WHO: nuova draft sui Gas Medicali

La WHO ha da poco pubblicato la bozza della linea guida sulle Good Manufacturing Practices per i gas medicali.
Il motivo della nuova guideline è l’aumento crescente della domanda dei gas medicali, in particolare di ossigeno utilizzato per il supporto respiratorio nei pazienti affetti da Covid.
Dunque si è reso necessario l’aumento della produzione, nel rispetto di specifici standard di qualità.

Lo scopo del documento è quindi quello di fornire agli Stati membri standard qualitativi adeguati per la produzione, il controllo, lo stoccaggio e la distribuzione di questi prodotti.

Sistema qualità

Le aziende coinvolte nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio o o nella distribuzione di gas medicali devono documentare e implementare un sistema di gestione qualità che incorpori i principi GxP in tutto il ciclo di vita del prodotto.

Il sistema qualità deve assicurare che:

  • le attività vengano svolte in accordo con le raccomandazioni e secondo GxP
  • le responsabilità manageriali compaiano in modo chiaro nelle job description
  • vi siano SOP che descrivano le operazioni nel dettaglio
  • vi siano in essere tutti i controlli necessari
  • si applichi il quality risk management
  • vengano svolte calibrazioni e convalide
  • il prodotto finito sia accuratamente processato e verificato
  • le deviazioni siano investigate con appropriati livelli di root cause analysis
  • le CAPA siano identificate e applicate
  • vi sia un sistema per la gestione di reclami, recall e resi
  • vengano svolte auto-ispezioni
  • siano applicate misure per assicurare la qualità del prodotto lungo tutto il suo ciclo di vita.

I produttori di gas medicali sono invitati ad applicare un approccio lifecycle e a perseguire il miglioramento continuo.

Personale

Il personale coinvolto nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio e nella distribuzione dei gas medicali deve essere qualificato e adeguatamente addestrato sulle GxP e sulle procedure pertinenti.
Inoltre dovrebbe essere consapevole dei rischi per il prodotto e per il paziente.

Documentazione

Per i gas medicali si applicano le medesime disposizioni previste dalle GMP in fatto di documentazione. Pertanto:

  • Specifiche, SOP e documenti devono essere a disposizione
  • Bisogna prestare attenzione alla progettazione, alla stesura, alla review e alla distribuzione dei documenti
  • La documentazione deve essere approvata dal personale responsabile
  • Deve essere previsto l’aggiornamento periodico della documentazione
  • Si applicano i principi di Data Integrity e di Good Documentation Practice
  • Le SOP per il campionamento devono identificare il personale autorizzato alla raccolta del campione e le istruzioni per eseguirlo
  • Bisogna assicurare l’identificazione univoca dei lotti tramite sistema numerico
  • I record devono essere conservati.

In particolare le etichette dei cilindri di gas devono contenere almeno queste informazioni:

  • nome del gas
  • numero di lotto
  • data di scadenza
  • condizioni di conservazione
  • precauzioni
  • nome e indirizzo del produttore

Reclami, recall e resi

Reclami, recall e resi devono essere gestiti in accordo a procedure autorizzate.

I reclami devono essere indagati accuratamente e tutte le decisioni intraprese devono essere documentate e devono far riferimento al numero del lotto.

Una volta distribuiti, i gas medicali possono essere resi solo a determinate condizioni. Il prodotto reso deve essere identificabile e conservato in un’area dedicata.

Auto-ispezioni

La linea guida dedica un intero capitolo alle auto-ispezioni come strumento di identificazione di non conformità.

Si sottolinea che le auto-ispezioni devono essere routinarie e straordinarie, condotte da personale competente in accordo a procedure scritte.

Locali e apparecchiature

Come previsto dalle EU GMP, i locali e le apparecchiature devono essere progettate tenendo conto del loro uso, in modo tale da prevenire il frammischiamento e la contaminazione e permettere una pulizia accurata.

La linea guida richiede che i gas siano tra loro separati per tipologia e che il loro stato sia chiaramente identificabile (in quarantena, certificato, respinto…). Una nota aggiunge che The method used to achieve these various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of the overall operation. Marked-out floor areas, partitions, barriers, signs, labels or other appropriate means could be used.

I serbatoi e le cisterne devono essere dedicati a un gas solo e di qualità definita. Tuttavia, i gas medicali possono essere immagazzinati o trasportati nelle stesse cisterne dello stesso gas non medicinale, a condizione che la qualità di quest’ultimo sia pari alla qualità del gas medicale e che gli standard GMP siano rispettati. In questi casi, è necessario un risk assessment documentato.

