FOCUS RISK ASSESSMENT – QRM in Quality Assurance

Questo webinar fa parte di un pacchetto

A chi si rivolge

L’incontro è indirizzato alle figure appartenenti alla funzione Quality Assurance e ai Responsabili di Funzione​.

Programma

L’incontro mira a fornire ai partecipanti una base per l’applicazione di concetti legati al rischio di qualità e di tecniche di risk analysis su items di gestione della funzione Quality Assurance. ​

Verranno proposti esempi di applicazione QRM su cambi, non conformità, CAPA e autoispezioni.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso​
  • Cenni al QRM e alle tecniche di risk analysis​
  • Valutazione di un cambio​
  • Valutazione della criticità di una NC/reclamo​
  • Applicabilità della CAPA​
  • Gestione delle autoispezioni​
  • Esempi​
  • Questionario di verifica dell’apprendimento​
  • Scheda di valutazione dell’evento formativo​

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

ICH Q12-Pharmaceutical Product Lifecycle Management: scenari di implementazione

L’ICH Guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management è stata pubblicata nel 2019 allo scopo di armonizzare i change post-approvazione, facilitare l’innovazione scientifica e aiutare e mitigare la carenza di farmaci.
L’integrazione di questa linea guida nel quadro normativo dell’Unione Europea (UE) è però ancora lontana. Nell’articolo vengono presentati alcuni “strumenti e fattori abilitanti” già implementati nell’UE e nuovi strumenti quali le “Established Conditions (CE)” e il documento sulla “gestione del ciclo di vita del prodotto (PLCM)” e sarà discussa una possibile strategia di implementazione.

Introduzione

La linea guida ICH Q12 è stata adottata nella sua versione finale nel gennaio 2020 ed ora si deve procedere all’implementazione. La linea guida ICH Q12 stabilisce le condizioni per la gestione delle modifiche CMC (Chemistry Manufacturing and Control) post-approvazione. Il suo obiettivo è quello di consentire gli sviluppi tecnici e allo stesso tempo di sviluppare requisiti normativi sulle modifiche post-approvazione durante l’intero ciclo di vita dei medicinali in modo armonizzato ed efficace

Con l’implementazione della linea guida ICH Q12 vengono proposti i cosiddetti strumenti e fattori abilitanti. Il loro obiettivo è quello di consentire una gestione uniforme e facilitata delle modifiche post-approvazione per le Autorità regolatorie e i titolari AIC coinvolti.

Gli strumenti e i fattori abilitanti proposti sono:

  • Categorizzazione delle modifiche post-approvazione
  • Condizioni stabilite (EC “Established Conditions”)
  • Protocollo di gestione delle modifiche post-approvazione (PACMP “Post approval Change Management Protocol”)
  • Documento di gestione del ciclo di vita del prodotto (PLCM “Product Lifecycle Management” )
  • Sistema di qualità farmaceutica (PQS “Pharmaceutical Quality System”) e gestione dei change
  • Relazione tra valutazione regolatoria e ispezione
  • Approcci strutturati per frequenti modifiche post-approvazione
  • Approcci ai dati di stabilità per supportare la valutazione del CMC

Alcuni di questi strumenti sono già utilizzati dall’UE, come:

  • La categorizzazione dei change post-approvazione
    Variazione minore di tipo IA o IB, variazione maggiore di tipo II, estensione dell’autorizzazione
  • Il protocollo di gestione dei change post-approvazione
    Stabilito nella Implementation guidelines to Regulation (EC) No 1234/2008, e descritto negli annex ID e IE dell’ICH Q12
  • Il sistema di qualità farmaceutico e il sistema di gestione dei change
  • La relazione tra valutazione regolatoria e ispezione
    Regolata a livello Europeo e nazionale – articoli 111, 122 e 125 della Direttiva 2001/83/EC, §§ 64, 68 AMG e §§ 12, 13 AMGVwV
  • L’approccio strutturato per frequenti modifiche post-approvazione
    Gli orientamenti per l’attuazione del Regolamento (CE) n. 1234/2008 specificano un approccio strutturato per le variazioni singole o multiple dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Le condizioni da soddisfare e i documenti da presentare sono specificati per tutte le possibili variazioni.
  • L’approccio ai dati di stabilità per supportare la valutazione del CMC
    Le linee guida per l’implementazione del Regolamento CE 1234/2008 e la Parte I, Capitolo 6.33, delle EU GMP stabiliscono la necessità di pianificare o presentare prove di stabilità adeguate insieme alle variazioni.

Il concetto e la classificazione delle EC e del documento PLCM che ne deriva non sono ancora stabiliti nel corpus legislativo dell’UE (EUDRALEX).

Established conditions e gestione del ciclo di vita del prodotto nell’area legislativa UE (PLCM)

Le discrepanze tra la situazione legale nell’UE e i requisiti della linea guida ICH Q12 per quanto riguarda le EC e il documento PLCM sono affrontate nella Nota sull’implementazione UE di ICH Q12:

The ICH Q12 Guideline refers to this required or necessary information as ‘Established Conditions’ (ECs). While this term does not exist in the EU variation legal framework, generally speaking, Established Conditions mirror information and quality characteristics that are subject to a variation, as described in the EU Variation Regulation (EC) No 1234/2008 (as amended) and associated EU Variation Guidelines.However, additional scientific risk-based approaches to defining Established Conditions and associated reporting categories […] and the Product Lifecycle Management (PLCM) Document […] are not considered compatible with the existing EU legal framework on variations.It is important to note that the legal framework always takes precedence over technical and scientific guidelines. More specifically this means that the definition of Established Conditions and their reporting categories must follow the requirements laid down in the current EU Variations Regulation and associated EU Variations Guidelines.[…]Irrespective of the above, the tools and concepts in the ICH Q12 Guideline that are not foreseen in the EU legal framework will be considered when this framework will be reviewed. In the meantime, the European Commission, together with the EMA and the National Competent Authorities, will continue to work on the implementation of the ICH Q12 Guideline within the existing EU legal framework.

