Campionamento Archives - Quality Systems

Si possono usare i lotti placebo per la cleaning validation?

Posted on 8 Settembre 202311 Settembre 2023 by Quality Systems srl in GMP NEWS

Abbiamo recentemente preso in esame una Warning Letter emessa nei confronti di un produttore indiano di API. Qualche mese fa, FDA è tornata a ispezionare un altro sito di questa azienda e anche in questa occasione sono emerse gravi carenze riguardanti la cleaning validation.

Anche in questo sito sono stati trovati residui sulle superfici interne dei macchinari, ma questa volta si è scoperto che contenevano API(ndr: nell’ispezione all’altro sito, i residui non sono risultati reattivi). L’azienda ha ammesso che alcune aree non erano state pulite o ispezionate per verificare la presenza di contaminanti dall’installazione avvenuta 14 anni fa. Anche un lotto placebo prodotto durante l’ispezione ha mostrato una contaminazione da API.

Immediate conseguenze

Il produttore ha contattato il cliente a cui forniva gli API. Il cliente a sua volta ha avviato il ritiro di vari lotti di compresse contenenti benzodiazepam. Anche il produttore di API ha ritirato dal mercato i lotti di compresse che aveva prodotto.
Le apparecchiature sono state messe fuori servizio e sono state aggiornate le istruzioni per la pulizia introducendo le attività di verifica della pulizia.
Inoltre, sono stati eseguiti nuovamente dei lotti placebo, che non hanno mostrato alcuna contaminazione. A seguito di questi risultati, il produttore ha affermato l’assenza di rischi per la salute e la sicurezza dei pazienti e di contaminazione dei materiali.

Richieste di FDA

FDA ha innanzitutto criticato le conclusioni dell’azienda sui lotti placebo senza contaminazione rilevabile. Il motivo è che la contaminazione non è “equamente distribuita” all’interno del lotto placebo. Inoltre, la citazione di lotti placebo non contaminati come giustificazione per un’adeguata pulizia delle apparecchiature visibilmente contaminate non è scientifica. In aggiunta, i test sui tassi di recupero dopo l’esecuzione dei lotti placebo si sono verificati per lo più su superfici non a contatto con il prodotto.

Oltre ai lotti placebo FDA ha criticato il fatto che i tassi di recupero siano stati rilevati in luoghi che non contenevano necessariamente i livelli più elevati di contaminanti, oltre al metodo stesso di campionamento.

In risposta, FDA ha chiesto all’azienda le stesse misure richieste anche per il sito precedentemente ispezionato.

>> Leggi le richieste di FDA

Conclusioni

FDA sollecita un approccio scientifico alla cleaning validation.

La GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES cita esplicitamente le tecniche approvate per il campionamento, ovvero “swab” e “rinse“:

There are two general types of sampling that have been found acceptable. The most desirable is the direct method of sampling the surface of the equipment. Another method is the use of rinse solutions.

Sulla lavorazione di lotti placebo con gli stessi parametri operativi utilizzati per la lavorazione del prodotto al fine di convalidare i processi di pulizia, la guida afferma quanto segue:

[…]abbiamo documentato diversi problemi significativi che devono essere affrontati quando si utilizza un prodotto placebo per convalidare i processi di pulizia.

Non si può garantire che la contaminazione sia distribuita uniformemente nel sistema. Ad esempio, se la valvola di scarico o lo scivolo di un miscelatore sono contaminati, il contaminante probabilmente non si disperderà uniformemente nel placebo, ma si concentrerà molto probabilmente nella porzione di scarico iniziale del lotto. Inoltre, se il contaminante o il residuo è di dimensioni maggiori, potrebbe non essere uniformemente disperso nel placebo.

Alcune aziende hanno ipotizzato che un residuo di contaminante venga consumato uniformemente dalla superficie dell’apparecchiatura; anche questa è una conclusione non valida. Infine, la potenza analitica può essere notevolmente ridotta dalla diluizione del contaminante. A causa di questi problemi, i campioni di risciacquo e/o i tamponi dovrebbero essere utilizzati insieme al metodo placebo.