Non dovrebbero esserci collegamenti incrociati tra tubazioni che trasportano gas diversi.

I collettori di riempimento devono essere dedicati a un singolo gas medicale o a una data miscela di gas. Ogni eccezione deve essere giustificata ed eseguita sotto controllo.

Deve essere prevista una procedura che descriva le misure da adottare quando una cisterna viene nuovamente dedicata ad un gas medicale dopo il trasporto di gas non medicale o dopo un’operazione di manutenzione.

Qualifica e convalida

L’applicazione e l’estensione delle attività di qualifica e convalida devono basarsi sui principi del risk management.
Procedure, protocolli e record devono essere conservati.

Produzione

La produzione di gas medicali deve generalmente avvenire in macchinari chiusi, minimizzando il rischio di contaminazione.

I dati e le informazioni di produzione devono essere incluse nelle registrazioni di ciascun lotto e devono includere:

  • nome del prodotto;
  • numero di lotto;
  • operatore che esegue ogni step;
  • equipment utilizzato;
  • quantità di cilindri prima del riempimento;
  • operazioni eseguite prima del riempimento;
  • parametri chiave per assicurare il corretto riempimento in condizioni standard;
  • risultati dei controlli;
  • specifiche del prodotto finito e risultati dei test QC;
  • quantità di cilindri respinti e rispettiva identificazione e motivo del rigetto;
  • dettagli su problemi o eventi insoliti;
  • data e firma.

Ogni cilindro riempito deve essere tracciabile e i processi di produzione in continuo costantemente monitorati.

Controllo qualità

Ogni lotto deve essere testato in accordo ai requisiti delle specifiche o alle farmacopee.
Le procedure di campionamento si differenziano in base a:

  • singolo gas
  • gas prodotto dal mix di due o più gas
  • eccipienti

Non sono necessari studi di stabilità ongoing nel caso in cui gli studi di stabilità iniziali siano stati sostituiti da dati bibliografici.

Stoccaggio e distribuzione

L’accesso alle aree di stoccaggio deve essere limitato al solo personale autorizzato.
Tali aree devono essere coperte, con spazi e ventilazione adeguati, pulite ad asciutte e devono prevedere aree segregate.

Devono essere previsti:

  • programma di cleaning
  • pest control
  • riconciliazione periodica
  • controllo della temperatura.

Il trasporto dei gas deve avvenire in modo sicuro, assicurando l’identità dei contenitori (etichette leggibili) e il tracciamento per permettere un eventuale recall.
I veicoli utilizzati devono essere adeguati al trasporto di gas, in buono stato, progettati per ridurre il rischio di errori e per permettere la pulizia.
Non possono mancare procedure per la manutenzione e la pulizia dei veicoli e per la distribuzione dei gas.


I commenti alla prima versione sono aperti fino al 30 marzo.
Data l’urgenza, è prevista la finalizzazione del documento entro ottobre 2021.


Fonte:

WHO Draft: Good Manufacturing Practices for Medical Gases

Q&A sulla Cleaning Validation

A settembre, durante un evento ECA relativo alla Cleaning Validation, sono emersi numerosi quesiti che sono poi stati selezionati e pubblicati.
Di seguito tutte le domande con le relative risposte.

1. Annex 15, ispezione visiva. Per la qualifica dell’operatore è sufficiente un training sulle SOP rilevanti o deve essere effettuato un training comparabile a quello per gli operatori che svolgono l’ispezione visiva?
Il solo training teorico sulle SOP non è sufficiente. Deve essere effettuato un addestramento pratico con campioni addizionati a diverse concentrazioni di prodotto. Durante il training devono essere raccolti dati per dimostrare sotto quale livello di residuo si considera il visibilmente pulito.

2. Sono necessari metodi di campionamento diretti per parti di apparecchiature inaccessibili? Queste parti non possono essere testate né visivamente né con swab. E’ sufficiente un test rinse?
Questo dipende da fattori quali la lunghezza dei tubi, le condizioni di flusso, la percentuale di superficie non ispezionabile ecc. Servirebbe un risk assessment.
Non andrebbero escluse misurazioni aggiuntive quali l’ispezione endoscopica durante le attività di manutenzione.
Prendendo in considerazione la solubilità dei residui, potrebbe essere sufficiente un test rinse.

