente per assicurarsi che non siano deformati o danneggiati (§8.114).
  • L’integrità del liofilizzatore deve essere mantenuta dopo la sterilizzazione e durante l’uso.
    Il filtro utilizzato per mantenere l’integrità del liofilizzatore deve essere sterilizzato prima di ogni utilizzo e i risultati dei test di integrità dovrebbero far parte della certificazione del lotto. La frequenza dei test di integrità della camera deve essere documentata e dovrebbe essere specificata e verificata all’inizio di ogni ciclo la massima perdita d’aria consentita (§8.113).
  • Devono essere raccolti campioni dei contenitori chiusi in modo diverso dalla fusione e di tali campioni deve essere valutata la container closure integrity (CCI) attraverso metodi validati. La frequenza di test deve basarsi sulla conoscenza e l’esperienza rispetto al sistema di chiusura utilizzato. Si dovrà utilizzare un piano di campionamento scientificamente valido. La dimensione del campione deve basarsi su informazioni quali: approvazione del fornitore, specifiche delle componenti del packaging, conoscenza del processo. La sola ispezione visiva non considerata un metodo accettabile per valutare l’integrità (§8.21).

Media Fill

La simulazione del processo (media fill) per i prodotti liofilizzati deve:

  • rappresentare l’intero processo incluse le attività di riempimento, trasporto, carico, riempimento della camera, scarico e sigillatura, condizioni documentate e giustificate che rappresentino il worst case dei parametri operativi (§9.35(vi)).
  • duplicare tutti gli aspetti del processo, eccetto quelli che possono influire sulla vitalità o il recovery dei contaminanti (§9.35(vii)).
  • prendere in considerazione le diverse manipolazioni asettiche e gli interventi che avvengono durante una normale produzione così come la situazione di worst case (§9.36).

Controllo Qualità

Il test di sterilità deve essere eseguito in condizioni asettiche. I campioni prelevati per i test di sterilità devono essere rappresentativi dell’intero lotto ma in particolare devono includere campioni prelevati dalle parti del lotto considerate più a rischio di contaminazione.
Per i prodotti liofilizzati, si dovranno prelevare campioni da diversi carichi di liofilizzazione (§10.6(iii)).


Fonte

Revision of Annex 1 Manufacture of Sterile Products

Annex 1: pubblicata la nuova draft

La scorsa settimana il Directorate for Health and Food Safety of the European Commission ha pubblicato un’altra bozza dell’Annex 1 delle GMP.
Si apre ora una fase di 3 mesi in cui si raccoglieranno i commenti di organizzazioni e portatori di interesse.

Approfondiremo nelle prossime settimane il dettaglio delle modifiche in una serie di articoli sul nostro sito. Qui vi presentiamo una panoramica generale dei principali cambiamenti presenti nel documento.

Background

La prima edizione dell’Annex 1 Manufacturing of sterile medicinal products è stato pubblicato per la prima volta nel 1971. Negli anni successivi ha subito numerose revisioni per adattare la tabella di classificazione delle cleanroom e includere le linee guida su monitoraggio biologico (2007) e riempimento di fiale (2010).

Alla fine del 2017, è stata pubblicata la prima bozza della revisione del documento allo scopo di creare una linea guida più strutturata che includesse lo stato dell’arte, il quality risk management e prendesse in considerazione le nuove tecnologie e i processi innovativi. A questo scopo sono state inserite nuove sezioni e paragrafi estesi su determinati argomenti.

Durante la prima fase di consultazione sono stati raccolti oltre 6000 commenti.

La nuova bozza

La nuova bozza contiene moltissimi cambiamenti rispetto alla versione 2017 e si compone di oltre 50 pagine suddivise in 11 sezioni:

