Conseguenze d’una analisi del rischio inadeguata: la Warning Letter FDA

L’esecuzione di una efficace analisi del rischio è di fondamentale importanza per gestire correttamente gli eventuali reclami ed implementare un piano CAPA adeguato.
Analisi inaccurate posso portare ad azioni tardive, con strascichi e conseguenze anche di lungo periodo, come riporta la seguente Warning Letter FDA.

Dalla prima analisi del rischio all’azione di richiamo

Nel Giugno 2016, la Medtronic Inc. – produttrice di dispositivi medici per pazienti diabetici e cardiopatici – eseguì una procedura di analisi del rischio in risposta a molteplici reclami.
Tali reclami riguardavano il malfunzionamento o la rottura degli anelli di sicurezza presenti all’interno di una pompa di insulina, commercializzata per pazienti diabetici.
L’analisi stabilì che i dispositivi necessitavano di un nuovo design, provvisto di un anello più robusto.
Allo stesso tempo, tuttavia, classificò come “improbabile” il rischio di gravi conseguenze per la salute connesso a questo tipo di guasti – e quindi non sufficiente a giustificare correzioni o azioni di richiamo dei prodotti.

Negli anni seguenti, di fronte ad un crescente numero di reclami, l’azienda avviò altre volte delle CAPA che includevano nuove analisi del rischio, e di nuovo concluse che procedure di recall non erano necessarie.
Inoltre, la direzione inizialmente preparò una comunicazione alla clientela riguardo al rischio di danneggiamento degli anelli di sicurezza, ma in un secondo momento decise di non effettuare quella comunicazione.
Solamente nel 2019, l’azienda decise di provvedere al richiamo dei prodotti distribuiti.
Tuttavia, nel periodo tra la prima analisi di rischio e l’effettiva azione di richiamo – più di tre anni – l’azienda ricevette un grosso numero di reclami, molti dei quali segnalati ad FDA come MDR (Medical Device Reporting). Per inciso, le cifre citate da FDA parlano di più di 74.000 reclami e più di 57.000 segnalazioni.

Ciò finì per attrarre l’attenzione dell’Autorità statunitense, che avviò un’ispezione il 6 Giugno del 2021, durata un mese.

L’ispezione e l’ analisi del rischio di FDA

FDA condusse una propria valutazione del rischio, con esito diverso rispetto a quella condotta dall’azienda nel 2016. Di conseguenza dichiarò quest’ultima non appropriata – e dichiarò non appropriate anche le misure prese in risposta.
L’Autorità indicò infatti che il metodo usato dall’azienda per il calcolo del rischio portava ad una sottostima della probabilità di danni alla salute.
Tuttavia, l’azienda aveva nel frattempo aggiornato – due volte – la propria procedura di analisi del rischio, modificando la formula usata per calcolarlo.
Ebbene, gli ispettori valutarono come inadeguati entrambi gli aggiornamenti.

Essi ritennero, infatti, troppo ampi i limiti parametrici di alcune classi di rischio: cosa che avrebbe portato a classificare alcuni rischi in classi inferiori rispetto a quanto opportuno. Espressero quindi la loro valutazione nelle osservazioni compiute al termine dell’ispezione.
L’azienda rispose dichiarando di aver basato i parametri della matrice di rischio su calcoli eseguiti a partire del tasso di mortalità da diabete di tipo 1.
FDA ritenne questa risposta inadeguata perché trascurava le altre possibili conseguenze gravi per la salute dei pazienti affetti da questa patologia.

Inoltre, gli ispettori notarono che, dopo le revisioni, la formula di calcolo del rischio si basava sul numero totale di prodotti spediti, anziché sul numero di prodotti effettivamente usati.
Naturalmente, i prodotti non attualmente in uso non possono generare reclami. La formula considerava di fatto tutti i dispositivi inutilizzati come conformi – laddove potenzialmente alcuni di essi non lo erano. Restituiva quindi una probabilità di malfunzionamento inferiore a quella effettiva.

