Dopo l’inizio della pandemia e il diffondersi della necessità del lavoro da remoto, EMA ha elaborato una linea guida sull’adattamento delle «aspettative regolatorie» in seguito al nuovo contesto creatosi. Di fronte all’impossibilità di richiedere che le attività della QP avvenissero solo in presenza, le Autorità Europee avevano ammesso la possibilità per la QP di lavorare da remoto, introducendo dei necessari cambiamenti.
Ora, il working group Europeo degli ispettori GMDP sta considerando l’opportunità di consentire il lavoro da remoto per le QP anche in circostanze ordinarie, e non più solo a causa dell’emergenza causata dalla pandemia.
Un nuovo testo, pubblicato in bozza l’11 Maggio, discute infatti i requisiti e le condizioni appropriate per permettere il lavoro della QP da remoto. In riconoscimento dell’urgenza della questione, inoltre, EMA ha stabilito un periodo di tempo breve per l’invio di commenti: la pubblicazione della versione definitiva del documento è prevista per il 13 giugno.
NOTA: il testo specifica che, dal momento che l’interpretazione ultima delle leggi Europee spetta alla Corte di Giustizia dell’Unione Europea, il contenuto di questa linea guida è da considerarsi valido «fatta salva» una diversa interpretazione da parte della Corte.
Le 4 domande sul lavoro della QP da remoto
Procedendo dai requisiti contenuti nell’Annex 16 in merito ai lavori di convalida e certificazione da parte della QP, il testo articola quattro precisazioni, espresse in forma di domanda e risposta:
1. Si può ammettere la batch certification da remoto da parte della QP in maniera abituale?
«Ciò è ammesso solo se viene consentito dall’Autorità competente nel luogo dove si trova il sito autorizzato.»
2. Quando il lavoro da remoto della QP diventa di routine, esistono delle condizioni da applicare?
«Occorre porre attenzione su alcuni punti particolari:
il lavoro della QP deve avvenire in compliance con le GMP e le leggi Europee;
le attività devono riguardare siti che si trovano nell’Unione Europea o nell’EEA (lo Spazio economico Europeo);
le QP devono mantenere conoscenze adeguate riguardo al prodotto, ai processi di produzione e al Sistema Qualità farmaceutico. Dal momento che alcune di queste conoscenze sono accessibili solamente recandosi on site, il tempo speso in presenza dalla QP dev’essere commisurato ai rischi relativi a quei processi produttivi;
queste attività devono essere descritte e controllate all’interno del Sistema Qualità farmaceutico , e devono sussistere opportune procedure dettagliate. Nei Paesi che consentono l’uso di QP a contratto, il technical agreeement tra la QP e il Titolare AIC deve menzionare la batch certification da remoto e specificare le circostanze in cui invece si richiede che la QP agisca on site;
la QP deve avere accesso a tutte le informazioni indicate come necessarie nell’Annex 16. Laddove i «mezzi elettronici» non lo consentano, è necessario che la QP svolga le proprie mansioni in presenza;
la responsabilità di fornire alla QP tutti i mezzi perché essa possa svolgere le proprie mansioni da remoto appartiene al Titolare. I sistemi IT usati per la batch certification devono essere conformi ai requisiti descritti nell’Annex 11;
tutte le azioni della QP devono essere accessibili – in maniera contemporanea – ad eventuali ispettori dell’Autorità competente inviati on site;
la conformità a tutti questi punti dovrebbe far parte della self inspection del sito interessato.»
3. La QP deve risiedere nello stesso Paese in cui si trova il sito autorizzato?
«In generale, ciò non è necessario, ma alcuni Paesi potrebbero avere dei requisiti nazionali specifici.»
4. Quali sono i requisiti tecnici per l’accesso da remoto e la firma elettronica usati per la batch certification?
«Ogni hardware inviato off site dev’essere identificato e inventariato prima del trasferimento. Il disco rigido dev’essere criptato e ogni porta inutilizzata dev’essere disabilitata;
per le QP che usano una VPN, i parametri d’accesso devono essere configurati in modo da evitare accessi non autorizzati;
si devono usare «recognized industry standards» per l’autenticazione e l’autorizzazione (es. riconoscimento a due fattori). Non dovrebbero esserci credenziali d’accesso condivise e dovrebbe essere sempre previsto un tempo di scadenza delle credenziali;
i dati in transito devono essere protetti da sistemi di crittografia avanzati (es. TLS 1.2 o https);
la responsabilità di implementare tutti gli opportuni controlli sia organizzativi sia tecnici appartiene al Titolare.»