Pertanto, questa nota deve essere intesa come una dichiarazione di intenti. La nota prevede che anche gli strumenti e i fattori abilitanti non legalmente definiti, come le EC o il documento PLCM, saranno prima o poi inclusi nel corpus legislativo dell’UE relativo alla legislazione farmaceutica. Attualmente, però, né le EC né il PLCM sono applicabili nell’UE. Ciò solleva la questione della forma che assumeranno e degli adeguamenti legali che saranno necessari per l’attuazione.

Established conditions – definizione secondo ICH Q12

Le condizioni stabilite “rispecchiano le informazioni e le caratteristiche qualitative soggette a variazione, come descritto nel Regolamento UE sulle variazioni (CE) n. 1234/2008 (e successive modifiche) e nelle relative Linee guida UE sulle variazioni“. Ciò significa che è necessario prendere in considerazione l’autorizzazione all’immissione in commercio.

Le informazioni da includere nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio sono chiaramente definite. Il Common Technical Document (CTD) è un elemento chiave dell’autorizzazione all’immissione in commercio e contiene le informazioni richieste sulla fabbricazione e sul controllo qualità delle sostanze attive e degli eccipienti utilizzati e del medicinale.

Ma quali sono le “Established Conditions” nel CTD?

La linea guida ICH Q12 contiene la seguente definizione:

ECs are legally binding information considered necessary to assure product quality. As a consequence, any change to ECs necessitates a submission to the regulatory authority.

Queste informazioni vincolanti riguardano la qualità del prodotto. Ciò significa che la domanda posta in precedenza sulle “Established conditions” nel CTD rimane senza risposta. La domanda da porsi è “Qual è l’intenzione della norma?“.
ICH Q12 da la seguente risposta:

The concept of ECs provides a clear understanding between the MAH and regulatory authorities regarding the elements to assure product quality and that involve a regulatory communication, if changed. This guideline describes how ECs are identified as well as what information can be designated as supportive information that would not involve a regulatory communication, if changed. In addition, guidance is included for managing revisions of the ECs.

Ciò significa che le EC devono essere intese come informazioni sulla qualità del medicinale concordate tra il titolare AIC da un lato, e l’Autorità che concede l’approvazione dall’altro. Inoltre, le variazioni delle EC sono soggette alle norme del Regolamento n. 1234/2008.

Pertanto, tutte le informazioni sulle specifiche dei materiali, sui parametri di processo della produzione e dei test, sui controlli in process, sui tempi di esecuzione, ecc. devono essere intese come EC. I rapporti di sviluppo, le analisi del rischio e i rapporti di convalida, invece, rientrano nel concetto di “informazioni di supporto” secondo le Linee Guida ICH Q12, in quanto giustificano i parametri definiti per la produzione e il controllo di qualità e i limiti stabiliti per questi parametri. L’Allegato IA e l’Allegato IB della Linea Guida ICH Q12 contengono esempi per il processo di fabbricazione.

Come vengono definite le “condizioni stabilite”?

Per la definizione delle EC è fondamentale una comprensione del processo basata sul rischio. Questa comprensione del processo si basa sulla considerazione fondamentale di quali attributi dei principi attivi e degli eccipienti utilizzati sono rilevanti per la qualità del prodotto finito, quali parametri di processo sono critici e quali controlli sono necessari nelle diverse fasi del processo di produzione. La tecnica di Risk Analysis più adatta è la HACCP.

La base per stabilire le EC è quindi la definizione e l’identificazione dei seguenti parametri:

  • Critical quality attributes (CQA)
  • Critical process parameter (CPP)
  • Process control strategy

I requisiti per la definizione dei CQA e dei parametri critici di processo si trovano nell’Annex 15 delle EU GMP, capitolo 5.21: “A process validation protocol should be prepared which defines the critical process parameters (CPP), critical quality attributes (CQA) and the associated acceptance criteria which should be based on development data or documented process knowledge.”

I requisiti corrispondenti relativi alla definizione e all’istituzione dello sviluppo farmaceutico sono contenuti nella linea guida ICH Q8 R2 Pharmaceutical Development.

Per la definizione delle Established conditions l’ICH Q12 propone due approcci di base.

Approccio basato su parametri

Approccio minimo

minimal approach, with a limited understanding of the relationship between inputs and resulting quality attributes, will include a large number of inputs (e.g., process parameters and material attributes) along with outputs (including in-process tests).
(Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 Guideline)

L’approccio minimo corrisponde all’approccio “tradizionale “di convalida del processo, secondo il quale vengono prodotti tre lotti consecutivi. L’esperienza ha dimostrato che vengono effettuate alcune analisi in più rispetto alla produzione di routine. La conoscenza del processo e i test effettuati derivano dall’esperienza con il prodotto, dalla conoscenza dei testi di riferimento sui processi di formulazione applicati e potenzialmente dagli sviluppi effettuati in passato.
Di solito, CQA e CPP non sono noti o non sono trattati come tali. I rapporti di sviluppo possono essere disponibili, ma di solito non è più possibile verificare la metodologia e l’affidabilità dei risultati (mancanza di tracciabilità dei dati, metodologie obsolete, prestazioni non conformi alle normative e ai requisiti legali attualmente in vigore).

Strategia di controllo: Nella maggior parte dei casi tutte le variabili di input (CQA) e i parametri di processo (CPP) rilevabili vengono registrati al 100% per tutti i lotti, perché le prove empiriche sulla comprensione e la conoscenza del processo sono insufficienti.

Procedura in caso di risultato OOS: Nel caso di un risultato OOS si può solo verificare se la deviazione si è verificata durante la produzione. Tuttavia, gli effetti di questa deviazione sui parametri OOS rimangono spesso un’assunzione vaga, poichè la verifica di un’ipotesi è pressochè impossibile a causa di relazioni e dipendenze non verificate. È difficile sviluppare un’indagine mirata. L’analisi delle cause deve spesso rimanere incompiuta e presentare possibili ipotesi.

La Figura 1 mostra la situazione nel caso di un approccio minimo. Si tratta di un esempio fittizio di una fase di miscelazione per visualizzare l’influenza del principio attivo e dell’eccipiente, nonché dei parametri di processo quali temperatura di miscelazione, tempo di miscelazione e velocità di agitazione, sulla distribuzione granulometrica e sull’omogeneità della miscela di polveri ottenuta dalla fase di produzione.