Le non conformità dell’azione di recall

Quando l’azienda attivò la procedura di recall nel 2019, avvisò i propri clienti di controllare le loro pompe di insulina. Essi avrebbero dovuto verificare che gli anelli di sicurezza fossero integri. In caso avessero notato dei danni a questi anelli, avrebbero dovuto contattare l’azienda per ricevere una pompa sostitutiva.
Queste nuove pompe avevano una nuova progettazione, caratterizzata da un diverso anello di sicurezza – più robusto – in grado di prevenire questo tipo di rischio.

Tuttavia, l’azienda informò i propri clienti che, in caso non avessero notato alcun danno agli anelli di sicurezza, avrebbero dovuto continuare ad usare la vecchia pompa, senza ricevere una sostituzione.
FDA ritenne che questa decisione finì per compromettere l’efficacia del piano di recall. Secondo l’Autorità statunitense, infatti, l’azienda lasciò sul mercato molteplici dispositivi progettati col vecchio design e soggetti ad un rischio inaccettabile.

L’analisi del rischio dei nuovi dispositivi

L’azione di recall si inseriva all’interno di un piano CAPA più ampio. Esso prevedeva – tra le altre cose – una valutazione dell’efficacia delle pompe di nuova progettazione.
L’azienda confrontò il tasso di reclami delle pompe di insulina vecchie e il tasso di reclami di quelle nuove. Considerò soddisfacente l’esito del confronto e chiuse l’azione CAPA nell’ottobre del 2020.

Anche in questo caso, gli ispettori rilevarono una non-conformità. Il numero dei reclami ricevuti dall’azienda dopo l’introduzione delle nuove pompe, infatti, era sì inferiore rispetto a prima, ma rappresentava comunque una quantità rilevante.
Come da requisito, FDA si attendeva una rivalutazione dell’efficacia del piano CAPA da parte dell’azienda, che invece non era avvenuta.


Fonte:

outsourcing

QA Manager: ruolo e responsabilità

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è progettato per rispondere alle esigenze di personale e responsabili QA di aziende farmaceutiche, produttrici di API e cosmetiche: per chi già ricopre la funzione e per chi si prepara a ricoprirne il ruolo. L’incontro risulterà di sicura utilità per tutti i professionisti e manager che desiderano approfondire il ruolo e le responsabilità affidate al QA Manager.

Programma

Una giornata interamente dedicata alla figura del QA Manager, una delle funzioni pilastro delle aziende del settore farmaceutico e di tutte le aziende certificate ISO 9001:2015.

Considerata l’evoluzione che la figura del QA Manager ha subito negli anni, le responsabilità e i compiti assegnati al Responsabile della Qualità si sono pian piano modificati acquisendo una sempre maggiore sfumatura interdisciplinare e manageriale all’interno dell’azienda.

Durante l’incontro saranno esposte in modo completo e approfondito le competenze tecniche indispensabili per la gestione efficace, il mantenimento e il miglioramento del Sistema di Qualità e saranno potenziate le conoscenze di gestione manageriale dei partecipanti. Sarà inoltre dato focus ad alcune attività per le quali il QA Manager è responsabile.

Il docente, forte della sua esperienza nel settore, saprà fare chiarezza sulla corretta ripartizione delle responsabilità tra QA Manager e QP, argomento fonte di dibattito e confronto.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Obiettivi

  • Confrontarsi sulle responsabilità GMP e sui compiti professionali del QA Manager.
  • Aggiornarsi sulle competenze per la gestione, il mantenimento e il miglioramento del Sistema di Qualità.
  • Approfondire le competenze trasversali di comunicazione e management utili a facilitare la collaborazione all’interno dell’azienda.

Principali argomenti in agenda

  • Requisiti normativi
  • Il ruolo del Responsabile QA e le sue responsabilità
  • Attitudine al problem solving e approcci metodologici
  • Il profilo di competenza: soft skills e attitudini
  • Elementi base per una corretta comunicazione interna
  • Gli indicatori di processo”KPI’s” di qualità:
    • non conformità interne
    • reclami
    • CAPA
    • cambi
    • auto-ispezioni
  • Esercitazioni

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
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chi siamo

Warning Letter: l’importanza delle CAPA e di una corretta investigazione degli OOS

Alcune aziende ritengono erroneamente che le CAPA (corrective action and preventive action) siano la conseguenza solo di deviazioni.