Ogni titolare di un’autorizzazione alla produzione di un prodotto medicinale in Europa deve nominare una Persona Qualificata (QP). Le basi legali che regolano la nomina di una QP sono definite nella Direttiva 83/2001 (per i medicinali ad uso umano) e nella Direttiva 82/2001 (per i medicinali ad uso veterinario). Queste Direttive determinano il background educativo e l’esperienza professionale richieste per ricoprire il ruolo di QP, oltre ai doveri e alle responsabilità associate alla funzione.
La certificazione del lotto e i requisiti per il rilascio sono invece definiti nell’Annex 16 delle EU GMP, che copre anche i casi in cui gli step produttivi o i test su un lotto siano condotti in luoghi o da produttori differenti. In questo contesto, la QP deve personalmente assicurare il rispetto di quanto previsto dal capitolo 1.6 dell’Annex 16. Il capitolo 1.7 elenca inoltre molte altre responsabilità della QP. La responsabilità non può essere delegata ma ad essere delegate possono essere le attività previste nel ruolo. In ogni caso la QP deve avere la sicurezza che la sua fiducia sia ben riposta: “QP should have on-going assurance that this reliance is well founded” (1.7). Dunque la responsabilità principale della QP è sospendere la certificazione di lotto finchè non è sicura che tutte le attività sono state svolte in modo affidabile e completo.
Ora, il PIC/S sta pensando di adottare l’Annex 16 delle EU GMP e di armonizzarne i requisiti. Il nuovo documento si chiamerà Persona Autorizzata e rilascio del lotto. Infatti, a seguito della revisione dell’Annex 16 nel 2016, PIC/S ha discusso “se recepire l’Annex 16 al fine di armonizzare i requisiti internazionali relativi al rilascio del lotto” e ha ora iniziato lo step 2 del processo di adozione che prevede la consultazione delle Autorità aderenti al PIC/S con i portatori di interesse. Questa fase di consultazione durerà 3 mesi (fino a metà settembre 2021). Sarà molto interessante vedere come i portatori di interesse extra-UE risponderanno all’iniziativa di armonizzare i requisiti europei previsti per il ruolo di QP.
La pandemia ha messo le QP davanti ad una domanda: è permesso o fattibile certificare un lotto per il rilascio lavorando da remoto? L’Associazione Europea delle QP (EQPA) ha fatto questa domanda ai suoi membri ed ecco cosa è emerso.
Introduzione
A marzo 2020, l’EQPA ha sottoposto ai suoi membri un questionario sulla certificazione da remoto. E’ emerso che ogni nazione percepisce e recepisce questo tema in modi diversi e non armonizzati. Dunque l’associazione ha cercato di capire meglio quali sono le differenze all’interno dell’Unione Europea e come le QP hanno affrontato il problema.
Indagine e risultati
Il sondaggio, a cui hanno risposto più di 300 QP, ha rivelato un’interessante serie di approcci. Come prevedibile, le risposte riflettevano le aspettative delle rispettive Autorità nazionali.
L’EQPA ritiene che né le GMP né le Direttive 2001/8(2)3/CE richiedano la presenza fisica della QP nel sito di produzione durante la certificazione. Tuttavia, in diversi Stati membri tale presenza fisica è imposta, o attraverso il diritto nazionale, o dall’interpretazione del diritto da parte delle Autorità. Un argomento a favore della presenza fisica della QP è che le responsabilità previste dal ruolo possono essere pienamente soddisfatte solo attraverso un alto livello di interazione continua con le operazioni di produzione. Un altro argomento noto è che la certificazione QP, essendo parte integrante delle GMP, può essere eseguita solo presso le sedi del titolare AIC.
Consapevolezza
L’EQPA era interessata alla possibilità di cambiare le regole di fronte a una pandemia. L’associazione non sapeva quante QP avessero già la libertà di certificare da remoto e il sondaggio ha rivelato una spaccatura uniforme: quasi il 50% delle QP era consapevole, all’inizio della pandemia, che la certificazione a distanza non sarebbe stata un’opzione percorribile.
