Distant Assessment, saranno un’opzione per il futuro?

Prima del Covid-19, tutti gli audit e le ispezioni si svolgevano on-site. A volte gli ispettori utilizzavano questionari e checklist ma si trattava di aggiunte o eccezioni al normale processo di qualifica dei fornitori e non di distant assessment.

Quando sono state scritte le GMP, nessuno avrebbe mai immaginato una pandemia su scala globale. Dunque sono stati delineati chiari requisiti per condurre solo audit on-site.

the holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturer and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…”

Article 46(f) EU Directive 2001/83/EC

A causa della pandemia, tutti gli ispettorati hanno posticipato le ispezioni di routine, incrementando man mano approcci alternativi di ispezione.
I distant assessment così come li intendiamo oggi, con interviste in diretta ecc., non erano mai stati presi in considerazione e di conseguenza mai regolati.

A novembre l’EMA ha poi pubblicato una guideline per gli ispettori che definisce prerequisiti e punti chiave per la preparazione e la conduzione di distant assessment.
Tuttavia, gli autori della linea guida sottolineano che i distant assessment non sono da intendersi come sostituti delle ispezioni on-site al di fuori della crisi attuale e che le verifiche in loco dovranno riprendere non appena possibile.

Il punto di vista delle aziende

Le aziende stesse attualmente non hanno altra scelta che ricorrere a queste opzioni alternative di ispezione.
E’ consigliabile che ogni azienda conduca un risk assessment e ne documenti dettagliatamente i risultati.
Dovrebbero inoltre essere stilati piani su cosa fare una volta che le restrizioni saranno abbandonate per riprendere in modo tempestivo gli audit on-site.

Laddove gli audit on-site fossero impossibili, la QP potrà far riferimento ai distant assessment e ai risultati delle ispezioni condotte dalle Autorità competenti.
Le decisioni dovranno sempre essere prese su base scientifica e su un risk assessment adeguato e documentato.

Il distant assessment rappresenta una possibilità per la valutazione della compliance dei fornitori nel caso in cui l’audit in loco non sia effettuabile.
E questo varrà anche per in futuro.
In uno scenario in cui la qualifica dei fornitori è risk-based, i distant assessment rappresentano sempre più una strategia alternativa di ispezione, pur non potendo sostituirsi agli audit on-site.


Fonti

Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments (ottobre 2020)

Questions and Answers on regulatory expectations for medical products for human use during the Covid-19 pandemic (aprile 2020)

audit

Corso per Auditor/Lead Auditor di Sistemi di Gestione per la Qualità ISO 9001 e EU-GMP, MODULO 2

Corso qualificato AICQ-SICEV

A chi si rivolge

Il corso è dedicato a tutti coloro che intendono intraprendere l’attività di auditor, sia in ambito di certificazione (parte terza) sia in contesti aziendali (auditor interni) o presso i fornitori della propria organizzazione. Risulterà utile a tutti coloro che sono coinvolti nella realizzazione di Sistemi di Qualità o migliorare la gestione dei sistemi già esistenti.

Il corso completo (MOD1 e MOD2-GMP) permette di soddisfare i requisiti di formazione richiesti da AICQ-SICEV per l’ammissione agli esami di Valutatore dei Sistemi di Gestione per la Qualità ISO con qualifica GMP 

Prerequisiti per la partecipazione:

  • Conoscenza di base dei requisiti ISO 9001:2015, ISO 19011:2018, ISO 17021:2015
  • Conoscenza di base delle EU GMP parte I e II
  • L’accesso al MOD2 è possibile anche a tutti coloro che già possiedono un riconoscimento di Auditor di Sistema di Gestione della Qualità ISO.

ATTENZIONE
La frequenza ai due moduli è obbligatoria nel caso si voglia accedere al percorso di certificazione di AUDITOR presso AICQ-SICEV ma resta indipendente nel caso non si voglia percorrere tale strada.
Il numero di partecipanti è limitato a 20, le iscrizioni saranno accettate in ordine di ricevimento.

Programma

Il corso ha l’obbiettivo di formare i partecipanti al ruolo di Auditor/Lead Auditor dei sistemi di gestione della Qualità secondo le ISO 9001 e le GMP del settore farmaceutico (per produzione principi attivi e prodotto finito), garantendo una formazione teorica e pratica sulla conduzione di audit in ambito farmaceutico.

Il corso completo ha una durata di 4 giorni per un totale di 32h complessive e consentirà di acquisire gli elementi e gli strumenti di base necessari per gli auditor di sistemi di gestione della qualità.
Il percorso è MODULARE per consentire a coloro che già possiedono una certificazione di Auditor  ISO di poter accedere alla sola parte di “approfondimento” relativa alle GMP (Modulo 2-GMP).

La partecipazione allo specifico MODULO 2-GMP sarà utile per comprendere e rinforzare i comportamenti idonei per condurre un efficace Audit ISO-GMP nelle diverse aree aziendali.