  1. Campo di applicazione
    Include aree in cui possono essere applicati i principi generali delineati nell’Annex
  2. Principi
    Principi generali applicabili alla produzione di sterili
  3. Pharmaceutical Quality System
    Evidenzia i requisiti specifici del sistema di qualità farmaceutico applicati ai prodotti sterili
  4. Strutture
    Guida generale sulle esigenze specifiche delle strutture e sulla loro qualifica (incluso l’uso di Barrier Technology)
  5. Equipment
    Guida sulla progettazione e l’operatività degli strumenti
  6. Utenze
    Guida riguardante requisiti speciali per le utenze quali acqua, gas e vuoto.
  7. Personale
    Requisiti per training, conoscenze e abilità specifiche e qualifica del personale
  8. Produzione e tecnologie specifiche
    Discute gli approcci riguardanti i processi di sterilizzazione terminale e produzione in asepsi, la sterilizzazione dei prodotti, degli strumenti e del packaging e le differenti tecnologie a cui si applicano requisiti specifici.  
  9. Monitoraggio ambientale e di processo
    Questa sezione differisce da quanto presentato al capitolo 4 e si applica al monitoraggio ongoing di routine per quanto riguarda la progettazione dei sistemi, l’impostazione dei limiti di azione e la revisione dei dati di trend. La sezione fornisce inoltre una guida ai requisiti della Aseptic Process Simulation (APS).
  10. Quality control (QC)
    Definisce i requisiti specifici per il Controllo Qualità in relazione al prodotto sterile.
  11. Glossario

Campo di applicazione

Una prima differenza significativa rispetto dell’Annex 1 attualmente in vigore è già visibile nel titolo o nel sommario: Annex 1: Fabbricazione di medicinali sterili è diventata Annex 1: Fabbricazione di prodotti sterili.
Ciò significa che la gamma di prodotti di cui all’Annex 1 è stata notevolmente estesa.
Questa estensione del campo di applicazione è chiarita in diversi punti del documento:

“Includes additional areas (other than sterile products) where the general principles of the annex can be applied”.

Annex 1, Document map

“The manufacture of sterile products covers a wide range of sterile product types (active substance, sterile excipient, primary packaging material and finished dosage form), packed sizes (single unit to multiple units), processes (from highly automated systems to manual processes) and technologies (e.g. biotechnology, classical small molecule manufacturing and closed systems).”

Annex 1, Scope

Quality Risk Management

Rispetto alla versione 2017 si enfatizza anche l’importanza del Quality Risk Management (QRM) includendo una valutazione generale dei processi esistenti in base alla criticità:

“This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.” 

Annex 1, Scope

Il QRM è anche visto come base per giustificare ogni deviazione necessaria ad uno specifico requsito.

“Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex. QRM priorities should include good design of the facility, equipment and process in the first instance, then implementation of well-designed procedures, with monitoring systems as the final element that demonstrate that the design and procedures have been correctly implemented and continue to perform in line with expectations. Exclusively monitoring or testing does not give assurance of sterility.”

Annex 1, Principle §2.2

Contamination Control

Riguardo al controllo della contaminazione, viene enfatizzato il termine Contamination Control Strategy (CCS), presente nella versione del 2017. Viene richiesta coerenza in tutto il processo di produzione e in tutte le aree correlate ( “…across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks associated with contamination).

Locali e qualifica

Parlando di CCS, è possibile costruire legarsi al tema degli isolanti e dei RABS di cui si parla nel capitolo 4 sottolineando che sono “useful in ensuring the necessary conditions and minimisation of microbial contamination associated with direct human intervention“.

Altra novità è che l’argomento del trasferimento di materiali, strumenti e altre componenti viene trattato al capitolo §4.10 e §4.11 immediatamente prima della sezione sugli airlock. Quest’ultima ha subito una serie di implementazioni rispetto alla precedente versione, in particolare per quanto riguarda i concetti di one-way e anchoring.

Nel capitolo sulla qualifica delle cleanroom, si fa riferimento alla ISO 14644 e alla misurazione di particelle di dimensione maggiore o uguale a 0,5 e 5 µm:

“For cleanroom classification, the airborne particulates equal to or greater than 0.5 and 5 µm should be measured. For Grade A zone and Grade B at rest, classification should include measurement of particles equal to or greater than 0.5 µm; however, measurement using a second, larger particle size, e.g. 1 µm in accordance with ISO 14644 may be considered. This measurement should be performed both at rest and in operation.”

Annex 1, §4.29

E’ stata mantenuta l’attuale differenza con la ISO 14644, che si riferisce solo a una delle due dimensioni.


Fonte

Annex 1: Manufacture of Sterile Products