Alle QP è stato chiesto se considerassero il COVID-19 una giustificazione sufficiente per discutere la certificazione a distanza con le loro Autorità nazionali. Le risposte sono state raccolte prima della comunicazione congiunta EMA/Commissione Europea/Capi delle agenzie per i medicinali dell’UE del 10 aprile 2020, che esortava tutti gli Stati membri a consentire la certificazione QP a distanza durante la crisi del COVID-19 e ne confermava la fattibilità secondo il diritto UE. È interessante notare che, al momento del sondaggio, molte QP non si aspettavano che la certificazione QP remota fosse una posizione legalmente difendibile.
Alle QP è stato chiesto se fossero a conoscenza di comunicazioni sulla certificazione a distanza da parte delle Autorità nazionali. L’articolo del blog MHRA pubblicato proprio a seguito della pandemia era ampiamente noto alle QP con sede nel Regno Unito. D’altra parte, quasi nessun’altra QP era a conoscenza di comunicazioni simili.
Fig. 1Consapevolezza delle QP sulla possibilità di certificazione da remoto nel loro Paese
La figura 1 mostra la consapevolezza delle QP sulla possibilità di certificazione da remoto nel loro Paese. Le QP all’estrema destra e sinistra del grafico hanno risposto in modo unanime, dimostrando che in quei Paesi, tutte le QP conoscono le aspettative dell’Autorità. I Paesi posizionati tra le due estremità mostrano una scarsa conoscenza delle regole applicabili nel loro Stato, dunque evidenziano una comunicazione inadeguata da parte delle Autorità o uno scarso interesse nel reperire informazioni.
Sicurezza della documentazione e registro dei lotti
Circa il 30% delle QP che ha risposto al sondaggio aveva esperienza con la certificazione a distanza. Esaminiamo adesso due domande chiave:
Quali misure vengono adottate per garantire che nessun lotto possa essere venduto prima della certificazione?
Come viene documentata la certificazione nel registro?
Per quanto riguarda la prima domanda, alcune QP trasferiscono documenti cartacei tra il sito e la propria sede di lavoro. Circa i due terzi delle QP hanno accesso ai principali sistemi aziendali tramite Internet, così da documentare direttamente la certificazione e autorizzare la vendita. Un terzo delle QP utilizza e-mail con allegati o scansioni per comunicare la certificazione del lotto, consentendo ad altri di classificare il lotto come vendibile . L’uso dell’e-mail per le comunicazioni GMP solleva interrogativi sulla sicurezza, l’integrità dei dati e la conformità all’Annex 11 delle GMP. Su questo punto specifico, il sondaggio rivela sorprendentemente che solo il 75% dei partecipanti si preoccupa della sicurezza della comunicazione della certificazione.
Per quanto riguarda il registro dei lotti, solo il 35% di coloro che effettuano la certificazione QP a distanza richiede chiarimenti sulla sua ubicazione. Ciò potrebbe riflettere un’interpretazione errata molto diffusa secondo cui la certificazione QP è “la classificazione di un lotto come vendibile” o “l’emissione di un certificato di lotto“. Tuttavia, secondo l’Annex 16, la definizione di certificazione è la firma della QP nel registro dei lotti. È quindi difficile comprendere come la certificazione possa essere eseguita senza che sia chiara l’ubicazione del registro dei lotti. Tuttavia, un’altra domanda del sondaggio sul registro dei lotti, ha rivelato che il 75% delle QP ha necessità di chiarimenti.
Il sistema qualità
Il sondaggio ha cercato anche di capire se la gestione delle deviazioni o il controllo dei change potessero essere utilizzati per gestire l’introduzione della certificazione QP remota. Circa il 60% degli intervistati ha indicato che sarebbe stata utilizzata una di queste due possibilità.
È interessante notare che solo il 72% delle QP si aspettava aggiornamenti del sistema di qualità e delle procedure come prerequisito per la certificazione QP a distanza. Il passaggio dalla certificazione in loco alla certificazione remota è un cambiamento significativo e complesso che richiede un’analisi e una descrizione approfondita nelle SOP. L’esecuzione di questa modifica senza un’analisi di processo appropriata comporta rischi significativi.