IL MODULO 1 NON E’ PROPEDEUTICO ALLA PARTECIPAZIONE AL MODULO 2

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

AGENDA_ MODULO 2 – GMP

Giorno 1

  • Rapido richiamo ai concetti esposti nel MOD1
  • Condurre un Audit GMP al Magazzino di Materie Prime e Prodotti finiti
  • Esercitazione 1: check list per audit in magazzino
  • Condurre un Audit GMP in Produzione di prodotti finiti
  • Condurre un Audit GMP al Confezionamento farmaceutico
  • Verifica dei documenti GMP di produzione
  • Condurre un Audit GMP in Produzione API
  • Esercitazione 2: check list per audit in produzione

Giorno 2

  • Condurre un Audit GMP al laboratorio Controllo Qualità
  • Esercitazione 1: role paly – a spasso nel Laboratorio CQ
  • Condurre un Audit GMP a un impianto dell’acqua (Purified Water e Water for Injection)
  • Esercitazione 2: check list per impianto acqua
  • Condurre un Audit GMP ai sistemi computerizzati
  • Condurre un Audit GMP alla Quality Assurance
  • Esercitazione 3: conduzione di una riunione di chiusura (Role Play)
  • Test finale di valutazione delle conoscenze acquisite: 1 test di valutazione di circa 10 scenari per la classificazione delle NC + 10 punti GMP da individuare 
  • Cleaning Validation
  • Discussione e verifica del test finale
audit

EMA linea guida sul Distant Assessment

Attualmente le ispezioni GMP/GDP on site non sono possibili a causa della pandemia. Dunque un Distant Assessment può aiutare a determinare la compliance ai principi GMP/GDP e alle linee guida.
Arriva dall’EMA una nuova linea guida che fornisce qualche considerazione per gli ispettori sulle valutazioni a distanza.

La linea guida si applica ai produttori, importatori, distributori e ai laboratori di Controllo Qualità in UE, e ai produttori e laboratori di Paesi Terzi.

Il Distant Assessment

La definizione che viene data di Distant Assessment all’interno del documento è la seguente: “Assessment of the compliance of a site with the Union GMP/GDP principles performed by officials of Union Competent Authorities on the basis of documents and interviews and supported by technology for communicating, accessing systems, sharing and reviewing documents and other information, without the inspectors being physically present at the sites where the activities subject to the assessment have taken place and where the inspection would ordinarily be hosted“.

Ovvero: Valutazione della compliance di un sito ai principi GMP/GDP eseguita dalle Autorità Nazionali Competenti sulla base di documenti e interviste e supportata da tecnologie per la comunicazione, sistemi di accesso, documenti in condivisione ecc, senza che l’ispettore sia fisicamente presente nel sito in cui le attività sotto verifica hanno luogo e dove l’ispezione sarebbe normalmente svolta.

Il documento sottolinea che le ispezioni on site dovranno riprendere non appena le circostanze lo permetteranno. Tuttavia evidenzia anche l’applicabilità della valutazione a distanza a tutti i tipi di ispezioni, in qualunque sito e per qualsiasi forma farmaceutica, previa attenta valutazione delle criticità di ciascuna situazione.

I prerequisiti

Per poter garantire l’efficacia della valutazione a distanza è necessario che:

  • venga effettuata una valutazione del rischio;
  • si valuti la fattibilità dell’ispezione a distanza;
  • si tenga in considerazione la compliance history del sito e la data dell’ultima ispezione;
  • si utilizzino piattaforme adeguate e sicure per lo scambio documentale e di dati;
  • vi sia la possibilità di discutere in real-time attraverso strumenti di videoconferenza;
  • si valuti la possibilità di condividere lo schermo per mostrare i sistemi computerizzati utilizzati;
  • siano disponibili telecamere o altri strumenti di videoregistrazione (smart-glasses, droni…) per permettere di valutare come vengono effettuate le operazioni, lo stato delle strutture e la documentazione rilevante;
  • si consideri la lingua dell’ispettore e il luogo di provenienza.

Preparare e condurre il Distant Assessment

La linea guida scende nel dettaglio su come pianificare e condurre un Distant Assessment. La maggior parte delle indicazioni fornite sono del tutto simili a quanto avviene per le ispezioni on site.

Dunque l’ispettore deve arrivare preparato alla valutazione a distanza e deve documentarsi sul sito da ispezionare, condividendo precedentemente con l’azienda l’agenda dell’audit.
E’ possibile richiedere in anticipo parte della documentazione all’azienda o fornire un elenco di documenti che dovranno essere pronti al momento della valutazione.

La piattaforma e il cloud per la condivisione documentale dovranno essere concordati e testati in anticipo. Sarebbe opportuno che lo staff IT fosse a disposizione per risolvere eventuali problemi.

Come per un audit on site, l’ispezione a distanza comincia con una riunione di apertura e termina con una riunione di chiusura e l’invio di un report.

Per i nuovi siti, in caso di non conformità critiche riscontrate durante il Distant Assessment, la domanda di autorizzazione sarà messa in attesa fino a che non sarà eseguita l’ispezione on site.
Negli altri casi, se saranno riscontrate non conformità critiche, si seguiranno gli step previsti normalmente e sarà rilasciato un certificato di non compliance al sito.


Fonte

Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments

Perchè FDA non utilizza i Distant Assessment?

A quasi un anno dall’inizio della pandemia, FDA, a differenza delle sue controparti straniere, non ha ancora proposto alternative alle ispezioni in loco, mostrandosi esitante nel decidere se e come condurre Distant Assessment o ispezioni da remoto.

Ora però crescono sempre di più le critiche ed FDA deve affrontare il problema, come mostra un articolo comparso sul sito di Bloomberg.
L’autore dell’articolo critica FDA per non aver trovato alcuna alternativa alle ispezioni on site durante la pandemia.
Senza le ispezioni si sta andando incontro a carenza di medicinali, inclusi quelli utilizzati per trattare i pazienti affetti da Covid-19.