Una recente Warning Letter FDA fa invece il punto proprio su questo argomento.

Un’azienda farmaceutica indiana produttrice di farmaci iniettabili sterili e di medicinali solidi ha infatti condotto le investigazioni per OOS e reclami senza prevedere un CAPA plan. Comportamento prontamente evidenziato da FDA.

Questo quanto accaduto.

Caso 1

Il 29 giugno 2019, il test di un lotto di compresse ha ottenuto risultati OOS. L’indagine di Fase I ha confermato il risultato OOS iniziale senza identificare alcuna root cause.
Inoltre, non è stata eseguita un’analisi approfondita di un picco cromatografico sconosciuto osservato accanto al picco dell’impurezza nell’esame HPLC.

Il picco cromatografico è stato attribuito alla contaminazione del campione o ad un problema del carico della colonna HPLC, senza documentazione a supporto.
Nessuno sforzo è stato fatto per determinare se il campione era effettivamente contaminato e non è stato segnalato alcun malfunzionamento della macchina.
L’analista ha anche riferito che la colonna era stata lavata correttamente. Sulla base dell’indagine, il picco non si è ripresentato durante le analisi di prova.

Durante l’indagine di Fase II, la colonna HPLC è stata ricondizionata.
Senza alcuna spiegazione del razionale, il 9 luglio 2019 il lotto è stato ritestato utilizzando la colonna ricondizionata. §
I tre lotti rispettavano le specifiche ma il lotto che aveva dato il risultato OOS iniziale non è stato ritestato.
Successivamente, il lotto incriminato è stato nuovamente testato utilizzando una nuova preparazione del campione con la colonna ricondizionata. Tuttavia, quest’ultima analisi cromatografica è stata interrotta: secondo quanto riferito, si è verificato un errore di comunicazione del sistema.
L’azienda ha nuovamente ricondizionato la colonna HPLC lavandola.
Il lotto è stato rianalizzato dopo che la colonna HPLC è stata ricondizionata più volte.
Il campione rientrava nelle specifiche dunque il prodotto è stato rilasciato.

Non è stata fornita una giustificazione scientifica sufficiente a dimostrare che la colonna HPLC era la causa principale dell’OOS originale.
Mancava inoltre la spiegazione del picco cromatografico.
L’indagine non è chiarisce il motivo per cui il campione originale non è stato rianalizzato utilizzando una nuova colonna HPLC per escludere la contaminazione del campione come causa principale. Mancavano anche informazioni sulla cronologia e sull’utilizzo della colonna HPLC e una valutazione del metodo analitico e delle prestazioni della colonna dell’apparecchiatura.

Caso 2

L’azienda ha ottenuto risultati OOS in tre diversi lotti attribuendone la causa a errori analitici o di preparazione della soluzione e rilasciando poi i lotti.

In tutte e tre le indagini, l’azienda ha attribuito la causa dell’OOS senza una giustificazione scientifica. Gli analisti hanno ripetuto il training per evitare il ripetersi di errori.

Tuttavia mancavano i dettagli del CAPA plan e la misurazione dell’efficacia delle azioni implementate.

Caso 3

Il 2 ottobre 2019, un reclamo ha riferito un problema con delle fiale di vetro.
Durante la produzione di questo lotto è stata avviata una deviazione non pianificata a causa di diverse fiale che mostravano difetti di tenuta.
Circa un’ora dopo l’inizio dell’operazione di riempimento sono stati osservati problemi con la chiusura delle fiale.
Secondo l’indagine svolta a seguito del reclamo, si è verificato un guasto della macchina sigillatrice durante la fabbricazione del prodotto e “potrebbe esserci la probabilità che alcune fiale con sigillatura allentata siano passate inosservate durante l’ispezione visiva“.
Nonostante questo il lotto è stato rilasciato.