Dati necessari
Il blog MHRA ha individuato minimo 15 tipologie di dati a cui la QP dovrebbe avere accesso da remoto, illustrando la complessità di un adeguato sistema di certificazione a distanza. Una delle domande del sondaggio chiedeva specificamente quali di quei 15 elementi erano considerati essenziali. Il 90% delle QP ha indicato questi 4:
Batch record
Risultati dei testi QC
Deviazioni rilevanti
Report OOS
L’accesso ai dati riguardanti le autorizzazioni all’immissione in commercio e alle relative modifiche è stato ritenuto necessario da meno dell’80% delle QP. In altre parole, il 20% degli intervistati si considerava in grado di certificare i lotti senza avere almeno uno di questi dati a portata di mano. Gli altri 9 elementi ritenuti necessari dal MHRA sono stati considerati essenziali per la certificazione solo dal 50% delle QP.
Conclusioni
Dall’indagine è emerso che la certificazione QP a distanza, pur essendo possibile secondo le GMP, spesso non è supportata dalle leggi nazionali o dall’interpretazione di alcuni ispettorati. Le QP in molti Stati membri non sanno dove si possono trovare le risposte alle loro domande sull’argomento, di conseguenza, le risposte al sondaggio sono state contrastanti. Le Autorità nazionali spesso non hanno reso pubbliche le loro opinioni su questo argomento e le QP senza esperienza pratica di certificazione remota non sono sempre in grado di dire se sia o meno possibile certificare un lotto da remoto nel loro Paese.
Le circostanze derivanti dalla crisi COVID-19, al momento dell’indagine, non avevano convinto tutti le QP a prendere in considerazione la certificazione a distanza. Tuttavia l’indagine è stata condotta quando la pandemia era ancora nella sua fase iniziale dunque il dato andrebbe rivisto, soprattutto a seguito della pubblicazione da parte delle Autorità UE a sostegno dell’uso della certificazione a distanza durante la crisi COVID-19.
Per poter effettuare la certificazione di un lotto da remoto, le QP dovrebbero avere esperienza nel sito e dovrebbero conoscere i loro prodotti e i rispettivi processi di produzione. Il passaggio alla certificazione remota sarebbe più semplice con il supporto di sistemi informatici altamente integrati che garantiscano il libero accesso a tutti i dati rilevanti. In ogni caso, occorre prestare particolare attenzione per garantire una comunicazione conforme della decisione di certificazione, l’ubicazione del registro dei lotti e garantire che solo i lotti certificati siano vendibili. Per questi motivi, una QP di nuova nomina potrebbe trovare più difficile certificare un lotto da remoto.
L’affidabilità e la qualità della certificazione non dovrebbero essere influenzate dal modo in cui essa viene eseguita, in remoto o in loco. I dati che devono essere disponibili per la certificazione remota sono ben definiti: MHRA ne elenca 15, l’Annex 16 ne identifica 21. L’indagine ha rivelato che le QP non considerano necessario avere a disposizione l’intero elenco di questi dati per procedere alla certificazione. Dunque questi due approcci, da un lato quello delle Autorità e dall’altro quello delle QP, andrebbero discussi e allineati.
L’articolo originale è stato pubblicato per la prima volta nel GMP Journal of the ECA Foundation di cui EQPA fa parte.
A causa della pandemia di COVID-19, sempre più persone hanno iniziato a lavorare da casa, incluse le QP. Ma cosa dicono le Autorità quando si tratta di certificare un lotto?
Una recente pubblicazione del MHRA affronta il problema: una QP può certificare e rilasciare un lotto da casa? In Regno Unito non ci sono requisiti regolatori che richiedono che la QP sia presente nel sito di produzione o importazione durante il processo di certificazione. Dunque MHRA ha concluso che la certificazione e il rilascio da remoto sono possibili a patto che:
la QP sia in grado di dimostrare di adempiere ai propri doveri (inclusa la presenza regolare nel sito e un ruolo attivo nella gestione della qualità)
se si utilizza la certificazione da remoto, questa sia descritta e controllata all’interno del sistema qualità farmaceutico attraverso SOP e quality agreement (se necessari)
siano disponibili informazioni accurate e aggiornate sul lotto a supporto della certificazione e del rilascio.
Questa posizione è strettamente limitata ad una prospettiva nazionale. Altri Stati membri dell’UE sono giunti a conclusioni diverse.