3. I valori PDE sono applicabili a prodotti quali i vaccini?
Si, i valori PDE derivati da HBEL sono applicabili e devono essere definiti per ogni prodotto medicinale. Solo se si potesse dimostrare l’inattivazione durante i processi di pulizia, si potrebbe sviluppare una strategia basata sul rischio senza bisogno del calcolo del PDE:
In view of this, the determination of health-based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required.

4. Se si introduce un nuovo prodotto in un sito multi-purpose e si identifica tale prodotto come worst case si deve riconvalidare il processo di cleaning?
Si, è necessaria la riconvalida. L’estensione della riconvalida deve essere definita con un risk assessment.

5. C’è un motivo per cui il Clean Hold Time (CHT) e lo Sterile Hold Time (SHT) non sono nello stesso protocollo di convalida?
Si, il CHT si esegue prima della sterilizzazione con dati all’interno dei limiti accettati per il bioburden. Questa è anche la carica batterica minima da inattivare con la sterilizzazione e rappresenta la base per la convalida della sterilizzazione.
L’SHT non ha nulla a che vedere con la cleaning validation.
E’ correlato alla convalida della sterilizzazione, alla produzione in asepsi e alla simulazione dei processi sterili.
Se si campiona solo dopo SHT non si avranno dati per il bioburden prima della sterilizzazione e quindi per il CHT.
L’unico scenario in cui si può ipotizzare di saltare il CHT è un processo CIP/SIP in cui la sterilizzazione comincia automaticamente alla fine del processo di pulizia.

6. Che dire della campionatura dei filtri a rete metallica e dei filtri in tessuto?
Secondo l’esperienza dello speaker, il campionamento dei filtri dovrebbe avvenire con test rinse.

7. Il prodotto worst case per la cleaning può essere determinato solo con calcoli teorici?
No, spesso i progetti che prevedono la pulibilità di un prodotto sulla base dei soli dati teorici portano ad una convalida che procede per tentativi ed errori.

8. Produzione di forme solide orali. Le Autorità insistono nella reintroduzione del criterio 10ppm anche quando il PDE è disponibile per tutti i prodotti. Perchè?
Il solo razionale alla base di questa richiesta è che spesso si riscontra, da parte delle aziende, la sostituzione dei limiti esistenti (ad es: 10ppm) con i limiti PDE in quanto più alti.

9. Se, fatti diversi swab, si ottiene un solo risultato fuori specifica, è possibile calcolare il carry-over totale da tutti gli swab e compararlo con il Maximum Available Carry-Over? In modo che non si tengano in considerazione i singoli valori ma solo il valore assoluto finale.
No, uno dei presupposti fondamentali del campionamento swab è che i residui siano distribuiti uniformemente sulla superficie campionata. Inoltre le Autorità considerano critico il calcolo di un valore medio (vedi Annex 1).

10.  Se si devono fare sia lo swab che il rinse, cosa si fa prima?
Si raccomanda di eseguire il rinse prima del campionamento swab in modo che lo swab non interferisca in alcun modo con il rinse.

11. Quale metodo microbiologico si considera più rappresentativo: rinse, swab, piastre?
In base all’ esperienza dell’esperto, i tassi di residuo del rinse e del campionamento da piastra di contatto sono spesso superiori a quelli dello swab. Alcuni considerano lo swab un campionamento qualitativo.

12. Determinazione del residuo dell’agente pulente. Una misura della conducibilità del rinse è abbastanza per la cleaning validation o devono essere aggiunti un campionamento swab e l’analisi TOC per verificare i risultati della conducibilità?
Se la composizione del mezzo di pulizia è un semplice acido o una base anorganica, la sua concentrazione e il campione rinse hanno un alto fattore di correlazione con la misurazione della conducibilità.

13. Quali sono i requisiti regolatori per il recovery dei test swab durante la convalida del metodo? Esiste un limite percentuale?
Non ci sono requisiti specifici per il recovery rate degli swab. La pratica comune è presentata nel PDAs TR No. 29; Section 6.5.2 “Swab/Wipe recovery“:
An acceptable swab recovery depends on how that swab recovery is being used. If the recovery is performed to qualify the sampling method without correction of either a limit or an analytical result then a recovery percentage such as 70% or more is typically required. If the recovery percentage is used to correct a residue limit or an analytical result then a recovery of 50% or more is typically required. An upper limit for percent recovery should be established to deal with studies where the measured recovery is greater than 100%. Recoveries of less than 50% typically require a written rationale of why that percentage is appropriate.”