Cosa possiamo fare per te?

emettere il Cleaning Validation Master Plan e relativi allegati
emettere un Piano di Cleaning Validation
eseguire GAP Assessment delle macchine di produzione
verificare i protocolli esistenti vs CMVP/ SOP
eseguire i protocolli di cleaning
coordinare le attività di cleaning con i reparti di produzione

CONTATTACI

Fonte:

FDA Warning Letter Centaur Pharmaceuticals Private Ltd.

Metodi analitici per Cleaning Validation

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è destinato al personale coinvolto nelle attività di definizione, valutazione ed esecuzione del programma di cleaning validation: QC/QC microbiologico, QA, Responsabili di reparto.

Programma

Negli ultimi anni l’attenzione delle Autorità sulla Cleaning Validation è stata crescente. Gli ultimi aggiornamenti delle EU GMP e la Linea Guida EMA hanno evidenziato la necessità di utilizzare un approccio risk-based che prenda in considerazione le caratteristiche del prodotto.

L’incontro sarà un’occasione formativa in cui concentrarsi e approfondire l’aspetto sui metodi analitici dei contaminanti, con particolare riferimento agli aspetti microbiologici, sui punti da campionare negli equipment e negli ambienti classificati.

Principali argomenti in agenda

Presentazione del docente ed introduzione al corso
Requisiti GMP EU/US e l’interpretazione
Campo di applicazione
Limite dei residui: prodotto, detergenti, microbici
Metodi di campionamento (rinse vs swab)
Analisi microbiologiche (CMT/LAL)
Scelta dei punti di campionamento (worst case)
Numero di repliche, monitoraggio della efficacia della pulizia, riconvalida.
Documentazione del lavaggio e di convalida
Questionario di verifica dell’apprendimento

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Iscriviti

Brochure

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Le criticità nel campionamento swab in cleaning validation

Posted on 31 Marzo 202321 Marzo 2023 by Quality Systems srl in GMP FOCUS

Nella cleaning validation si utilizzano solitamente due tecniche di campionamento: il rinse test e lo swab test.

Lo swab è un metodo di campionamento diretto delle superfici, mentre il rinse è un metodo indiretto. In pratica, l’accesso fisico alle superfici e alle parti dell’apparecchiatura da pulire tende a determinare la scelta del metodo di campionamento. Ad esempio, lo swab funziona particolarmente bene in aree di lavoro più ristrette, come isolatori, cabine di sicurezza biologica (BSC), sistemi di barriere ad accesso limitato (RABS), ampie superfici di lavoro e angoli accessibili delle apparecchiature, tutti luoghi che si trovano di norma entro un metro da un’apertura per l’accessibilità al campionamento.
Il rinse è più indicato per tubazioni, flessibili e serbatoi di grandi dimensioni, luoghi non facilmente raggiungibili.
L’uso degli swab è fondamentale per determinare il livello di contaminazione presente intorno alle imperfezioni delle apparecchiature di produzione, come superfici ruvide, punti di saldatura, possibili fessure o in punti che il risciacquo non può raggiungere facilmente.
In generale, per ottenere una valutazione più completa delle superfici pulite, è consigliabile una combinazione di campionamento con swab e rinse

Il campionamento con tampone misura direttamente i residui superficiali ed è quello privilegiato. Gli aspetti critici del campionamento con swab riguardano la selezione del tampone e la tecnica impiegata. Anche la formazione del personale sugli aspetti tecnici e sulle effettive modalità di campionamento sono aspetti da non sottovalutare.
Prendiamo in esame lo swab test e le sue criticità.

In generale, è possibile utilizzare lo swab per il rilevamento di residui chimici o microbiologici. Di norma il recovery degli swab microbiologici è inferiore se comparato alle piastre di agar per il campionamento delle superfici, dunque prenderemo in esame solo lo swab per il rilevamento dei residui chimici (residui di prodotto o di detergente).

Step critici durante lo swab testing

Il processo di campionamento con swab prevede due fasi critiche che devono essere ottimizzate tenendo conto dei materiali di superficie e dei residui:

Step 1: prelevare i residui dalla superficie in contatto con il prodotto utilizzando la testa del tampone.
Step 2: trasferire i residui dalla testa del tampone alla soluzione di estrazione.

Il tampone

Oltre alla tecnica di campionamento, il materiale di cui è composto il tampone è fondamentale. I tamponi in cotone non rappresentano più lo stato dell’arte perchè possono rilasciare particelle sulla superficie di contatto con il prodotto, rompersi durante il processo di campionamento (indipendentemente dalla tecnica utilizzata) o non rilasciare i residui nella soluzione di estrazione.