Figura 1

Approccio rafforzato

An enhanced approach with increased understanding of interaction between inputs and product quality attributes together with a corresponding control strategy can lead to identification of ECs that are focused on the most important input parameters along with outputs, as appropriate.
(Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 guideline)

L’approccio rafforzato è caratterizzato da una chiara comprensione delle relazioni tra le variabili di input, come le specifiche dei principi attivi e degli eccipienti (CQA), i parametri ambientali e di processo (CPP) e le variabili di output (specifiche del prodotto).

La comprensione e la conoscenza del processo vengono acquisite attraverso approcci di sviluppo sistematicamente strutturati, condotti secondo le linee guida vigenti e documentati in modo completo.
I rapporti di sviluppo o di transfer disponibili possono essere classificati e utilizzati come base affidabile (informazioni di supporto). Essi stabiliscono relazioni e fissano limiti per tutte le variabili di ingresso e di uscita.

Strategia di controllo: Grazie alla maggiore conoscenza del processo, non è più necessario raccogliere tutte le informazioni disponibili per ogni lotto. Si può fare a meno di raccogliere e registrare i parametri non rilevanti. D’altra parte, c’è un alto grado di certezza nell’aver raccolto tutti i parametri realmente rilevanti. Poiché le relazioni sono note, possono essere messe in relazione (matematicamente) tra loro. È possibile sviluppare carte di controllo che collegano le variabili di ingresso e di uscita ed è possibile effettuare una verifica continua del processo.

Procedura in caso di risultato OOS: Nel caso di un risultato OOS è possibile stabilire una relazione tra le deviazioni osservate e gli effetti. Se non è possibile stabilire una relazione, significa che la comprensione del processo per questo caso di deviazione deve essere ulteriormente sviluppata. Il reparto di sviluppo è invitato a svolgere un’indagine mirata. Questo vale ancora di più se un risultato OOS continua a ripetersi.

La figura 2 mostra la stessa situazione presentata in figura 1nel caso di un approccio rafforzato. In questo esempio è già noto, grazie alla conoscenza avanzata del processo, che la distribuzione granulometrica del principio attivo influisce sulla distribuzione granulometrica della miscela di polveri. Di conseguenza, la distribuzione granulometrica del principio attivo deve essere classificata come attributo critico di qualità (CQA). Deve essere inclusa nelle specifiche delprincipio attivo e deve essere testata nel quadro della strategia di controllo. La distribuzione granulometrica dell’eccipiente è irrilevante, di conseguenza non è un CQA, non deve essere inclusa nelle specifiche dell’eccipiente e non deve essere testata.

Figura 2

Inoltre, è noto che i parametri tempo di miscelazione e velocità di agitazione sono rilevanti per l’omogeneità di miscelazione e pertanto devono essere specificati e registrati come parametri critici di processo (CPP). La temperatura di miscelazione non è rilevante per l’omogeneità di miscelazione, pertanto non deve essere necessariamente registrata e i limiti non devono essere necessariamente definiti.

Discussione

In sintesi, l’approccio basato sui parametri consiste principalmente in una conoscenza fondamentale e generale delle diverse fasi che fanno parte della produzione di medicinali. La conoscenza specifica esiste spesso solo sotto forma di esperienza con il prodotto stesso. Il fulcro dell’approccio per la valutazione della qualità del processo è la raccolta e la documentazione sistematica di tutti i possibili attributi di qualità dei principi attivi e degli eccipienti (CQA) e di tutti i parametri di processo e di macchina rilevabili (CPP). Il pool di dati disponibili può essere sottoposto a un monitoraggio dei trend, se opportuno. Tuttavia, l’importanza dei singoli parametri raccolti rimane in parte poco chiara.

Approccio basato sulla performance

In a performance-based approach, ECs could be primarily focused on control of process outputs (e.g., attributes, measurements, responses) rather than process inputs (e.g., process parameters and material attributes). This is enabled by knowledge gained from an enhanced approach, a data-rich environment, and an enhanced control strategy (e.g., models, Process Analytical Technology (PAT)). For example, a performance-based approach could be considered for manufacturing process steps with in-line monitoring of relevant attributes or with feedback controls or optimization algorithms to achieve the relevant targets for that process step. When considering this approach, it is important to ensure that all relevant parameters and material attributes that have a potential to impact product quality are monitored and equipment used remains qualified in order to assure a stable process. […]
(Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 Guideline)

L’approccio basato sulle performance è quello più avanzato per ottenere la comprensione e la conoscenza del processo. Richiede un’analisi sistematica e scientifica del processo. Le singole fasi del processo sono ben progettate e vengono valutate individualmente in un’analisi dei rischi orientata al processo per quanto riguarda la loro criticità. I parametri di ingresso CQA e CPP sono definiti e provati sperimentalmente. Esistono rapporti di sviluppo o di trasfer chiari, comprensibili e validi.

Le convalide iniziali del processo tengono conto di aree predeterminate nella loro progettazione e sono concepite in modo tale da esaminare le condizioni peggiori. In questo modo, per le produzioni in corso è garantito che tutti i lotti i cui CQA e CPP rientrano nelle specifiche definite saranno conformi alle specifiche del prodotto finale. Concetti come NOR (normal operating range), DSp (design space), PAR (proven acceptable range), EC (established conditions) sono definiti e svolgono un ruolo per lo sviluppo del processo e per la produzione in corso.

I Design spaces sono noti e definiti nelle sperimentazioni i (Design of Experiments (DoE)). Va tuttavia notato che tutte le modifiche all’interno di “Design space” (elencati nell’autorizzazione all’immissione in commercio) non sono né notificabili né soggette ad approvazione. Ciò significa che possono essere implementate all’interno del sistema di qualità mediante una semplice procedura di controllo delle modifiche e non sono rilevanti per l’autorizzazione all’immissione in commercio.

Strategia di controllo: Lo sviluppo del processo produttivo e una strategia di controllo coordinata individualmente giocano un ruolo centrale. La filosofia è quella della “Quality by design”. Ciò significa che il raggiungimento affidabile e costante della qualità desiderata del prodotto ha la priorità.