Nonostante l’indagine sia stata condotta, la risposta resta comunque inadeguata perchè il rilascio del lotto non è giustificato e non si fa alcun riferimento alle fiale riempite prima di notare il guasto.

Caso 4

L’azienda ha ricevuto diversi reclami da parte dei consumatori legati alla presenza di particelle estranee nel prodotto.
L’indagine ha concluso, senza prove scientifiche, che la causa principale era correlata al cattivo uso del prodotto da parte dell’utente finale.
L’azienda ha esaminato il farmaco senza riscontrare problemi, tuttavia ha utilizzato un lotto diverso da quello segnalato dai consumatori.

Richieste FDA

A seguito di quanto riscontrato, FDA ha chiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa del sistema di indagine di deviazioni, discrepanze, reclami, risultati OOS con un piano d’azione dettagliato per ottimizzare questo sistema.
  • Un piano di azione per i lotti indicati nella Warning Letter con valutazione retrospettiva.
  • Una valutazione e un piano di miglioramento per la gestione delle CAPA.
  • Una strategia manageriale per proteggere i pazienti e garantire la qualità dei farmaci.
  • Una valutazione retrospettiva di tutti i risultati OOS.
  • Un remediation plan per la gestione e l’investigazione degli OOS.

Come accade sempre più spesso, FDA suggerisce all’azienda di avvalersi di un consulente esperto per raggiungere la compliance GMP.


Fonte:

FDA’s Warning Letter to Shilpa Medicare Limited

Warning Letter: cosa succede se un prodotto esce dall’azienda prima del rilascio

Un’azienda farmaceutica americana, la Kalchem International, Inc., ha fatto uscire dall’azienda un prodotto farmaceutico da banco tre giorni prima di ricevere il certificato di analisi contenente i test sull’API da parte del laboratorio terzista.

Il prodotto risultava inoltre rilasciato il 17 dicembre mentre il batch record era stato rivisto solo il 23 dicembre.

Questo è ciò che è emerso durante l’ispezione FDA.

In risposta, l’azienda si è impegnata a eseguire una revisione completa e tempestiva del lotto prima del rilascio del prodotto e della spedizione ai clienti.
Questa risposta è apparsa però inadeguata perchè mancante delle CAPA che assicurano che tutti i lotti siano rivisti prima del rilascio.

FDA, nella Warning Letter inviata, ha quindi richiesto:

  • Una lista delle specifiche utilizzate per analizzare ogni lotto prima della decisione sul lotto: action plan e timeline, test sui retain samples, elenco dei risultati ottenuti dai test…
  • Una valutazione delle pratiche di laboratorio, delle procedure, dei metodi, della strumentazione, della documentazione e delle competenze del personale.
  • Una valutazione e un remediation plan per assicurare l’efficace funzionamento della Quality Unit: SOP robuste, batch record review, investigazioni, ecc.

Queste violazioni sono considerate gravi anche alla luce del fatto che un’ispezione del 2017 aveva già sottolineato carenze procedurali e operative.

FDA ha raccomandato all’azienda di avvalersi dell’aiuto di un consulente GMP per raggiungere la compliance e rimediare alle carenze riscontrate in fase ispettiva.


Fonte

Warning Letter

Warning Letter sulla gestione di fornitori e contract manufacturer

La qualifica e l’audit ai fornitori rientrano nel Pharmaceutical Quality System (PQS) e ne sono parte indispensabile ormai da molto tempo.
Per questo motivo stupisce che questi argomenti siano oggetto di osservazioni durante le ispezioni GMP.
Uno degli ultimi esempi riguarda un’azienda USA ispezionata da FDA, la Acella Pharmaceuticals, LLC.

L’azienda lavora con un contract manufacturer, anch’esso ispezionato da FDA. La responsabilità della determinazione delle specifiche di produzione è condivisa tra le due aziende, così come indicato dal Quality Agreement.
Tali specifiche tuttavia non risultavano in linea con quanto previsto dalla Farmacopea.