I tamponi moderni sono fatti di un materiale abrasivo che, oltre a sciogliere i residui grazie ad una testa inumidita, li rimuovono meccanicamente dalle superfici. In questo caso è importante esercitare una corretta pressione sulla superficie, che può essere effettuata agevolmente poichè il tampone si flette leggermente se sottoposto a pressione.

Il tampone da utilizzare per il campionamento viene in genere pre-bagnato con acqua o un altro solvente appropriato per rimuovere i residui dalla superficie da campionare. Premendo i lati del tampone contro l’interno del flacone prima del campionamento, si rimuove il solvente in eccesso. Questo è importante perché il solvente in eccesso può essere esso stesso una fonte di residui che porta a risultati variabili. L’eccesso di solventi può lasciare sulla superficie sostanze estraibili che riducono la percentuale di recovery o indicano un falso positivo. Esiste un’interazione fisica diretta tra il tampone, il solvente, la superficie e i residui da rimuovere; pertanto, la scelta del tampone è fondamentale per l’efficacia del processo di campionamento.

Il campionamento

In generale, sono preferibili le superfici quadrate campionate secondo uno schema ben preciso.
Per garantire un’area di campionamento corretta, è consigliabile passare il tampone con movimenti paralleli e sovrapposti prima orizzontali e poi verticali e campionare almeno la superficie specificata. Una maggiore superficie tamponata garantisce che non venga generato un risultato falsamente basso a causa di una minore superficie esaminata.

Inoltre, dopo i processi di pulizia a moderate/alte temperature e dopo la fase di asciugatura, la superficie dell’apparecchiatura deve raffreddarsi a temperatura ambiente prima di procedere con lo swab test.

La soluzione di estrazione

A seconda della tecnica del tampone, il trasferimento dei residui avviene in sequenza nello step 2. Qui lo swab viene fatto girare nella soluzione di estrazione e lasciato lì fino all’analisi. E’ possibile ottenere un’estrazione migliore utilizzando un agitatore o un bagno a ultrasuoni.

Scegliendo opportunamente la soluzione di estrazione è inoltre possibile ottenere un recupero migliore, sfruttando il potere solvente della stessa sui residui da rimuovere ma questo dipende principalmente dal tipo e dalle condizioni del residuo che si sta analizzando.
E’ importante tenere in considerazione che la stessa soluzione di estrazione dovrebbe essere facilmente pulibile e non interferire con l’analisi.

La formazione degli operatori

Il campionamento con swab è un’attività critica. Prima dell’implementazione dei protocolli di convalida della pulizia gli operatori devono essere adeguatamente formati per ridurre al minimo la soggettività insita in questa attività di campionamento manuale. Le direzioni e i movimenti raccomandati per l’effettiva esecuzione del tampone su un’area devono essere dettagliati nella formazione per garantire i massimi livelli di coerenza. La formazione deve essere documentata. L’addestramento deve essere effettuato con la frequenza necessaria affinché la procedura di campionamento mantenga la sua ripetibilità e riproducibilità.

Il parere del nostro esperto
Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert

Considerate le criticità intrinseche della tecnica di campionamento mediante swab, è sicuramente fondamentale scegliere i tamponi accuratamente, raccogliendo informazioni e suggerimenti dal fornitore e valutandoli attentamente in fase di messa a punto e convalida del metodo: spesso gli swab possono dare interferenze durante l’analisi, interferenze che possono aumentare notevolmente con l’allungarsi del tempo in cui il tampone resta in soluzione. E’ pertanto importante estrarre gli swab dalla soluzione appena possibile e valutare preventivamente anche la stabilità dei residui in soluzione.

Altra criticità del campionamento mediante swab sono le numerose variabili dovute all’attività manuale dell’operatore, al grado di pressione esercitato, al fatto che non sempre i punti di campionamento sono facilmente accessibili. Inoltre l’operatore potrebbe avere difficoltà a coprire agevolmente la superficie da campionare e/o a ripetere il campionamento della stessa più volte, sempre nello stesso modo; si tenga presente infatti che in alcuni casi, proprio per migliorare la percentuale di recupero del residuo, si prevedono più passaggi in verticale e più passaggi in orizzontale. E’ quindi fondamentale curare la formazione delle persone che effettuano il campionamento, soprattutto tramite training on the job e verifiche periodiche, nonché identificare accuratamente i punti di campionamento mediante foto e/o disegni delle relative porzioni di impianti.