Come esempio si cita quanto accaduto a novembre, quando FDA ha posticipato l’approvazione per Liso-cel, una terapia proposta da Bristol Myers Squibb per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma a cellule-B.
L’azienda ha riferito che, per colpa della pandemia, gli ispettori non si sono potuti recare presso l’azienda nonostante il prodotto fosse classificato come mission critical e dunque sarebbe dovuto essere ispezionato nonostante le restrizioni.

Mission critical: un farmaco che può dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie disponibili e ha il potenziale per affrontare esigenze mediche non ancora soddisfatte.

Inoltre, ad agosto FDA aveva pubblicato una guideline in cui sottolineava la volontà di utilizzare altri strumenti per determinare la compliance dei siti produttivi che non potevano essere ispezionati on site. Tuttavia pare che nessuno di questi “strumenti” sia mai stato utilizzato.

FDA avrebbe potuto effettuare un Distant Assessment e pare che numerose aziende farmaceutiche abbiano chiesto all’Agenzia di condurre le ispezioni da remoto negli ultimi mesi al fine di risolvere i problemi di conformità e ottenere l’approvazione dei farmaci critici. Richieste puntualmente respinte da FDA, che non ha pubblicato alcun programma per istituire controlli di questo tipo.

Nel frattempo crescono l’elenco di strutture non controllate, la lista delle domande di prodotti non approvati, e l’elenco dei farmaci in carenza.


Fonte:

FDA Fiddles With Remote Drug Inspections While Pharma Burns

Audit GMP da remoto: consigli per renderlo efficace

A chi si rivolge

Il corso si rivolge ai manager, ai responsabili dei sistemi di gestione, agli auditor, ai consulenti, alle parti interessate esterne all’organizzazione e a tutti coloro che desiderano aggiornare e integrare la propria competenza nel campo degli audit con l’utilizzo degli strumenti ITC.

Programma

Il momento storico che stiamo vivendo ha cambiato profondamente il modo di lavorare all’interno delle aziende farmaceutiche. I requisiti e le richieste delle Autorità non sono cambiate, ma si sono modificate le modalità con cui queste attività devono essere svolte.

Questo corso permette di approfondire il tema molto attuale dell’esecuzione di audit da remoto attraverso l’utilizzo delle nuove tecnologie.
Il docente, auditor esperto e con molti remote audit all’attivo, fornirà spunti e suggerimenti per effettuare interviste e tour virtuali, per raccogliere analisi di processi e documentazione senza recarsi on-site.

I partecipanti scopriranno quindi trucchi e segreti per la gestione ottimale di audit da remoto, totali o parziali

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Obiettivi

  • Fornire ai partecipanti le competenze e la metodologia per la pianificazione e l’effettuazione di un audit remoto, totale o parziale;
  • Ripassare i contenuti delle norme che governano l’attività di auditing

Parleremo di

  • Il momento storico e il parere delle Autorità
  • Obiettivi di audit remoto
  • Come preparare (e prepararsi) ad un audit da remoto: dal piano di audit al report finale
  • Consigli ed accorgimenti perché l’audit da remoto sia efficace

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Audit al Magazzino: i consigli dell’auditor (2/2)

A cura del Dr. Daniele Carraro, GMP specialist di Quality Systems srl


Qui la prima parte dell’articolo

https://qualitysystems.it/audit-al-magazzino-i-consigli-dellauditor-1-2/

I magazzini di un’azienda farmaceutica, di una azienda chimico-farmaceutica, o di qualsiasi fornitore dell’indotto farmaceutico (eccipienti, packaging, materiali ausiliari, ecc.) sono, a tutti gli effetti, locali che influiscono pesantemente sulla “catena GMP” che i titolari di autorizzazioni al commercio di medicinali sono tenuti a rispettare al fine di assicurare la sicurezza, l’efficacia e la qualità dei prodotti finiti. 
Nei magazzini sono conservati, ed attraverso di essi transitano, tutti i componenti in entrata e tutti i prodotti finiti in uscita.
Aspetti quali la segregazione, le condizioni climatiche, la pulizia e l’ordine sono vitali per garantire la continuità dello standard qualitativo con il resto dell’azienda. 

Alla luce di questo, i magazzini costituiscono sempre un ambiente di fondamentale interesse per un auditor, sia che si tratti di un esercizio di self-inspection, sia che si tratti di un audit di seconda parte che un’industria farmaceutica esegue presso un fornitore o un terzista. 

L’intento di questo articolo è quello di fare un breve ripasso degli aspetti fondamentali che non possono essere tralasciati durante l’ispezione di un magazzino, e di dare alcuni suggerimenti per un audit efficace, ottenendo il massimo delle evidenze nel minor tempo possibile.
Si ipotizzerà un classico audit “orizzontale”, che segue l’ordine della sequenza delle operazioni; ciò non toglie che, per specifici motivi, o per spiazzare l’auditee, si possano scegliere altre modalità di audit (per processi, ad esempio concentrandosi sul flusso in-out tra magazzino e produzione). 

Per la trattazione ci concentreremo sui magazzini di produttori di farmaci. 

Monitoraggio ambientale

Allontanatici dall’area di ricezione, dedichiamoci ad un altro aspetto estremamente importante di un magazzino: il mantenimento ed il monitoraggio delle condizioni termo-igrometriche. 
Non esistono soluzioni ideali, ogni scelta deve essere fatta tenendo conto della tipologia di materiale o di prodotto finito che si stocca.
Magazzini, ad esempio, dedicati allo stoccaggio di materiali di confezionamento primari possono non richiedere nessun controllo della temperatura o dell’umidità relativa, mentre per prodotti finiti, ovviamente, le condizioni termiche ed igrometriche sono quelle dettate da ciò che è riportato nei documenti regolatori. 