In questo modo non è più necessario acquisire tutte le variabili che si possono raccogliere (input, output) per ogni lotto. È possibile utilizzare una strategia di skip-lot mirata, ovvero non tutti i parametri di una specifica vengono testati per ogni batch.

Non solo i dati ricevuti per il lotto da rilasciare svolgono un ruolo per il rilascio del lotto, le analisi dei trend in corso accompagnano la valutazione dei lotti, in modo che la strategia di controllo contenga sempre una verifica continua e significativa del processo (continuous Process Verification, cPV).

Una conoscenza così approfondita del processo offre la possibilità di utilizzare la tecnologia analitica di processo (PAT). Ciò significa, in linea di principio, che è possibile rilasciare un lotto esclusivamente sulla base della conoscenza del pool di dati raccolti nel corso della produzione, senza dover controllare analiticamente il prodotto finale. Questa procedura è interessante per i prodotti che vengono somministrati al paziente subito dopo la produzione, ad esempio i radiofarmaci, e quando il controllo finale della qualità dei parametri rilevanti, come la sterilità, non è possibile a causa del tempo o delle quantità di campione richiesta. La revisione dell’Allegato 17 delle GMP offre la possibilità di una strategia di questo tipo per l’uso del rilascio parametrico per il rilascio di routine di prodotti sterilizzati nel loro contenitore finale senza un test finale di sterilità.

Procedura in caso di risultato OOS: se i parametri (CQA, CPP) si trovano al di fuori dell’area convalidata già durante la produzione, è prevedibile una non conformità del lotto prodotto. E viceversa si può prevedere con un’elevata certezza statistica quanto segue: se tutti i parametri sono all’interno dell’area specificata (e convalidata) si può presumere, senza ulteriori test sui prodotti intermedi o finali, che il prodotto finale sia conforme alla specifica.

Discussione

In sintesi, l’approccio basato sulle performance si basa su una strategia di controllo elaborata sulla base delle conoscenze di processo disponibili. L’obiettivo è prevedere che il lotto sia conforme alle specifiche con un’elevata certezza statistica se tutti i parametri (CQA; CPP) rilevati durante la produzione rientrano in un’area predefinita e garantita da studi di sviluppo e validazione.

Variazioni rilevanti delle condizioni stabilite nell’autorizzazione al commercio

Secondo le definizioni legali di cui all’articolo 2 del Regolamento (CE) n. 1234/2008, una variazione ai sensi del Regolamento è ogni variazione “del contenuto delle informazioni e dei documenti” che sono stati fatti nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. I dettagli delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio e le categorie di variazioni sono definiti nei relativi orientamenti di attuazione del Regolamento (CE) 1234/2008.

Per ogni variazione possibile sono predefinite condizioni e documenti da presentare. I documenti da presentare devono essere considerati come documenti di supporto. Questi documenti di supporto contribuiscono a una variazione del processo di fabbricazione o della procedura di test a condizione che adeguate verifiche dei lotti, studi di stabilità o convalide successive a una variazione dimostrino che la variazione proposta non ha un impatto negativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale.
In linea di principio, questi documenti devono essere considerati un’integrazione agli studi di sviluppo “condotti per stabilire che la forma di dosaggio, la formulazione, il processo di fabbricazione, il sistema di chiusura del contenitore, gli attributi microbiologici e le istruzioni per l’uso siano appropriati per l’uso previsto specificato nel dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio “.

Una panoramica completa sui contenuti del CTD che costituiscono le EC e i contenuti che devono essere intesi come informazioni di supporto sono indicati nell’ Appendice 1: “sezioni del CTD che contengono le EC” della Linea guida ICH Q12.

Quando le EC sono note, nasce la domanda su come riportare alle autorità regolatorie ogni modifica successiva all’approvazione. La Linea guida ICH Q12 offre un albero di decisione (figura 3). Questo significa che in linea di principio tutte le modifiche post-approvazione dei parametri che non sono stati identificati come EC non sono rilevanti per la l’autorizzazione alla commercializzazione. Essi dovrebbero essere discussi solo nel Product Quality Review.

Tutte le modifiche post-approvazione riguardanti le EC devono essere valutate per quanto riguarda la loro criticità. È sufficiente che siano notificate all’autorità di regolamentazione o che siano preventivamente approvate dall’autorità.

Figura 3: Albero decisionale per il reporting di un change post-approvazione di CE secondo ICH Q12

Documento di gestione del ciclo di vita del prodotto(PLCM)

The PLCM document outlines the specific plan for product lifecycle management that includes the ECs, reporting categories for changes to ECs, PACMPs (if used) and any post-approval CMC commitments. Its purpose is to encourage prospective lifecycle management planning by the MAH and to facilitate regulatory assessment and inspection. The PLCM document should be updated throughout the product lifecycle as needed.
The PLCM document serves as a central repository in the MAA for ECs and reporting categories for making changes to ECs.

(Chapter 5 ICH Q12 Guideline)

Il documento PLCM è nuovo e non è sancito dalla giurisdizione dell’UE. Questo documento deve essere conservato come registro centrale per l’intero ciclo di vita del prodotto e contiene tutti le ECs e la loro rilevanza per l’autorizzazione all’immissione in commercio in caso di modifica post-approvazione.
Inoltre, il protocollo di gestione delle modifiche post-approvazione (PACMP) e tutte le giustificazioni pertinenti del titolare AIC relative alla qualità del prodotto e agli studi da effettuare in seguito a modifiche post-approvazione (obblighi  CMC post-approvazione),devono essere contenuti nel documento. L’allegato IF della linea guida ICH Q12 contiene un esempio di PLCM.

Implementazione dell’ICH Q12 nel panorama regolatorio Europeo

Si prevede che tutte le autorità e gli Stati membri ICH implementino la linea guida ICH Q12. Nell’UE esiste già un quadro normativo completo che dovrebbe essere ampliato e adattato per incorporare le EC e il documento PLCM. Ciò pone l’accento sul Common Technical Document (CTD) che non è stato modificato dalla sua istituzione nel 2006. Sarebbe utile un chiarimento sulla distribuzione delle informazioni relative al prodotto medicinale all’interno del dossier per la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, al fine di poter distinguere tra EC legalmente vincolanti e le informazioni di supporto.