6 violazioni GMP rilevate in un’ispezione FDA

Posted on 30 Settembre 202230 Settembre 2022 by Quality Systems srl in GMP NEWS

Durante un’ispezione FDA, le osservazioni dell’ispettore vengono raccolte nel FDA Form 483. Alcuni di questi rapporti sono disponibili sul sito di FDA alla voce “Frequently requested or proactively posted compliance records”.

Ad Agosto 2022 è stato pubblicato un FDA Form 483 relativo ad un’ispezione eseguita dal 3 al 12 Agosto 2022 nell’azienda indiana Sun Pharmaceutical Industries Limited. In totale, il documento conteneva 6 osservazioni su varie violazioni GMP.

Assenza di revisioni approfondite

Non è stata effettuata una revisione approfondita di qualsiasi discrepanza inspiegabile, indipendentemente dal fatto che il lotto sia già stato distribuito o meno.

Campionamento non documentato al momento dell’esecuzione

I piani di campionamento, le procedure di test e i meccanismi di controllo del laboratorio non sono documentati al momento dell’esecuzione.
Dai registri di accesso agli edifici è emerso che un dipendente responsabile della raccolta dei campioni non è entrato negli edifici in cui è stata documentata la raccolta dei campioni o che il dipendente si trovava in un edificio diverso nel momento in cui è stata documentata la raccolta del campione.

Nel FDA Form 483 vengono elencati anche casi specifici, come:

[…] un campione è stato documentato come raccolto alle 12:37 all’interno dell’area di produzione. I registri di accesso dimostrano che il dipendente che ha dichiarato di aver raccolto il campione è entrato in un edificio diverso alle 12:35.
I registri di campionamento mostrano che il dipendente ha raccolto un campione […] alle 13:02 al piano di servizio dell’area produzione. I registri di accesso mostrano che il dipendente ha lasciato uno spogliatoio nell’area qualità, in un edificio diverso, alle 13:03.

Il documento riporta anche esempi in cui le registrazioni GMP non sono state eseguite contemporaneamente.

Errata gestione delle procedure

Le procedure scritte non sono redatte, revisionate e approvate dalle unità organizzative appropriate e non sono approvate dalla Quality Control Unit.

Registri di laboratorio carenti

I registri di laboratorio sono carenti in quanto non includono una registrazione completa di tutti i dati ottenuti durante i test.

Quando un analista che elabora i dati cromatografici decide che il metodo di elaborazione esistente non è appropriato, o sceglie di utilizzare un metodo di elaborazione diverso per i campioni dello stesso set durante l’analisi delle impurità, il cromatogramma originale non viene salvato.

Procedure non appropriate

I controlli di laboratorio non comprendono la definizione di procedure di test scientificamente valide e appropriate volte a garantire che i prodotti farmaceutici siano conformi agli standard di identità, forza, qualità e purezza.

Non vengono seguite le procedure scritte per il collaudo dei componenti.

Fonte

PDF file on the FDA website

WHO: nuova draft sui Gas Medicali

Posted on 12 Marzo 20219 Marzo 2021 by Quality Systems srl in GMP NEWS

La WHO ha da poco pubblicato la bozza della linea guida sulle Good Manufacturing Practices per i gas medicali.
Il motivo della nuova guideline è l’aumento crescente della domanda dei gas medicali, in particolare di ossigeno utilizzato per il supporto respiratorio nei pazienti affetti da Covid.
Dunque si è reso necessario l’aumento della produzione, nel rispetto di specifici standard di qualità.

Lo scopo del documento è quindi quello di fornire agli Stati membri standard qualitativi adeguati per la produzione, il controllo, lo stoccaggio e la distribuzione di questi prodotti.

Sistema qualità

Le aziende coinvolte nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio o o nella distribuzione di gas medicali devono documentare e implementare un sistema di gestione qualità che incorpori i principi GxP in tutto il ciclo di vita del prodotto.