Vi è anche una questione semantica da chiarire.
Temperatura “controllata” e temperatura “monitorata” sono due cose diverse.
Nel primo caso significa che sono in funzione sistemi attivi di trattamento dell’aria (HVAC) in grado di portare la stessa alle condizioni di temperatura e/o di umidità richieste.
Il monitoraggio va invece inteso come la sola registrazione delle condizioni termo-igrometriche rilevate dalle sonde, poiché si ritiene che variazioni contenute di questi parametri non comportino impatti qualitativi al materiale stoccato.
Potete quindi trovare situazioni di magazzini “controllati e monitorati” o solamente “monitorati”.
Dovrete accuratamente valutare il razionale della scelta che vi viene presentato. 

Gestione degli allarmi

I sistemi di monitoraggio sono poi quasi sempre connessi con un sistema di allarme. Ci si attende quindi la presenza di allarmi sonori e visivi sul campo e, cosa ultimamente molto diffusa, allarmi inviati in remoto (sms o e-mail) ad un addetto per gestire eventuali escursioni termiche o igrometriche durante i periodi di assenza del personale.

Una cosa da verificare sempre è a chi arrivano gli allarmi e cosa può fare tale persona. 
Affinché un allarme in remoto possa essere gestito servono due figure: un tecnico in grado di metter mano all’impianto di trattamento dell’aria, e una persona qualificata (nel QA, o il responsabile del magazzino, ad esempio) che possa prendere delle decisioni. 
Se manca una di queste due figure l’allarme non è veramente gestito: chi ha la conoscenza tecnica per eseguire interventi di riparazione, potrebbe non avere la competenza per capire se intervenire o no; chi ha la responsabilità sulla qualità di ciò che è stoccato non è in grado di intervenire tecnicamente.
E magari sono entrambi in ferie… in definitiva: con un paio di domande potete capire se l’allarmistica in remoto è realmente gestita oppure no. 

La mappatura termica

Altro aspetto importante legato alle condizioni climatiche del magazzino, e da non sottovalutare, è la mappatura termica.
Consiste in un semplice ma oneroso esercizio di posizionamento di un numero estremamente alto di sonde termo-igrometriche all’interno del magazzino, e di misurazione di tali parametri per un certo periodo di tempo.
A cosa serve la mappatura? In primis a verificare che durante la convalida non vi siano state escursioni inattese (e quindi a “convalidare” il sistema di controllo del magazzino).
Poi, a definire le posizioni “worst case” (almeno la più calda e la più fredda) che saranno monitorate in continuo.

L’auditor si aspetta che: 

  • La mappatura termica sia eseguita sia nei mesi più caldi che nei mesi più freddi, 
  • Che tale mappatura abbia una durata significativa per evidenziare eventuali oscillazioni (una mappatura termica da un giorno non ha nessun senso), normalmente una o due settimane, 
  • Che sia rieseguita periodicamente, o almeno ad ogni modifica del layout del magazzino. 

Quanto detto sulla mappatura termica del magazzino generale, vale esattamente anche per le celle fredde del magazzino. 

Conclusioni

Molte altre cose si potrebbero dire di un magazzino, ma il bello di un audit è anche quello di lasciare spazio alla creatività e all’ispirazione. Quello che mi sento di suggerire, da un punto di vista generale, è questo: normalmente il magazzino è la prima area visitata durante il tour dell’azienda.
Bisogna stare attenti a non passare tutta la mattina in magazzino (salvo motivi molto validi).
Quando si è mentalmente freschi si tende ad osservare tutto e a fare domande su tutto.

Poi si guarda l’orologio e ci si spaventa pensando a quanto ancora manca da vedere… 

audit

Corso per Auditor/Lead Auditor di Sistemi di Gestione per la Qualità ISO 9001 e EU-GMP, MODULO 2

Corso qualificato AICQ-SICEV

A chi si rivolge

Il corso è dedicato a tutti coloro che intendono intraprendere l’attività di auditor, sia in ambito di certificazione (parte terza) sia in contesti aziendali (auditor interni) o presso i fornitori della propria organizzazione. Risulterà utile a tutti coloro che sono coinvolti nella realizzazione di Sistemi di Qualità o migliorare la gestione dei sistemi già esistenti.

Il corso completo (MOD1 e MOD2-GMP) permette di soddisfare i requisiti di formazione richiesti da AICQ-SICEV per l’ammissione agli esami di Valutatore dei Sistemi di Gestione per la Qualità ISO con qualifica GMP 

Prerequisiti per la partecipazione:

  • Conoscenza di base dei requisiti ISO 9001:2015, ISO 19011:2018, ISO 17021:2015
  • Conoscenza di base delle EU GMP parte I e II
  • L’accesso al MOD2 è possibile anche a tutti coloro che già possiedono un riconoscimento di Auditor di Sistema di Gestione della Qualità ISO.

ATTENZIONE
La frequenza ai due moduli è obbligatoria nel caso si voglia accedere al percorso di certificazione di AUDITOR presso AICQ-SICEV ma resta indipendente nel caso non si voglia percorrere tale strada.
Il numero di partecipanti è limitato a 20, le iscrizioni saranno accettate in ordine di ricevimento.