Per la redazione del documento PLCM è opportuno riprendere le categorie di variazione definite nelle linee guida di attuazione del Regolamento (CE) 1234/2008.

Il concetto di EC deve essere incluso in tutti i requisiti legali e nelle linee guida sull’implementazione delle convalide di processo. Definire un‘analisi del rischio di processo significativa è decisivo, indipendentemente dalla metodologia utilizzata. Queste analisi dei rischi di processo identificano CQA e CPP, presentano una chiara strategia di controllo e fanno una distinzione tra EC e informazioni di supporto.

In conclusione l’implementazione della linea guida ICH Q12 nella routine quotidiana della produzione e delle analisi comporta la revisione delle istruzioni esistenti per la gestione dei change. Laddove opportuno, sarebbe utile preparare delle indicazioni per tutte le variazioni relative al prodotto che elenchino tutte le categorie di variazioni relative al processo e alle analisi, consuete all’interno dell’UE, in un unico documento PLCM.
Quale base per tutti gli accordi di produzione conto terzi, questo documento PLCM, , può essere di chiarimento tra conto terzista e cliente  in merito alle variazioni da effettuare.

È inoltre opportuno rivedere i requisiti delle GMP per la struttura del PQR. La pratica ha dimostrato che spesso vari parametri (controlli di processo, risultati dei test sui prodotti finiti) vengono riportati senza che se ne conosca la rilevanza. Per il futuro si dovrebbe perseguire una segnalazione più sistematica delle EC, utile anche come trend.

È interessante notare che non è stata fissata alcuna scadenza per le autorità e gli Stati membri ICH per l’attuazione della linea guida ICH Q12. Pertanto, rimane aperta la domanda su quando si possa effettivamente prevedere l’armonizzazione dei requisiti relativi alle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio.


Fonte:

Articolo tratto da ICH Q12 Pharmaceutical Product Lifecycle Management scritto da Dr Martin Melzer

Per approfondire:

  • ICH guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management Step 5, EMA/CHMP/ICH/804273/2017, 4 March 2020
  • Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products.
  • Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures (2013/C 223/01).
  • EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Part I Chapter 1 (Medicinal Products for Human and Veterinarian Use).
  • EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Part II (Active Substances) Chapter 2 (Active Substances).
  • Commission Delegated Regulation (EU) 2017/1569 of 23 May 2017 supplementing Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council by specifying principles of and guidelines for good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use and arrangements for inspections.
  • Guidelines Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014, C(2017) 8179 final, 08.12.2017.
  • Guidelines dated 22 November 2017, Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products.
  • Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), EMA/INS/GMP/79818/2011, 31 January 2011.
  • Directive 2001/83/EG of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67) in the current version.
  • Law on trade in medicinal products (Medicinal Products Act – AMG), date of issue: 24.08.1976, in the version of the Notice of 12 December 2005 (BGBl. I S. 3394), as last amended by article 18 of the law of 20 November 2019 (BGBl. I p. 1626).
  • Legal framework governing medicinal products for human use in the EU, https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex_en
  • Note on EU implementation of ICH Q12 (guideline on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management), EMA/CHMP/ICH/78332/2020, 4 March 2020.
  • EudraLex – Volume 2 – Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use, https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2_en
  • EudraLex – Volume 6 – Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for veterinary use, https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-6_en
  • Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67), Annex I Analytical, pharmacotoxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of medicinal products.
  • EudraLex – Volume 2 – Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use Volume 2B Notice to Applicants Medicinal products for human use Presentation and format of the dossier Common Technical Document (CTD)
  • ICH Q12 Guideline, chapter 3.2.1.
  • ICH Q12 Guideline, chapter 1.3.
  • Annex 15 of the EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation.
  • Pharmaceutical Development Q8(R2), ICH harmonized tripartite guideline, Current Step 4 version, August 2009

CHANGE MANAGEMENT SYSTEM – LA NUOVA LINEA GUIDA ISPE APQ

La nuova linea guida ISPE «Change Management System» fornisce un framework che aiuta la valutazione delle capacità di gestione dei Change del proprio Sistema Qualità.

Può quindi essere utile approfondire la struttura della nuova linea guida e i suoi elementi chiave nel contesto del programma APQ di ISPE.



IL 09 SETTEMBRE 2022, DURANTE IL WEBINAR ABBIAMO PARLATO DI:

  • Il contesto normativo in ambito di change control ed ultime evoluzioni
  • Cos’è il programma APQ di ISPE
    • Obiettivi
    • L’approccio «assess, aspire, act e advance»
    • Il questionario di benchmarking
  • La Linea Guida ISPE APQ (Advancing Pharmaceutical Quality): «Change Management System»
    • Struttura della linea guida
    • Introduzione sugli aspetti fondamentali del change management system
    • La gestione delle prestazioni nell’ambito del change control
    • Le competenze necessarie nella gestione del change management
    • I sette sotto elementi del sistema di change management nell’ambito del programma APQ nella fase «assess»
    • Le fasi “aspire”, “act”, “advance” applicati al change management
  • Domande e risposte

RELATRICE:

Dr.ssa Anna Bertolotti
QA e GMP Compliance Expert – Adeodata Group

Validation Specialist Academy: gestione fornitori

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È tuttavia possibile iscriversi singolarmente ad uno o più eventi.
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A chi si rivolge

Il corso è indirizzato a quelle funzioni aziendali che desiderano approfondire argomenti legati alla Computer System Validation.​

La partecipazione è riservata a coloro che si occupano di CSV da almeno due anni e che abbiano una conoscenza consolidata degli argomenti base e delle predicate rules dei sistemi computerizzati.

Programma

Gli incontri di programma hanno come obiettivo la formazione di Validation Specialists con competenze tecniche approfondite sulla CSV che, al termine del ciclo di lezioni, saranno in grado di gestire in autonomia la convalida dei sistemi computerizzati in uso in azienda. ​

Ogni incontro è strutturato come un momento di approfondimento e confronto con gli altri partecipanti, grazie alla guida del docente-moderatore. ​

Non si tratta quindi di lezioni frontali ma di momenti in cui scambiare esperienze, chiarire dubbi e approfondire alcuni argomenti chiave legati alla convalida dei sistemi computerizzati. ​

Durante gli incontri verranno effettuate anche esercitazioni pratiche sugli argomenti trattati.