Il sistema qualità deve assicurare che:

le attività vengano svolte in accordo con le raccomandazioni e secondo GxP
le responsabilità manageriali compaiano in modo chiaro nelle job description
vi siano SOP che descrivano le operazioni nel dettaglio
vi siano in essere tutti i controlli necessari
si applichi il quality risk management
vengano svolte calibrazioni e convalide
il prodotto finito sia accuratamente processato e verificato
le deviazioni siano investigate con appropriati livelli di root cause analysis
le CAPA siano identificate e applicate
vi sia un sistema per la gestione di reclami, recall e resi
vengano svolte auto-ispezioni
siano applicate misure per assicurare la qualità del prodotto lungo tutto il suo ciclo di vita.

I produttori di gas medicali sono invitati ad applicare un approccio lifecycle e a perseguire il miglioramento continuo.

Personale

Il personale coinvolto nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio e nella distribuzione dei gas medicali deve essere qualificato e adeguatamente addestrato sulle GxP e sulle procedure pertinenti.
Inoltre dovrebbe essere consapevole dei rischi per il prodotto e per il paziente.

Documentazione

Per i gas medicali si applicano le medesime disposizioni previste dalle GMP in fatto di documentazione. Pertanto:

Specifiche, SOP e documenti devono essere a disposizione
Bisogna prestare attenzione alla progettazione, alla stesura, alla review e alla distribuzione dei documenti
La documentazione deve essere approvata dal personale responsabile
Deve essere previsto l’aggiornamento periodico della documentazione
Si applicano i principi di Data Integrity e di Good Documentation Practice
Le SOP per il campionamento devono identificare il personale autorizzato alla raccolta del campione e le istruzioni per eseguirlo
Bisogna assicurare l’identificazione univoca dei lotti tramite sistema numerico
I record devono essere conservati.

In particolare le etichette dei cilindri di gas devono contenere almeno queste informazioni:

nome del gas
numero di lotto
data di scadenza
condizioni di conservazione
precauzioni
nome e indirizzo del produttore

Reclami, recall e resi

Reclami, recall e resi devono essere gestiti in accordo a procedure autorizzate.

I reclami devono essere indagati accuratamente e tutte le decisioni intraprese devono essere documentate e devono far riferimento al numero del lotto.

Una volta distribuiti, i gas medicali possono essere resi solo a determinate condizioni. Il prodotto reso deve essere identificabile e conservato in un’area dedicata.

Auto-ispezioni

La linea guida dedica un intero capitolo alle auto-ispezioni come strumento di identificazione di non conformità.

Si sottolinea che le auto-ispezioni devono essere routinarie e straordinarie, condotte da personale competente in accordo a procedure scritte.

Locali e apparecchiature

Come previsto dalle EU GMP, i locali e le apparecchiature devono essere progettate tenendo conto del loro uso, in modo tale da prevenire il frammischiamento e la contaminazione e permettere una pulizia accurata.

La linea guida richiede che i gas siano tra loro separati per tipologia e che il loro stato sia chiaramente identificabile (in quarantena, certificato, respinto…). Una nota aggiunge che The method used to achieve these various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of the overall operation. Marked-out floor areas, partitions, barriers, signs, labels or other appropriate means could be used.

I serbatoi e le cisterne devono essere dedicati a un gas solo e di qualità definita. Tuttavia, i gas medicali possono essere immagazzinati o trasportati nelle stesse cisterne dello stesso gas non medicinale, a condizione che la qualità di quest’ultimo sia pari alla qualità del gas medicale e che gli standard GMP siano rispettati. In questi casi, è necessario un risk assessment documentato.

Non dovrebbero esserci collegamenti incrociati tra tubazioni che trasportano gas diversi.

I collettori di riempimento devono essere dedicati a un singolo gas medicale o a una data miscela di gas. Ogni eccezione deve essere giustificata ed eseguita sotto controllo.

Deve essere prevista una procedura che descriva le misure da adottare quando una cisterna viene nuovamente dedicata ad un gas medicale dopo il trasporto di gas non medicale o dopo un’operazione di manutenzione.

Qualifica e convalida

L’applicazione e l’estensione delle attività di qualifica e convalida devono basarsi sui principi del risk management.
Procedure, protocolli e record devono essere conservati.

Produzione

La produzione di gas medicali deve generalmente avvenire in macchinari chiusi, minimizzando il rischio di contaminazione.