Una comunicazione dell’HPRA irlandese sullo stesso argomento elenca le condizioni in cui la certificazione da remoto è accettabile. In Irlanda, esiste infatti un requisito legislativo per il quale la QP deve essere presente nel sito quando si esegue la certificazione del lotto. La legislazione consente l’uso di locali alternativi se approvati per iscritto dall’Agenzia. Ecco le condizioni:
la QP che certifica deve avere accesso a tutte le informazioni necessarie ad eseguire gli step della certificazione del lotto;
l’indirizzo presso cui viene eseguito il rilascio del lotto deve essere registrato come parte della documentazione di certificazione;
ogni lotto certificato secondo questo processo deve essere documentato nel sistema di gestione delle non conformità se la SOP relativa non è stata aggiornata per riflettere questa modifica;
la registrazione della certificazione deve essere contemporanea.
Cosa dice la Direttiva Europea?
La DIR 2001/83 (Articolo 48) afferma che il titolare dell’autorizzazione alla produzione deve avere sempre a disposizione i servizi di almeno una QP.
“Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the manufacturing authorization has permanently and continuously at his disposal the services of at least one qualified person […]”
Si può discutere se la frase “a sua disposizione” giustifichi il lavoro da casa della QP e la certificazione da remoto. Le direttive UE e l’Annex 16 non specificano quanto tempo una QP deve trascorrere nel sito di produzione; né discutono della certificazione da remoto. Inoltre l’interpretazione dei requisiti da parte degli ispettorati nazionali e le loro aspettative non sono armonizzate nell’Unione Europea.
Conclusione
Sarebbe necessario un approccio armonizzato a livello UE. Al momento è stato istituito un gruppo esecutivo UE sulla carenza di medicinali causata da eventi importanti che dovrebbe prendere in esame tutte le problematiche, inclusa la certificazione e il rilascio della QP da remoto.
I compiti del gruppo:
Individuare e coordinare le azioni a livello UE per proteggere i pazienti qualora vi sia il rischio di carenza di medicinali.
Garantire che i pazienti e gli operatori sanitari in tutta l’UE siano tenuti informati in modo coerente e trasparente sui rischi e sulle azioni correttive intraprese.
Richiedere alle associazioni di settore a livello nazionale e UE informazioni sulla resilienza delle catene di approvvigionamento
Anche la European QP Association affronterà il problema con i suoi membri.
A febbraio è stata pubblicata la tanto attesa nuova bozza dell’Annex 1 delle EU GMP. Il nuovo Annex 1 non sarà un documento indipendente ma si applicherà direttamente alle linee guida PIC/S. Dunque la review sostituirà la versione corrente dell’Annex 1 e il documento PIC/S PE 009 -11 “Manufacture of sterile Medicinal Products“. Per questo la bozza non contiene alcun riferimento al termine QP ma parla di Person responsible for the quality release of sterile medicines (§3.1 vii). Inoltre il termine batch release è stato sostituito con il termine batch certification per avvicinare il documento all’Annex 16.
Considerazioni per le QP
In generale, la nuova bozza è più estesa e contiene nuovi requisiti. Presentiamo di seguito qualche considerazione per le QP.
Non sorprende che questa persona responsabile abbia “appropriate access to manufacturing and quality information and possess adequate knowledge and experience in the manufacture of sterile dosage forms and their critical quality attributes.”
Per quanto riguarda il processo di certificazione del lotto, nel documento si afferma quanto segue:
Laddove utilizzato per la produzione asettica, la conferma dell’integrità del filtro finale del gas di sterilizzazione deve essere considerata come parte del processo di certificazione.
Where used for aseptic manufacturing, confirmation of the integrity of the final sterilization gas filter should be considered as part of the batch certification process.
[§7.15]
I registri di sterilizzazione di ogni ciclo di sterilizzazione devono essere rivisti e approvati. [§8.35]
I risultati dei test di integrità del liofilizzatore devono far parte della certificazione. [§8.113]
Le informazioni del CCS devono essere utilizzati per la certificazione del lotto e per la valutazione periodica durante la review dei processi e le investigazioni [§9.3].
Al momento della revisione documentale del lotto per la certificazione, devono essere presi in considerazione i risultati del monitoraggio, compresi i trend. [§9.13, §10.10]
Il dosaggio del bioburden deve essere eseguito su ciascun lotto di prodotto e i risultati devono considerati come parte della revisione finale del lotto.
“A bioburdenassay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilized products and the results considered as part of the final batch review“.
[§10.3]
Nei casi in cui si esegue il rilascio parametrico, devono essere applicati alla convalida del lifecycle del prodotto un “robust system” e il monitoraggio routinario del processo produttivo. Questo sistema deve essere periodicamente valutato. [§8.53]