Nonostante l’azienda avesse comunicato l’aggiornamento delle specifiche e avesse dichiarato di non aver rilasciato alcun lotto con API eccedente il 110%, durante l’ispezione FDA ha trovato 13 lotti che eccedevano le specifiche.

FDA ha quindi chiesto all’Acella Pharmaceuticals:

  • una valutazione di tutti i prodotti per determinare l’appropriatezza delle specifiche.
  • una valutazione del rischio per i prodotti con specifiche non appropriate.
  • in caso di prodotti fuori dagli standard compendiali, un CAPA plan che comprenda anche il richiamo dei lotti.
  • procedure aggiornate per garantire la revisione periodica delle specifiche.

FDA ha anche sottolineato un altro problema: il QC non ha supervisionato adeguatamente il contract manufacturer per verificare che le date di scadenza indicate fossero supportate da dati di stabilità adeguati.

A seguito dell’ispezione al fornitore, FDA ha infatti scoperto che non c’erano dati di stabilità a lungo termine a supporto dei lotti prodotti.
Anche in questo caso la responsabilità di quanto riportato in etichetta ricade, come da Quality Agreement, sia sull’azienda che sul contract manufacturer.

Dunque l’ispettore ha chiesto:

  • un piano di azione e un riepilogo dei risultati dei test sui retain samples e in caso di OOS, un CAPA plan.
  • un assessment e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia le risorse e l’autorità per lavorare efficacemente:
    • procedure robuste
    • disposizioni per la supervisione delle attività
    • supervisione e approvazione delle indagini
  • una descrizione delle modifiche apportate alle procedure e ai processi di audit ai fornitori per garantire che operino in conformità alle GMP.

Fonte

Warning Letter Acella Pharmaceuticals LLC

warning letter

Deviazioni ricorrenti: non è sempre errore umano

L’errore umano è una delle cause più spesso identificate come root cause di una deviazione. In realtà solo un numero esiguo di non conformità ha come causa diretta un errore umano. L’errata identificazione della root cause si deve spesso ad una gestione della deviazione inadeguata.

Proviamo a capire come evitare gli errori con un esempio.

Deviazione

Prendiamo ad esempio una deviazione in cui il numero di lotto, trasferito manualmente al prodotto prima dell’inizio della produzione, non è corretto.
La root cause analysis identifica la causa nell’errore umano avvenuto durante il trasferimento del numero di lotto.
Non viene invece fatta un’analisi delle possibili cause tecnico-organizzative che stanno alla base dell’errore umano.
Inoltre, negli ultimi tre mesi questa è la terza deviazione dello stesso tipo.


Il problema

Il trasferimento sbagliato del numero di lotto prima dell’inizio della produzione è stato attribuito al fattore umano senza investigare approfonditamente. In una procedura manuale, l’errore umano appare ovvio: un operatore ha semplicemente sbagliato a trascrivere il numero di lotto.

Tuttavia l’errore umano deve essere gestito attentamente e identificato come causa primaria di una deviazione solo una volta che si siano escluse altre cause tecniche, organizzative, procedurali o legate al sistema.

Nel nostro esempio, non si è indagato a fondo sulla possibile natura tecnico-organizzativa del problema. L’azienda ha assegnato un training all’operatore coinvolto e ha considerato chiusa la deviazione, nonostante fosse già il terzo caso documentato.

Se si ha una deviazione ricorrente, se un operatore commette di continuo lo stesso errore o se diversi operatori incappano nello stesso problema, allora la causa potrebbe essere riconducibile al processo e non al solo fattore umano.


Perchè si sceglie l’errore umano

Spesso le SOP aziendali non danno molte indicazioni su come condurre efficacemente una root cause analysis. Quindi è frequente che venga identificata la causa più probabile, ovvero l’errore umano.
Si tratta però solo di ipotesi che devono essere valutate e verificate.


Root Cause Analysis

Ci sono molti metodi che possono essere utilizzati per analizzare le cause di una deviazione e non tutti così complicati come si potrebbe immaginare.