I dati e le informazioni di produzione devono essere incluse nelle registrazioni di ciascun lotto e devono includere:

nome del prodotto;
numero di lotto;
operatore che esegue ogni step;
equipment utilizzato;
quantità di cilindri prima del riempimento;
operazioni eseguite prima del riempimento;
parametri chiave per assicurare il corretto riempimento in condizioni standard;
risultati dei controlli;
specifiche del prodotto finito e risultati dei test QC;
quantità di cilindri respinti e rispettiva identificazione e motivo del rigetto;
dettagli su problemi o eventi insoliti;
data e firma.

Ogni cilindro riempito deve essere tracciabile e i processi di produzione in continuo costantemente monitorati.

Controllo qualità

Ogni lotto deve essere testato in accordo ai requisiti delle specifiche o alle farmacopee.
Le procedure di campionamento si differenziano in base a:

singolo gas
gas prodotto dal mix di due o più gas
eccipienti

Non sono necessari studi di stabilità ongoing nel caso in cui gli studi di stabilità iniziali siano stati sostituiti da dati bibliografici.

Stoccaggio e distribuzione

L’accesso alle aree di stoccaggio deve essere limitato al solo personale autorizzato.
Tali aree devono essere coperte, con spazi e ventilazione adeguati, pulite ad asciutte e devono prevedere aree segregate.

Devono essere previsti:

programma di cleaning
pest control
riconciliazione periodica
controllo della temperatura.

Il trasporto dei gas deve avvenire in modo sicuro, assicurando l’identità dei contenitori (etichette leggibili) e il tracciamento per permettere un eventuale recall.
I veicoli utilizzati devono essere adeguati al trasporto di gas, in buono stato, progettati per ridurre il rischio di errori e per permettere la pulizia.
Non possono mancare procedure per la manutenzione e la pulizia dei veicoli e per la distribuzione dei gas.

I commenti alla prima versione sono aperti fino al 30 marzo.
Data l’urgenza, è prevista la finalizzazione del documento entro ottobre 2021.

Fonte:

WHO Draft: Good Manufacturing Practices for Medical Gases

Q&A sulla Cleaning Validation

Posted on 30 Ottobre 202015 Marzo 2022 by Quality Systems srl in GMP FOCUS

A settembre, durante un evento ECA relativo alla Cleaning Validation, sono emersi numerosi quesiti che sono poi stati selezionati e pubblicati.
Di seguito tutte le domande con le relative risposte.

1. Annex 15, ispezione visiva. Per la qualifica dell’operatore è sufficiente un training sulle SOP rilevanti o deve essere effettuato un training comparabile a quello per gli operatori che svolgono l’ispezione visiva?
Il solo training teorico sulle SOP non è sufficiente. Deve essere effettuato un addestramento pratico con campioni addizionati a diverse concentrazioni di prodotto. Durante il training devono essere raccolti dati per dimostrare sotto quale livello di residuo si considera il visibilmente pulito.

2. Sono necessari metodi di campionamento diretti per parti di apparecchiature inaccessibili? Queste parti non possono essere testate né visivamente né con swab. E’ sufficiente un test rinse?
Questo dipende da fattori quali la lunghezza dei tubi, le condizioni di flusso, la percentuale di superficie non ispezionabile ecc. Servirebbe un risk assessment.
Non andrebbero escluse misurazioni aggiuntive quali l’ispezione endoscopica durante le attività di manutenzione.
Prendendo in considerazione la solubilità dei residui, potrebbe essere sufficiente un test rinse.

3. I valori PDE sono applicabili a prodotti quali i vaccini?
Si, i valori PDE derivati da HBEL sono applicabili e devono essere definiti per ogni prodotto medicinale. Solo se si potesse dimostrare l’inattivazione durante i processi di pulizia, si potrebbe sviluppare una strategia basata sul rischio senza bisogno del calcolo del PDE:
“In view of this, the determination of health-based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required.“

4. Se si introduce un nuovo prodotto in un sito multi-purpose e si identifica tale prodotto come worst case si deve riconvalidare il processo di cleaning?
Si, è necessaria la riconvalida. L’estensione della riconvalida deve essere definita con un risk assessment.