14. E’ accettabile eseguire solo una disinfezione dell’attrezzatura dopo CHT o è obbligatorio ripetere l’intero processo di pulizia?
In generale il CHT non ha nulla a che vedere con la disinfezione. Non è consigliabile disinfettare le superfici di contatto del prodotto perchè c’è il rischio potenziale di lasciare residui di disinfettante sulla superficie. Dovrebbe essere valutato, con un approccio basato sul rischio, se è sufficiente solo il risciacquo o se è necessario ripetere l’intero processo di pulizia.

Le cGMP nel Laboratorio QC chimico

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A chi si rivolge

Il corso è pensato per tutte le figure professionali che operano all’interno del Laboratorio Controllo Qualità e della R&D: analisti, supervisori e responsabili delle diverse aree.

Programma

L’incontro di una giornata fornirà ai partecipanti le competenze indispensabili per condurre, verificare e gestire in modo efficace tutti i controlli analitici necessari per verificare la qualità del prodotto finale e la sua corrispondenza alle specifiche del dossier di registrazione.

Il docente approfondirà con esempi l’interpretazione dei requisiti GMP vigenti e le best practice relative alla gestione di campioni/ reagenti/ standard, strumentazione, dati analitici e documentazione GMP.

L’analisi delle maggiori problematiche del settore segnalate dalle Autorità alle aziende attraverso FDA-483 e Osservazioni arricchirà l’esposizione teorica e fornirà utili spunti di discussione e confronto.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

OBIETTIVI

  • Approfondire le best practice per i principali processi del Lab QC
  • Trovare soluzioni alle maggiori problematiche del settore
  • Individuare con spirito critico punti di miglioramento nell’organizzazione del laboratorio.

PRINCIPALI ARGOMENTI IN AGENDA

  • Organizzazione e personale
  • Campioni per le analisi
  • Gestione degli standard di riferimento
  • Reagenti e solventi
  • Campioni di riferimento
  • Strumentazione
  • Analisi dei trend analitici
  • Deviazioni, indagini e OOS
  • Riferimenti normativi
  • Aspetti di GMP compliance

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

laboratorio

La corretta gestione GMP di standard, reagenti e campioni

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A chi si rivolge

Il corso si rivolge ai responsabili e a tutto il personale del Laboratorio CQ e QA di aziende farmaceutiche e affini e di Laboratori che operano conto terzi che vogliano migliorare le modalità di utilizzo e gestione di reagenti, campioni e standard di riferimento della propria struttura.

Programma

L’utilizzo e la conservazione di reagenti, campioni e standard di riferimento sono fasi critiche per qualsiasi laboratorio CQ di aziende farmaceutiche. Solo con una attenta e precisa gestione è infatti possibile garantire la qualità dei dati ottenuti, fondamentale punto di partenza per giudicare correttamente la conformità dei prodotti alle specifiche prefissate.

Ecco una giornata interamente dedicata alle Best Practice in cui si parlerà degli aspetti irrinunciabili per il corretto utilizzo, conservazione e documentazione di reagenti, campioni e contro-campioni e standard di riferimento.
Non mancheranno esempi che consentiranno di approfondire temi quali: assegnazione di una data di scadenza a reagenti, modalità per garantire l’integrità dei campioni nel loro intero ciclo di vita, documentazione, caratterizzazione, conservazione e utilizzo degli standard di riferimento.

Obiettivi

  • Utilizzare le best practice per la corretta gestione, utilizzo e conservazione di reagenti, campioni e standard di riferimento
  • Risolvere le maggiori e più comuni problematiche 

Principali argomenti in agenda

  • Richiami normativi GMP e aspettative di gestione dei materiali
  • La gestione dei reagenti:
    • verifiche di qualità
    • scadenze e gestione reagentario
    • best practice per l’utilizzo e la conservazione
  • La gestione del campionamento e dei campioni:
    • le corrette modalità di campionamento
    • garantire l’integrità del campione
    • best practice per la gestione dei contro-campioni
  • Gli standard di riferimento:
    • definizione e classificazione
    • cenni alla caratterizzazione: identità, titolo, impurezze
  • La gestione degli standard:
    • best practice di conservazione
    • best practice per la gestione: etichettatura, utilizzo
    • documentazione GMP a supporto
  • Domande e conclusione 

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


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