Programma

Il corso ha l’obbiettivo di formare i partecipanti al ruolo di Auditor/Lead Auditor dei sistemi di gestione della Qualità secondo le ISO 9001 e le GMP del settore farmaceutico (per produzione principi attivi e prodotto finito), garantendo una formazione teorica e pratica sulla conduzione di audit in ambito farmaceutico.

Il corso completo ha una durata di 4 giorni per un totale di 32h complessive e consentirà di acquisire gli elementi e gli strumenti di base necessari per gli auditor di sistemi di gestione della qualità.
Il percorso è MODULARE per consentire a coloro che già possiedono una certificazione di Auditor  ISO di poter accedere alla sola parte di “approfondimento” relativa alle GMP (Modulo 2-GMP).

La partecipazione allo specifico MODULO 2-GMP sarà utile per comprendere e rinforzare i comportamenti idonei per condurre un efficace Audit ISO-GMP nelle diverse aree aziendali.

IL MODULO 1 NON E’ PROPEDEUTICO ALLA PARTECIPAZIONE AL MODULO 2

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

AGENDA_ MODULO 2 – GMP

Giorno 1

  • Rapido richiamo ai concetti esposti nel MOD1
  • Condurre un Audit GMP al Magazzino di Materie Prime e Prodotti finiti
  • Esercitazione 1: check list per audit in magazzino
  • Condurre un Audit GMP in Produzione di prodotti finiti
  • Condurre un Audit GMP al Confezionamento farmaceutico
  • Verifica dei documenti GMP di produzione
  • Condurre un Audit GMP in Produzione API
  • Esercitazione 2: check list per audit in produzione

Giorno 2

  • Condurre un Audit GMP al laboratorio Controllo Qualità
  • Esercitazione 1: role paly – a spasso nel Laboratorio CQ
  • Condurre un Audit GMP a un impianto dell’acqua (Purified Water e Water for Injection)
  • Esercitazione 2: check list per impianto acqua
  • Condurre un Audit GMP ai sistemi computerizzati
  • Condurre un Audit GMP alla Quality Assurance
  • Esercitazione 3: conduzione di una riunione di chiusura (Role Play)
  • Test finale di valutazione delle conoscenze acquisite: 1 test di valutazione di circa 10 scenari per la classificazione delle NC + 10 punti GMP da individuare 
  • Cleaning Validation
  • Discussione e verifica del test finale

Audit al Magazzino: i consigli dell’auditor (1/2)

A cura del Dr. Daniele Carraro, GMP specialist di Quality Systems srl


I magazzini di un’azienda farmaceutica, di una azienda chimico-farmaceutica, o di qualsiasi fornitore dell’indotto farmaceutico (eccipienti, packaging, materiali ausiliari, ecc.) sono, a tutti gli effetti, locali che influiscono sulla “catena GMP” che i titolari AIC sono tenuti a rispettare. Lo scopo è sempre quello di assicurare la sicurezza, l’efficacia e la qualità dei prodotti finiti. 
Nei magazzini sono conservati, ed attraverso di essi transitano, tutti i componenti in entrata e tutti i prodotti finiti in uscita.
Aspetti quali la segregazione, le condizioni climatiche, la pulizia e l’ordine sono vitali per garantire la continuità dello standard qualitativo con il resto dell’azienda. 

Alla luce di questo, i magazzini costituiscono sempre un ambiente di fondamentale interesse per un auditor, sia che si tratti di un esercizio di self-inspection, sia che si tratti di un audit di seconda parte che un’industria farmaceutica esegue presso un fornitore o un terzista. 

L’intento di questo articolo è quello di fare un breve ripasso degli aspetti fondamentali che non possono essere tralasciati durante l’ispezione di un magazzino, e di dare alcuni suggerimenti per un audit efficace, ottenendo il massimo delle evidenze nel minor tempo possibile.
Si ipotizzerà un classico audit “orizzontale”, che segue l’ordine della sequenza delle operazioni; ciò non toglie che, per specifici motivi, o per spiazzare l’auditee, si possano scegliere altre modalità di audit (per processi, ad esempio concentrandosi sul flusso in-out tra magazzino e produzione). 

Per la trattazione ci concentreremo sui magazzini di produttori di farmaci. 


L’accesso al magazzino

Supponiamo quindi di trovarci in una situazione decisamente standard. Terminata la presentazione iniziale dell’azienda ispezionata e preso il caffè, ci si dirige verso il locale da cui inizia la catena GMP: il magazzino delle merci in entrata.
In realtà l’audit comincia ancor prima di entrare nel magazzino, perché, come recita l’Eudralex Vol. 4, Capitolo 5, 5.16:

Access to production premises should be restricted to authorised personnel”. 

Considerando il magazzino un reparto produttivo tout court, si deve verificare che l’accesso dall’esterno sia controllato: entrata con badge abilitato, porte chiuse a chiave o altri sistemi. Le porte di accesso non devono essere spalancate verso il mondo esterno, per ovvi motivi di sicurezza dei prodotti conservati. E non devono nemmeno essere spalancate verso i reparti di produzione: il concetto di “authorized personnel” deve essere declinato per ogni locale. 