Principali argomenti in agenda

  • 23.09.22: Risk Assessment
    • Come approcciare l’analisi dei rischi di alto livello di un sistema al fine di determinare la strategia di test​
  • 28.10.22: Gestione dei fornitori
    • Come effettuare e documentare l’assessment / audit dei fornitori di sistemi e servizi IT
    • Cos’è lo SLA e quando serve​
  • 25.11.22: Change Management​
    • La gestione dei cambiamenti ai sistemi computerizzati:
    • il processo;
    • le responsabilità;
    • casi particolari;
    • esempi pratici di modifiche e definizione della strategia di convalida;
    • change control vs configuration management​.
  • 13.01.23: Approfondimento sui requisiti regolatori​
  • 10.02.23: Revisione documentale​
    • Come revisionare la documentazione:documentazione del fornitore;
    • documentazione di convalida;
    • SOP relative ai processi di mantenimento dei sistemi.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Immagine in evidenza: Infografica vettore creata da vectorjuice – it.freepik.com

Validation Specialist Academy: Risk Assessment

L’intero percorso Validation Specialist Academy è pensato in 5 incontri.
È tuttavia possibile iscriversi singolarmente ad uno o più eventi.
Il costo dell’iscrizione si riferisce ad un evento singolo.

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è indirizzato a quelle funzioni aziendali che desiderano approfondire argomenti legati alla Computer System Validation.​

La partecipazione è riservata a coloro che si occupano di CSV da almeno due anni e che abbiano una conoscenza consolidata degli argomenti base e delle predicate rules dei sistemi computerizzati.

Programma

Gli incontri di programma hanno come obiettivo la formazione di Validation Specialists con competenze tecniche approfondite sulla CSV che, al termine del ciclo di lezioni, saranno in grado di gestire in autonomia la convalida dei sistemi computerizzati in uso in azienda. ​

Ogni incontro è strutturato come un momento di approfondimento e confronto con gli altri partecipanti, grazie alla guida del docente-moderatore. ​

Non si tratta quindi di lezioni frontali ma di momenti in cui scambiare esperienze, chiarire dubbi e approfondire alcuni argomenti chiave legati alla convalida dei sistemi computerizzati. ​

Durante gli incontri verranno effettuate anche esercitazioni pratiche sugli argomenti trattati.

Principali argomenti in agenda

  • 23.09.22: Risk Assessment​
    • Come approcciare l’analisi dei rischi di alto livello di un sistema al fine di determinare la strategia di test​
  • 28.10.22: Gestione dei fornitori
    • Come effettuare e documentare l’assessment / audit dei fornitori di sistemi e servizi IT
    • Cos’è lo SLA e quando serve​
  • 25.11.22: Change Management​
    • La gestione dei cambiamenti ai sistemi computerizzati:
      • il processo;
      • le responsabilità;
      • casi particolari;
      • esempi pratici di modifiche e definizione della strategia di convalida;
      • change control vs configuration management​.
  • 13.01.23: Approfondimento sui requisiti regolatori​
  • 10.02.23: Revisione documentale​
    • Come revisionare la documentazione:
      • documentazione del fornitore;
      • documentazione di convalida;
      • SOP relative ai processi di mantenimento dei sistemi.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

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Il Change Management System

Articolo a cura della dr.ssa Anna Bertolotti, QA e GMP Compliance Expert, Adeodata Group

A Febbraio 2022 è stata pubblicata la linea guida ISPE APQ: Change Management System, che si concentra su come valutare e ottimizzare il sistema di Change Management che un’azienda possiede. A tal proposito, vediamo insieme cosa è il Change Management System e come realizzarlo al meglio all’interno dell’azienda.


Per approfondire,
partecipa al webinar gratuito:

Change Management System: la nuova linea guida ISPE APQ


Cos’è il Change Management System?

Il Change Management System è “Un approccio formale sistematico per proporre, valutare, approvare, realizzare e verificare i change” (ICH Q10, Glossario).
Come evidenziato dalle ICH Q10, il change management system è uno strumento fondamentale per il miglioramento continuo delle aziende chimico farmaceutiche, che sono sempre sottoposte a nuovi stimoli per migliorare processi e performance e che nel contempo lavorano in un contesto regolatorio in continua evoluzione.

Al change possono essere associati dei rischi, quindi per affrontarli al meglio è bene prevedere un sistema di valutazione ed approvazione da parte di un team multidisciplinare di esperti che dia garanzia che tutti i possibili rischi e impatti siano considerati e che siano messe in atto tutte le azioni necessarie per ridurli e mitigarli.

Il contesto normativo e campo di applicazione

Il change control viene richiesto formalmente sia dalle GMP Part I che dalle GMP Part II, e costituisce uno dei quattro pilastri fondamentali delle ICH Q10:

«(xii) Esistono disposizioni per la valutazione prospettica di modifiche pianificate e la loro approvazione prima dell’attuazione, tenendo conto della notifica e dell’approvazione regolatoria, se necessario.

(xiii) Dopo l’attuazione di qualsiasi modifica, viene effettuata una valutazione per confermare che gli obiettivi di qualità sono stati raggiunti e che non vi è stato alcun impatto indesiderato deleterio sulla qualità del prodotto.»

EU GMP, Part I, 1.4

«Procedure scritte devono fornire istruzioni sulla identificazione, documentazione, adeguata verifica ed approvazione dei cambi relativi alle materie prime, specifiche, metodi analitici, strutture impianti, apparecchiature (incluso l’hardware dei computer), fasi di processo, materiale di confezionamento stampato e di confezionamento e software.»

EU GMP, Part II, Cap. 13.11

L’intento del modello Q10 è quello di migliorare questi elementi al fine di promuovere l’approccio del ciclo di vita alla qualità del prodotto. Questi quattro elementi sono:

• il sistema di monitoraggio della performance di processo e della qualità di prodotto;
• il sistema di azioni correttive e azioni preventive (CAPA);
• il sistema di gestione dei cambiamenti;
• il riesame della performance di processo e della qualità del prodotto da parte della direzione.