Una delle tecniche più efficaci per scoprire la root cause di una deviazione è la tecnica dei 5 PERCHE’. Proprio come fanno i bambini, ci si chiede il perchè di un cosa per 5 volte, fino a scoprire la causa reale.

  • Perchè l’operatore ha trasferito il numero sbagliato?
  • Perchè è difficile riconoscere il numero di lotto sul documento.
  • Perchè è difficile riconoscere il numero di lotto sul documento?
  • Perchè il documento si trova lontano dall’operatore.
  • Perchè si trova lontano?
  • Perchè i documenti non possono essere messi sul tavolo di lavoro per una questione igienica.

Grazie a questo metodo ci si avvicina sempre di più all’identificazione della causa reale di un problema. Nel nostro caso, una postazione di lavoro scomoda e lontana.

Questa è ancora un’ipotesi e deve essere verificata interrogando gli operatori e valutando l’efficacia delle precedenti misure preventive e correttive.

Nella gestione di una deviazione è fondamentale che siano inclusi sia una root cause analysis dettagliata sia la verifica dell’ipotesi.


Solo una volta identificata la causa di deviazione più probabile si può agire.
Nel nostro esempio abbiamo identificato la causa dell’errore nel fatto che il documento con le istruzioni si trova troppo lontano dall’operatore. A questo punto possiamo riorganizzare il flusso di lavoro oppure mettere il documento in un posto diverso o più visibile per l’operatore.

Se invece si presume che si tratti di errore umano, il retraining sull’operatore non ridurrà il rischio che la deviazione si verifichi di nuovo.


Conclusione

Per evitare che una deviazione si verifichi di nuovo e per gestirla nel modo più efficace, è necessario identificare la root cause reale per eliminarla e prevenirla con misure adeguate. Grazie alle tecniche di root cause analysis come quella dei 5 PERCHE’ è possibile farlo.
La cosa che non bisogna mai dimenticare è la verifica della nostra ipotesi prima di definire il CAPA Plan.

GMP per il personale di QA: ottimizzare le attività garantendo la compliance

A chi si rivolge

Il corso è progettato per rispondere alle esigenze di personale e responsabili dell’Assicurazione Qualità di aziende farmaceutiche, cosmetiche, produttrici di API e di prodotti per terapie avanzate.

Programma

Attraverso le sue attività, il personale di QA garantisce la sicurezza e l’efficacia dei medicinali in commercio.
Affinché ciò accada, è necessario che i professionisti che operano in QA abbiano una conoscenza sempre aggiornata dell’interpretazione delle norme in vigore così da integrare efficacemente il Sistema di Gestione della Qualità.

La docente analizzerà i principali compiti affidati al QA approfondendo le best practice utili per l’ottimizzazione di processi fondamentali quali la gestione di deviazioni, cambi, reclami.
Non mancheranno utili raccomandazioni per la gestione delle risorse e per garantire un alto livello di compliance.

Il corso sarà di sicura utilità per sviluppare e/o migliorare uno gruppo QA forte, attivo e reattivo che sia una vera risorsa per l’azienda.

OBIETTIVI

  • Analizzare in modo critico i processi di gestione di deviazioni, cambi, reclami…
  • Confrontarsi con i presenti e la docente su best practice e problematiche comuni.

PRINCIPALI ARGOMENTI IN AGENDA

  • Introduzione alle GMP e conformità alle GMP
  • L’organizzazione ed il personale
  • Ruoli e responsabilità della QA
  • La documentazione GMP
    • le procedure
    • le registrazioni
  • La gestione delle Non Conformità e delle CAPA in linea con ICHQ10
  • La gestione dei cambi
  • La gestione dei reclami
  • Il Product Quality Review
  • Le auto-ispezioni
  • Esercitazioni


POLICY DI CANCELLAZIONE
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Warning Letter: data integrity in Laboratorio ancora nel mirino di FDA

Ad Aprile, FDA ha inviato una Warning Letter al laboratorio Americano “International Trading Pharm Lab Inc” a causa delle significative violazioni GMP.