L’ingresso delle merci

Una volta entrati nel magazzino, cominciare a guardarsi in giro: pulizia, ordine, posizionamento apparentemente corretto delle merci (cioè: no bancali a terra, e se sì, perché), dimensioni e layout dei locali…
In poche parole: la prima impressione conta.
Se notate qualcosa che non vi convince (bancali apparentemente fuori posto, ammassamento di bancali a terra…), potete chiedere subito informazioni o potete prendere un appunto e chiedere in un secondo momento. 

Dicevamo: audit orizzontale. E allora partiamo proprio dal principio, cioè dall’entrata delle merci.
Verificate che tipo di controlli sono eseguiti dai magazzinieri all’arrivo dell’automezzo, al momento dell’apertura dello stesso e allo scarico delle merci. Ho volutamente tenuto separati questi momenti.
In quasi tutti i casi vi sarà presentata una check-list, che riporta classicamente le voci di: controllo corrispondenza merce (quali-quantitativo), verifica dei documenti di trasporto, condizioni della merce, ecc.
Come andare a sfidare la veridicità di questo documento? Come assicurare che la check-list non sia compilata in pochi secondi dopo che la merce è già stata scaricata? 

È opportuno osservare un esempio di check-list reale, per capire se si tratta di un documento compilato contemporaneamente alle attività.
Le attività devono essere per forza eseguite in diversi momenti: all’arrivo del veicolo si controllano targa, trasportatore, ecc.
All’atto dell’apertura dei portelloni esterni, il magazziniere deve controllare l’eventuale presenza di sigilli (se richiesti), eventuali tracciati di temperatura e le condizioni della merce così come si presentano a prima vista. Potrebbero infatti essere intercettati casi di ribaltamento del materiale, di automezzo sporco o inadeguato (ad esempio: telonato), di automezzo puzzolente, di copresenza del materiale ordinato con materiale non farmaceutico… per farla breve: chiedete quando viene compilata la checklist.
Se la risposta è: dopo che abbiamo scaricato la merce, allora è un documento pressoché inutile.

L’attesa dell’auditor è quella di un documento diviso in fasi, ognuna relativa ad un particolare momento dello scarico.
L’aspetto importante, ovviamente, è che se ci sono delle anomalie tali da mettere a repentaglio la qualità del materiale trasportato, ci si aspetta che il magazziniere sia addestrato ad avvisare il suo supervisore e/o il QA, perché non è escluso che la merce possa anche tornare indietro. Se invece è già scaricata e l’automezzo è già andato via, il problema diventa dell’azienda. 

Posizionamento delle merci nel magazzino

Continuando il nostro audit orizzontale, seguiamo il flusso del materiale dopo lo scarico. È un momento cruciale, perché ci svela il grado di modernità e sviluppo dell’azienda. Quel che ci aspettiamo è che il materiale, temporaneamente conservato in un’area di quarantena, sia caricato/registrato nel gestionale aziendale (ERP, cioè Enterprise Resource Planning) e sia conseguentemente identificato con etichette, prima di essere collocato nelle locazioni di destinazione. Che scenari possiamo trovarci di fronte? 

  1. L’azienda possiede un ERP moderno e convalidato, che gestisce il caricamento della merce a sistema, la generazione delle etichette identificative, la locazione negli scaffali e lo status del materiale. Questo è ovviamente il miglior scenario che si possa trovare. Il magazzino con ogni probabilità sarà estremamente ordinato, le merci saranno posizionate in maniera stocastica, ma la locazione e lo status sono affidabilmente conservati nell’ERP convalidato; 
  1. L’azienda possiede un ERP, ma non ha fiducia sul suo stato di convalida. Viene quindi utilizzato per il caricamento della merce a sistema e la generazione delle etichette, ma il posizionamento e soprattutto lo status sono gestiti con sistemi più basic: etichette gialle per la quarantena, etichette verdi per l’approvato… ovviamente siamo meno contenti rispetto al primo caso, ma sfidiamo il sistema per vedere se, anche se parzialmente gestito in maniera manuale, offre un’adeguata assicurazione in termini di frammischiamento, identificazione, assegnazione dello status corretto; 
  1. L’azienda non possiede un ERP, e tutto è gestito su registri cartacei, dove vengono riportati i carichi, gli scarichi e le movimentazioni delle merci. Questi sistemi sono spesso supportati da cartelli applicati sugli scaffali che evidenziano il codice/lotto della merce, la quantità inizialmente caricata e i successivi scarichi e/o rientri dalla produzione. Immagino che nessuno si aspetti di trovare sistemi del genere, soprattutto in Italia e in Europa.
    La mia esperienza personale è che nel 100% delle aziende chimico-farmaceutiche che ho auditato in Cina, aziende per altri versi tecnologicamente molto sviluppate, ho trovato esattamente questa situazione. 

Il caso 3 può essere accettabile per industrie chimico-farmaceutiche di bassa complessità (pochi prodotti, magazzino piccolo) – previa sfida del sistema – ma difficilmente può essere accettabile in un’industria farmaceutica.

Molto più frequentemente si trovano situazioni ibride di sistemi convalidati utilizzati in congiunzione alle etichette gialle/verdi, e magari dedicando anche parti del magazzino specificamente a merce in stato di quarantena o in stato di approvato.
Spesso le situazioni di transizione diventano quelle definitive… e a volte manca il coraggio di confidare completamente in un ERP moderno, dotato di lettori di codici a barre, che non necessita di nessun supporto “semaforico” e di intervento umano per assicurare la perfetta tracciatura GMP delle movimentazioni e dei cambi di status delle merci. 