ICH Q10, cap. 3.2

Il change control si applica a tutti quei cambiamenti che possono avere un effetto sulla qualità del prodotto e quindi potenzialmente sulla sua sicurezza ed efficacia; riguarda pertanto i processi produttivi, i metodi di analisi, le apparecchiature e le macchine, i sistemi computerizzati, i locali e le strutture, le materie prime ed i materiali, ecc.

Quali possono essere i rischi associati ai change?

I rischi associati ai change riguardano sicuramente la sicurezza e l’efficacia del prodotto, ma oltre a questo i change possono comportare aggiornamenti dei documenti regolatori e/o potrebbero dover essere notificati alle Autorità competenti; possono avere effetti sullo stato di convalida di impianti/sistemi/processi e normalmente sono anche oggetto di quality agreement con clienti/terzisti e comportano anche in questo caso obblighi di notifica.

Flusso del processo di change management

Innanzitutto, come richiesto esplicitamente dalle GMP, il processo deve essere regolamentato da una procedura ed è inoltre fondamentale che tutto il personale sia formato.

Il processo del change management viene avviato naturalmente da una proposta di change che deve essere formalmente sottoposta alla Quality Unit e/o ad eventuali altre Funzioni/Dipartimenti coinvolti.

La richiesta deve essere giustificata e il più possibile dettagliata per facilitare la fase successiva del processo, ovvero la valutazione e classificazione del change.
In questa fase, generalmente coordinata dal QA, è necessario coinvolgere un team multidisciplinare di esperti al fine di comprendere pienamente il campo di applicazione e le implicazioni del change. In funzione della tipologia di change, possono essere coinvolti il Regulatory Affairs, la Ricerca e Sviluppo, l’Ingegneria, il Laboratorio, la Produzione ecc.

Come suggerito dalle ICH Q10, la valutazione del cambio può essere supportata dall’utilizzo del Quality Risk Management, in misura tanto più formale ed approfondita quanto più critico è il cambio stesso.
Un fattore vincente è dato inoltre dall’integrazione del Quality Risk Management con la gestione della conoscenza: una buona comprensione del prodotto e del processo e un approccio scientifico basato sui dati sostengono il processo decisionale e, soprattutto, sono fondamentali nella definizione dell’action plan. Al tempo stesso, l’approccio basato sul rischio consente alle aziende di aumentare la propria conoscenza e di individuare, in questo modo, nuovi spunti di miglioramento.

Dopo essere stato valutato l’impatto, il change deve essere formalmente approvato e deve essere definito un piano di azione con le relative responsabilità e date d’implementazione.
Una volta completate e valutate tutte le attività, il change può essere formalmente chiuso e approvato in maniera definitiva.

Il processo però non termina qui: i change devono essere valutati dopo la loro implementazione per verificare che abbiano portato ai risultati attesi e che non si siano rilevati effetti avversi.
Essendo il change control un elemento chiave del Quality Management System, è bene verificare l’efficacia del processo mediante opportune metriche e valutarla attentamente durante il riesame della direzione.


Il contributo di Quality Systems

Possiamo darti una mano con attività di consulenza relativamente al Change Management System della tuo azienda o di supporto alla preparazione, alla revisione e alla applicazione della procedura di Change Control.

Possiamo anche prenderci i cura della tua formazione GxP, sia con un ricco calendario di eventi che con la possibilità di organizzare attività in-house: non perderti il seminario «Change Management System senza segreti» del 21 giugno!

Gestione della Qualità: ruolo e compiti del Responsabile QA

A chi si rivolge

Il corso è progettato per rispondere alle esigenze di personale e responsabili QA di aziende farmaceutiche, produttrici di API e cosmetiche: per chi già ricopre la funzione e per chi si prepara a ricoprirne il ruolo. L’incontro risulterà di sicura utilità per tutti i professionisti e manager che desiderano approfondire il ruolo e le responsabilità affidate al QA Manager.

Programma

Una giornata interamente dedicata alla figura del QA Manager, una delle funzioni pilastro delle aziende del settore farmaceutico e di tutte le aziende certificate ISO 9001:2015.

Considerata l’evoluzione che la figura del QA Manager ha subito negli anni, le responsabilità e i compiti assegnati al Responsabile della Qualità si sono pian piano modificati acquisendo una sempre maggiore sfumatura interdisciplinare e manageriale all’interno dell’azienda.

Durante l’incontro saranno esposte in modo completo e approfondito le competenze tecniche indispensabili per la gestione efficace, il mantenimento e il miglioramento del Sistema di Qualità e saranno potenziate le conoscenze di gestione manageriale dei partecipanti.

Il docente, forte della sua esperienza nel settore, saprà fare chiarezza sulla corretta ripartizione delle responsabilità tra QA Manager e QP, argomento fonte di dibattito e confronto.

Obiettivi

  • Confrontarsi sulle responsabilità GMP e sui compiti professionali del QA Manager
  • Aggiornarsi sulle competenze per la gestione, il mantenimento e il miglioramento del Sistema di Qualità
  • Approfondire le competenze trasversali di comunicazione e management utili a facilitare la collaborazione all’interno dell’azienda

Principali argomenti in agenda

  • Requisiti normativi
  • Il ruolo del Responsabile QA e le sue responsabilità
  • Attitudine al problem solving e approcci metodologici
  • Il profilo di competenza: soft skills e attitudini
  • Elementi base per una corretta comunicazione interna
  • Gli indicatori di processo”KPIs” di qualità:
    • non conformità interne
    • reclami
    • CAPA
    • cambi
    • auto-ispezioni
  • Esercitazioni

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

promemoria

FDA adotta l’ICH Q12

FDA ha ufficialmente adottato la linea guida ICH Q12 per la gestione dei change post-approvazione. La linea guida completa i già esistenti ICH Q8, Q9, Q10 e Q11 ed è composta dal documento centrale più due annex.

Al momento l’ICH Q12 è in fase di implementazione nelle varie regioni. Tuttavia, specialmente in Europa, è necessaria la revisione delle leggi locali per implementare completamente i concetti della linea guida.