Secondo FDA, la Quality Unit non è stata in grado di assicurare che i prodotti fossero adeguatamente testati e che i risultati fossero correttamente riportati al cliente. L’Agenzia ha sottolineato nello specifico la mancanza di una supervisione della qualità sulle operazioni di laboratorio.

Inoltre nella Warning Letter si sottolineano anche le cattive pratiche nell’investigazione delle deviazioni critiche e nella verifica dei metodi utilizzati per l’analisi dei campioni.

Ma la cosa che salta ancora più all’occhio è un elenco di controlli e di audit trail che l’azienda avrebbe dovuto mettere in atto per assicurare l’integrità dei dati elettronici generati da HPLC e gascromatografi e che invece mancavano.
FDA ora si aspetta dall’azienda un remediation plan che includa:

  • Un’investigazione sull’estensione dell’inaccuratezza dei dati e dei report, compresi:
    • un protocollo di investigazione e una metodologia, un elenco dei sistemi verificati e una giustificazione per ciascuna operazione esclusa dall’investigazione;
    • interviste ai dipendenti per identificare la root cause del problema;
    • una valutazione dell’estensione del problema di data integrity all’interno dell’azienda;
    • una valutazione retrospettiva dei problemi di data integrity.
  • Un risk assessment dei potenziali effetti del problema sulla qualità dei risultati dei test e sulla salute dei pazienti.
  • Una strategia di management aziendale che includa un piano di CAPA e un’analisi delle root causes, oltre ad un elenco delle azioni a lungo e breve termine.

FDA ha già previsto una nuova ispezione per verificare l’implementazione delle CAPA.


Fonte

 FDA Warning Letter to International Trading Pharm Lab Inc 

Come rispondere a 483 e Warning Letter

Che tu faccia parte di un’azienda che produce farmaci, API o dispositivi medici in classe II o III, se vendi sul mercato americano avrai ricevuto un’ispezione FDA e quindi una 483 o una Warning Letter.

E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

Dopo l’ispezione

Dopo l’ispezione FDA, probabilmente riceverai una 483. Questo non significa che FDA ti invierà anche una Warning Letter.
Si, perchè la decisione di inviarti o meno una Warning Letter non dipende dall’ispettore che ha visitato la tua azienda ma dall’Office of Compliance di FDA.
FDA infatti opera secondo un processo di escalation.

L’ispettore assegna le 483, se le osservazioni sono significative o la risposta non è adatta, allora è possibile che ti verrà inviata una Warning Letter.
Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Dunque le 483 sono da prendere molto sul serio ed è fondamentale rispondere in modo adeguato.

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte. E quindi valutare se inviare una Warning Letter.

Una Warning Letter è una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

La risposta a una 483

Per essere persuasiva, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Definire un piano di azione

Definisci un elenco delle azioni che saranno o sono state realizzate per ciascuna osservazione FDA e fornisci un esempio specifico.

Di seguito sono riportati esempi tipici di azioni che rispondono alle osservazioni di FDA.

  • Valutare l’impatto sul prodotto
  • Rimuovere il prodotto dal mercato
  • Fornire procedure al personale
  • Condurre training e documentarne l’efficacia
  • Condurre audit interni, gap analysis e intraprendere le successive azioni necessarie
  • Aprire un CAPA Plan e condurre una root cause analysis
  • Fornire copia di documenti e record
  • Convalidare i processi

La politica di FDA prevede che le osservazioni siano classificate ed elencate all’azienda in ordine di importanza. Tienilo presente nel pianificare il tuo piano di azione e assegnare le date di completamento a ciascuna attività.