5. C’è un motivo per cui il Clean Hold Time (CHT) e lo Sterile Hold Time (SHT) non sono nello stesso protocollo di convalida?
Si, il CHT si esegue prima della sterilizzazione con dati all’interno dei limiti accettati per il bioburden. Questa è anche la carica batterica minima da inattivare con la sterilizzazione e rappresenta la base per la convalida della sterilizzazione.
L’SHT non ha nulla a che vedere con la cleaning validation.
E’ correlato alla convalida della sterilizzazione, alla produzione in asepsi e alla simulazione dei processi sterili.
Se si campiona solo dopo SHT non si avranno dati per il bioburden prima della sterilizzazione e quindi per il CHT.
L’unico scenario in cui si può ipotizzare di saltare il CHT è un processo CIP/SIP in cui la sterilizzazione comincia automaticamente alla fine del processo di pulizia.

6. Che dire della campionatura dei filtri a rete metallica e dei filtri in tessuto?
Secondo l’esperienza dello speaker, il campionamento dei filtri dovrebbe avvenire con test rinse.

7. Il prodotto worst case per la cleaning può essere determinato solo con calcoli teorici?
No, spesso i progetti che prevedono la pulibilità di un prodotto sulla base dei soli dati teorici portano ad una convalida che procede per tentativi ed errori.

8. Produzione di forme solide orali. Le Autorità insistono nella reintroduzione del criterio 10ppm anche quando il PDE è disponibile per tutti i prodotti. Perchè?
Il solo razionale alla base di questa richiesta è che spesso si riscontra, da parte delle aziende, la sostituzione dei limiti esistenti (ad es: 10ppm) con i limiti PDE in quanto più alti.

9. Se, fatti diversi swab, si ottiene un solo risultato fuori specifica, è possibile calcolare il carry-over totale da tutti gli swab e compararlo con il Maximum Available Carry-Over? In modo che non si tengano in considerazione i singoli valori ma solo il valore assoluto finale.
No, uno dei presupposti fondamentali del campionamento swab è che i residui siano distribuiti uniformemente sulla superficie campionata. Inoltre le Autorità considerano critico il calcolo di un valore medio (vedi Annex 1).

10. Se si devono fare sia lo swab che il rinse, cosa si fa prima?
Si raccomanda di eseguire il rinse prima del campionamento swab in modo che lo swab non interferisca in alcun modo con il rinse.

11. Quale metodo microbiologico si considera più rappresentativo: rinse, swab, piastre?
In base all’ esperienza dell’esperto, i tassi di residuo del rinse e del campionamento da piastra di contatto sono spesso superiori a quelli dello swab. Alcuni considerano lo swab un campionamento qualitativo.

12. Determinazione del residuo dell’agente pulente. Una misura della conducibilità del rinse è abbastanza per la cleaning validation o devono essere aggiunti un campionamento swab e l’analisi TOC per verificare i risultati della conducibilità?
Se la composizione del mezzo di pulizia è un semplice acido o una base anorganica, la sua concentrazione e il campione rinse hanno un alto fattore di correlazione con la misurazione della conducibilità.

13. Quali sono i requisiti regolatori per il recovery dei test swab durante la convalida del metodo? Esiste un limite percentuale?
Non ci sono requisiti specifici per il recovery rate degli swab. La pratica comune è presentata nel PDAs TR No. 29; Section 6.5.2 “Swab/Wipe recovery“:
“An acceptable swab recovery depends on how that swab recovery is being used. If the recovery is performed to qualify the sampling method without correction of either a limit or an analytical result then a recovery percentage such as 70% or more is typically required. If the recovery percentage is used to correct a residue limit or an analytical result then a recovery of 50% or more is typically required. An upper limit for percent recovery should be established to deal with studies where the measured recovery is greater than 100%. Recoveries of less than 50% typically require a written rationale of why that percentage is appropriate.”

14. E’ accettabile eseguire solo una disinfezione dell’attrezzatura dopo CHT o è obbligatorio ripetere l’intero processo di pulizia?
In generale il CHT non ha nulla a che vedere con la disinfezione. Non è consigliabile disinfettare le superfici di contatto del prodotto perchè c’è il rischio potenziale di lasciare residui di disinfettante sulla superficie. Dovrebbe essere valutato, con un approccio basato sul rischio, se è sufficiente solo il risciacquo o se è necessario ripetere l’intero processo di pulizia.