L’ICH Q12

Al fine di assicurare un approccio standardizzato, la linea guida definisce i concetti di:

  • change CMC (chimica, produzione e controlli) post-approvazione
  • condizioni stabilite (EC)
  • protocolli per i change post-approvazione (PACMP)
  • gestione del lifecycle del prodotto (PLCM)

In particolare l’ICH Q12 sottolinea la relazione tra Assessment Regolatorio e ispezione GMP e descrive come vengono identificate le EC e quali informazioni possono essere designate come informazioni di supporto che non richiedono una notifica normativa in caso di modifica.

Gli Annex

Gli esempi presenti nei due annex della linea guida sono esempi fittizzi, a scopo dimostrativo. Suggeriscono come applicare gli strumenti presenti nell’ICH Q12 e descrivono le categorie di segnalazione (anche se queste possono differire da regione a regione in base alla legislazione locale).

L’Annex I contiene esempi per

  • EC per il processo produttivo con range di tolleranza e categorie di segnalazione
  • EC per procedure analitiche
  • Protocolli per i change post-approvazione
  • Documenti per la gestione del lifecycle del prodotto

L’Annex II fornisce un approccio strutturato ai change delle procedure analitiche.

L’implementazione

FDA ha pubblicato due documenti che forniscono maggiori informazioni sull’ICH Q12:

  • Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Guidance for Industry 
  • Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Annex

Inoltre l’Agenzia ha recentemente emesso una bozza per aiutare i produttori ad implementare i requisiti dell’ICH Q12.


Fonte

ICH Q12 Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management

Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Guidance for Industry

Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Annex 

ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products

Esistono le deviazioni pianificate?

Nelle GMP, nulla di pianificato può essere inteso come una deviazione. Le deviazioni, per definizione, non sono pianificate, altrimenti si parla di change.

Da dove viene il termine “deviazione pianificata”?

Il termine “deviazione pianificata” veniva utilizzato molti anni fa nelle aziende, ma non è mai stato ufficializzato. Nel marzo 2006, è stato utilizzato per la prima volta in un Reflection Paper dell’EMA “Reflection Paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation“. Lo scopo del documento era riflettere le aspettative dell’EMA sulla possibilità di rilasciare un lotto nonostante la presenza di deviazioni.

Nel 2009, dopo un aggiornamento, il termine “deviazioni pianificate” è stato menzionato per la prima volta in un documento ufficiale.

Il termine “deviazione pianificata” è stato poi ritirato, anche se si ritrova ancora nel Q&A dell’Annex 16 dell’EMA.
Inoltre, l’Annex 16 ha causato una notevole confusione poichè il paragrafo 3 “Gestione delle deviazioni impreviste“, potrebbe far pensare che esistano deviazioni previste o pianificate, anche se non è così.
Il Q&A afferma che una deviazione può essere considerata “inaspettata” fino al momento della sua scoperta e che le deviazioni ripetute da quel momento in poi non sono più “inattese“.

A deviation can be considered as ‘unexpected’ until the time of discovery.

Repeat deviations thereafter are no longer ‘unexpected’.

Quale terminologia usare?

Sempre più Enti Regolatori stanno chiedendo di sostituire il termine “deviazione pianificata” con qualcosa di più appropriato.

Nel frattempo, molte aziende hanno cambiato terminologia adottando termini come “temporary change” o “short-term change“. Questi change temporanei sono pre-approvati e interessano, ad esempio, un certo numero di batch per un determinato periodo di tempo, dunque non sono permanenti.

Ma ancora più importanti della terminologia sono, ovviamente, i processi alla base. Indipendentemente da come viene chiamata la procedura per un change temporaneo a un processo, è fondamentale che la procedura sia chiaramente definita. Anche in questo caso è necessario un assessment con analisi dei rischi, approvazione, azioni correttive e, se necessario, un avvio tempestivo di un change permanente.

In generale, i change temporanei non dovrebbero verificarsi troppo spesso. Troppe modifiche temporanee indicano infatti problemi di controllo e stabilità del processo.

Il parere del nostro esperto

La “deviazione pianificata“, intesa come scostamento provvisorio e programmato dagli standard di riferimento interni ed esterni aziendali è stata oramai sostituita dal concetto di “temporary change“. Il cambio temporaneo presuppone un ripristino della situazione iniziale dopo un periodo di tempo determinato e limitato e, necessariamente, deve seguire il flusso di gestione di un cambio tradizionale, comprensivo della valutazione dell’impatto sul sistema qualitativo, GMP, regolatorio.
La stessa EMA, nelle Q&A sulle aspettative durante la pandemia Covid-19, consente l’apertura di temporary changes, per permettere il reindirizzamento delle risorse sulla fornitura di medicinali fondamentali, a condizione che le modifiche non abbiano un impatto negativo sulla qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali fabbricati.

Dr.ssa Marta Carboniero, GxP Expert


FONTE:

GMP: Are there “planned” Deviations?

GDP Non-Compliance Report: focus sul sistema qualità

Il capitolo 1 delle EU GDP (Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use) richiede la presenza di un sistema qualità con procedure scritte su come implementare i requisiti GDP in azienda.

Pertanto i grossisti devono assicurare che i loro sistemi di gestione qualità siano conformi ai requisiti GDP se non vogliono andare incontro ad un GDP Non-Compliance Report, come accaduto a questo grossista tedesco.

L’Autorità competente rumena ha infatti inserito un nuovo GDP Non-Compliance report nel data base EudraGMDP a fine gennaio perchè durante un’ispezione condotta a novembre 2020, l’azienda ispezionata non rispettava i principi GDP.

In particolare:

  • Mancava completamente un sistema di change control
  • Le deviazioni non erano documentate
  • Non venivano svolte auto-ispezioni
  • Non c’erano informazioni sul training ai dipendenti.

Come conseguenza, il permesso alla distribuzione è stato sospeso.
L’azienda forniva prodotti solo al mercato rumeno, ma in accordo con l’Autorità non è stato necessario il recall di alcun prodotto.


Fonte

EudraGMDP Database (Report Number: NCD/010/RO)