Pest control

Visto che siamo comunque vicini all’entrata delle merci, guardiamo subito un punto importante: il controllo dei “pest”. Ci si deve attendere la presenza di trappole per insetti striscianti e volanti, e per roditori.
Tutte le trappole devono essere identificate e riportate in uno specifico layout.

Il servizio di Pest Control è quasi sempre appaltato ad aziende esterne specializzate. In questo caso, bisogna verificare che vi sia un contratto tra l’azienda e il contractor, che siano ben specificate le responsabilità, che siano riportate le frequenze di controllo e sostituzione delle trappole e che vi sia una revisione almeno annuale della situazione, in modo da verificare se il numero e la posizione delle trappole sia sufficiente (si presuppone che esista un documento di Risk Analysis che definisca il primo posizionamento delle trappole, eventualmente modificato sulla base di interventi successivi).

Mi raccomando di non trascurare il controllo dell’entrata di insetti o altri piccoli animali nell’azienda e di osservare attentamente la robustezza del Pest Control in uso, soprattutto se al magazzino si affacciano reparti produttivi.
Contaminazioni biologiche, soprattutto nei mesi caldi ed in prossimità di zone verdi, sono più frequenti di quanto ci si immagini e possono comportare grossi problemi qualitativi e potenzialmente l’interdizione all’uso di interi reparti fino a risoluzione.


Non perderti la seconda parte del nostro articolo. Lo trovi online la prossima settimana!

COVID-19: gli audit da remoto sono un’opzione valida?

Uno dei compiti richiesti dalle GMP è qualificare i fornitori e i contract acceptor.
Parte fondamentale di tale processo di qualifica è l’esecuzione di audit in loco.
A causa dell’emergenza legata al COVID-19, l’audit presenta un rischio potenziale per tutte le persone coinvolte e non è consentita a causa delle restrizioni sugli spostamenti.

Se non è possibile svolgere un audit on site, il processo di qualifica di un fornitore può avvenire con un audit da remoto basato sul rischio.
Tale audit può essere condotto attraverso mail, videochiamate o altri strumenti permettendo all’auditor di condurre l’ispezione senza spostarsi da casa o dall’ufficio.

Sicuramente il vantaggio degli audit on site è rappresentato dal giro nelle aree produttive, nei magazzini e nei laboratori. Tuttavia si perde molto tempo a parlare con il personale, ad ascoltare spiegazioni e a controllore documenti: tutte cose che si possono fare anche da remoto.

Cosa ne pensano le Autorità?

Quando sono state scritte linee guida e regolamenti, nessuno ha pensato a una situazione come una pandemia.
Tuttavia alcune regole sul processo di auditing sono abbastanza chiare, ad esempio:

Article 8 of EU-Directive 2001/83/EC
La domanda di un titolare AIC deve essere accompagnata da una “written confirmation that the manufacturer of the medicinal product has verified compliance of the manufacturer of the active substance with principles and guidelines of good manufacturing practice by conducting audits.”

EU-GMP Guidelines Annex 16
1.7.3 “All audits of sites involved in the manufacture and the testing of the medicinal products and in the manufacture of the active substance have been carried out and that the audit reports are available to the QP performing the certification.”

2.2 (vi) “Repeated audits should be performed in accordance with the principles of Quality Risk Management.”

MHRA ha recentemente affermato che si concentrerà sulla continuità del servizio utilizzando approcci alternativi quali l’audit da remoto e la condivisione di informazioni con il network regolatorio internazionale.

MHRA riconosce che le “organisations working in the manufacturing and supply of medicines may also need to adapt their procedures to maintain supply chain vigilance and supplier oversight as audits become difficult to schedule“.

Prima della crisi, anche la PIC/S aveva iniziato a sviluppare un documento orientativo sull’affidabilità delle ispezioni GMP. Lo scopo è aiutare le Autorità competenti a dare priorità alle risorse per le ispezioni.
Il documento introduce un processo per le valutazioni da remoto dei siti in Paesi Terzi. Si tratta di una guida non vincolante per le Autorità partecipanti a ICMRA e PIC/S.
Tuttavia il processo serve anche da modello per una qualifica dei fornitori basata sul rischio e per le attività di audit.

Conclusione

Si raccomanda a tutte le aziende di documentare la valutazione del rischio intrapresa e il risultato ottenuto con un approccio di audit da remoto.
Nella valutazione si dovranno includere anche le attività in programma una volta che le attuali restrizioni saranno rimosse per garantire la ripresa tempestiva degli audit in loco.


Fonte

EU-Directive 2001/83/EC

EU GMP Annex 16

ICH Q9

Come rispondere a 483 e Warning Letter

Che tu faccia parte di un’azienda che produce farmaci, API o dispositivi medici in classe II o III, se vendi sul mercato americano avrai ricevuto un’ispezione FDA e quindi una 483 o una Warning Letter.

E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

Dopo l’ispezione

Dopo l’ispezione FDA, probabilmente riceverai una 483. Questo non significa che FDA ti invierà anche una Warning Letter.
Si, perchè la decisione di inviarti o meno una Warning Letter non dipende dall’ispettore che ha visitato la tua azienda ma dall’Office of Compliance di FDA.
FDA infatti opera secondo un processo di escalation.

L’ispettore assegna le 483, se le osservazioni sono significative o la risposta non è adatta, allora è possibile che ti verrà inviata una Warning Letter.
Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Dunque le 483 sono da prendere molto sul serio ed è fondamentale rispondere in modo adeguato.

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte. E quindi valutare se inviare una Warning Letter.