Struttura della risposta

Struttura la tua risposta in modo che sia facile da capire.
Ecco un esempio di come strutturare la tua risposta:

  • Cover letter
  • Corpo della risposta
  • Lista degli allegati
  • Tabella delle azioni

COVER LETTER

La cover letter deve prevedere:

  • Motivo della lettera
  • Definizioni di termini usati nella risposta
  • Discussione dell’impegno del management nella risoluzione dei problemi identificati dalla 483 e/o dalla Warning Letter
  • Esame di eventuali problemi relativi alle responsabilità del management
  • Richiesta di un meeting con FDA se le osservazioni riguardano problemi sistemici o mettono a rischio la salute del paziente o la qualità del prodotto
  • Identificazione di eventuali punti con cui sei in disaccordo
  • Presentazione delle parti seguenti della risposta

Ricordati di scrivere che la cover letter e la risposta sono confidenziali, definisci una timeline per le risposte e chiudi con i dettagli di contatto.
Il firmatario della risposta è di norma la Persona Responsabile del sito.

APPENDICE 1: CORPO DELLA RISPOSTA

Il paragrafo iniziale dell’appendice 1 deve spiegare le azioni completate e pianificate che la società ha intrapreso o desidera intraprendere in risposta alle osservazioni FDA.
Fornisci una spiegazione delle osservazioni e delle risposte dell’azienda.
Elenca parola per parola ogni osservazione FDA prima di dare la tua risposta.
Assicurati di rispondere prima all’affermazione generale, quindi all’esempio specifico.

Lo scopo della tua risposta è dimostrare che stai prendendo sul serio le osservazioni e che la tua azienda sta mettendo in atto le misure necessarie a risolvere i problemi in modo tempestivo.

È consigliabile separare le azioni già completate da quelle pianificate.

La risposta dovrebbe contenere almeno:

  • Correzioni sistemiche
  • Azioni correttive per casi specifici
  • Misure adottate per identificare, esaminare e correggere eventuali altri problemi simili non specificatamente individuati da FDA.
  • Tutte le azioni intraprese che incidono sul prodotto. Se non vi è alcun impatto, descrivere come è stato determinato.
  • Eventuali correzioni temporanee o misure adottate per garantire la conformità fino a quando non saranno possibili correzioni permanenti.
  • Timeline realistica
  • Allegati (documenti o record) che dimostrano che le azioni intraprese sono state effettivamente implementate (copie delle procedure aggiornate, copia dei dati raccolti, rapporti ecc.).
  • Se non sei d’accordo con un’osservazione, fornisci prove oggettive.

APPENDICE 2: LISTA DEGLI ALLEGATI

Per la lista degli allegati usa una tabella che comprenda il numero dell’allegato, il titolo/descrizione e il numero di pagine.

FDA_483_List_of_Attachments
Esempio di tabella degli allegati

Prima di inviare la risposta verifica la corretta corrispondenza tra il numero di allegato in tabella e quando scritto in appendice 1.

APPENDICE 3: TABELLA DELLE AZIONI

Per l’appendice 3 usa una tabella che contenga il numero di ciascuna osservazione e una breve descrizione delle azioni completate o pianificate.

Dato che dovrai fornire risposte aggiornate ad FDA ad intervalli predefiniti, questa appendice dovrebbe sempre contenere tutte le azioni completate.
La tabella è uno strumento utile non solo per FDA ma anche per fornire una cronologia al personale aziendale da presentare durante l’ispezione di follow-up.

FDA_483_Table_of_Actions
Esempio di tabella delle azioni

Nella colonna planned segna la data entro cui eseguire l’azione o chiudere la CAPA corrispondente.

Conclusioni

Tutti gli step descritti si applicano sia alle risposte alle 483 sia alle risposte alle Warning Letter.

Dunque, ricordati di prendere seriamente le 483 e di fornire una risposta esaustiva ed adeguata per ridurre il rischio di ricevere una Warning Letter da FDA.

Ti consigliamo di strutturare la tua risposta in modo che sia chiara, leggibile e facilmente comprensibile per chi la leggerà. Quello proposto è solo un esempio del modello che potresti seguire.
Ricordati anche di fornire all’Autorità aggiornamenti periodici sulla risoluzione dei problemi riscontrati. E soprattutto rispetta la timeline fornita ad FDA o giustifica razionalmente ogni ritardo.


Risorse utili

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2019

Elenco delle Warning Letter inviate da FDA nel 2020

FAQ FDA 483

Archivi delle 483 dal 2006 al 2019

Come possiamo aiutarti

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