Una Warning Letter è una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

La risposta a una 483

Per essere persuasiva, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Definire un piano di azione

Definisci un elenco delle azioni che saranno o sono state realizzate per ciascuna osservazione FDA e fornisci un esempio specifico.

Di seguito sono riportati esempi tipici di azioni che rispondono alle osservazioni di FDA.

  • Valutare l’impatto sul prodotto
  • Rimuovere il prodotto dal mercato
  • Fornire procedure al personale
  • Condurre training e documentarne l’efficacia
  • Condurre audit interni, gap analysis e intraprendere le successive azioni necessarie
  • Aprire un CAPA Plan e condurre una root cause analysis
  • Fornire copia di documenti e record
  • Convalidare i processi

La politica di FDA prevede che le osservazioni siano classificate ed elencate all’azienda in ordine di importanza. Tienilo presente nel pianificare il tuo piano di azione e assegnare le date di completamento a ciascuna attività.

Struttura della risposta

Struttura la tua risposta in modo che sia facile da capire.
Ecco un esempio di come strutturare la tua risposta:

  • Cover letter
  • Corpo della risposta
  • Lista degli allegati
  • Tabella delle azioni

COVER LETTER

La cover letter deve prevedere:

  • Motivo della lettera
  • Definizioni di termini usati nella risposta
  • Discussione dell’impegno del management nella risoluzione dei problemi identificati dalla 483 e/o dalla Warning Letter
  • Esame di eventuali problemi relativi alle responsabilità del management
  • Richiesta di un meeting con FDA se le osservazioni riguardano problemi sistemici o mettono a rischio la salute del paziente o la qualità del prodotto
  • Identificazione di eventuali punti con cui sei in disaccordo
  • Presentazione delle parti seguenti della risposta

Ricordati di scrivere che la cover letter e la risposta sono confidenziali, definisci una timeline per le risposte e chiudi con i dettagli di contatto.
Il firmatario della risposta è di norma la Persona Responsabile del sito.

APPENDICE 1: CORPO DELLA RISPOSTA

Il paragrafo iniziale dell’appendice 1 deve spiegare le azioni completate e pianificate che la società ha intrapreso o desidera intraprendere in risposta alle osservazioni FDA.
Fornisci una spiegazione delle osservazioni e delle risposte dell’azienda.
Elenca parola per parola ogni osservazione FDA prima di dare la tua risposta.
Assicurati di rispondere prima all’affermazione generale, quindi all’esempio specifico.

Lo scopo della tua risposta è dimostrare che stai prendendo sul serio le osservazioni e che la tua azienda sta mettendo in atto le misure necessarie a risolvere i problemi in modo tempestivo.

È consigliabile separare le azioni già completate da quelle pianificate.

La risposta dovrebbe contenere almeno:

  • Correzioni sistemiche
  • Azioni correttive per casi specifici
  • Misure adottate per identificare, esaminare e correggere eventuali altri problemi simili non specificatamente individuati da FDA.
  • Tutte le azioni intraprese che incidono sul prodotto. Se non vi è alcun impatto, descrivere come è stato determinato.
  • Eventuali correzioni temporanee o misure adottate per garantire la conformità fino a quando non saranno possibili correzioni permanenti.
  • Timeline realistica
  • Allegati (documenti o record) che dimostrano che le azioni intraprese sono state effettivamente implementate (copie delle procedure aggiornate, copia dei dati raccolti, rapporti ecc.).
  • Se non sei d’accordo con un’osservazione, fornisci prove oggettive.

APPENDICE 2: LISTA DEGLI ALLEGATI

Per la lista degli allegati usa una tabella che comprenda il numero dell’allegato, il titolo/descrizione e il numero di pagine.

FDA_483_List_of_Attachments
Esempio di tabella degli allegati

Prima di inviare la risposta verifica la corretta corrispondenza tra il numero di allegato in tabella e quando scritto in appendice 1.

APPENDICE 3: TABELLA DELLE AZIONI

Per l’appendice 3 usa una tabella che contenga il numero di ciascuna osservazione e una breve descrizione delle azioni completate o pianificate.

Dato che dovrai fornire risposte aggiornate ad FDA ad intervalli predefiniti, questa appendice dovrebbe sempre contenere tutte le azioni completate.
La tabella è uno strumento utile non solo per FDA ma anche per fornire una cronologia al personale aziendale da presentare durante l’ispezione di follow-up.

FDA_483_Table_of_Actions
Esempio di tabella delle azioni

Nella colonna planned segna la data entro cui eseguire l’azione o chiudere la CAPA corrispondente.

Conclusioni

Tutti gli step descritti si applicano sia alle risposte alle 483 sia alle risposte alle Warning Letter.

Dunque, ricordati di prendere seriamente le 483 e di fornire una risposta esaustiva ed adeguata per ridurre il rischio di ricevere una Warning Letter da FDA.

Ti consigliamo di strutturare la tua risposta in modo che sia chiara, leggibile e facilmente comprensibile per chi la leggerà. Quello proposto è solo un esempio del modello che potresti seguire.
Ricordati anche di fornire all’Autorità aggiornamenti periodici sulla risoluzione dei problemi riscontrati. E soprattutto rispetta la timeline fornita ad FDA o giustifica razionalmente ogni ritardo.


Risorse utili

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2019

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2020

FAQ FDA 483

Archivi delle 483 dal 2006 al 2019

Come possiamo aiutarti

Potrebbe interessarti anche: