Tag: Cleaning validation

Serie violazioni GMP nell’area asettica

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

La FDA ha scoperto gravi carenze nell’area asettica durante un’ispezione di un produttore statunitense, la K.C. Pharmaceuticals Inc.. Sono state riscontrate carenze negli studi sui fumi, nei media fill, nel monitoraggio della pressione e nella convalida della pulizia.

Smoke studies

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.113 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte progettate per prevenire la contaminazione microbiologica di prodotti farmaceutici dichiarati sterili e che includono la convalida di tutti i processi asettici e di sterilizzazione.

Secondo FDA, gli studi sui fumi non sono stati condotti in condizioni che simulano adeguatamente la produzione reale. Ad esempio, lo smoke study condotto nel 2018 non rifletteva le condizioni di produzione di routine della linea di riempimento asettico. Secondo il produttore, questo è stato l’unico smoke study condotto sulla linea di riempimento in questione. Il produttore ha iniziato la produzione commerciale di medicinali su questa linea nel 2020 senza adeguati studi.
Inoltre, durante l’ispezione, l’azienda ha riconosciuto che lo studio sui fumi eseguito nel settembre 2022, era inadeguato.
Secondo FDA, senza adeguati studi sui fumi non è possibile garantire che il flusso d’aria unidirezionale secondo la norma ISO 5 protegga effettivamente il medicinale dalla contaminazione.

Media Fill

Molte osservazioni hanno riguardato i Media Fill. Dal 2020, si sono verificati diversi risultati positivi nei Media Fill che hanno interessato entrambe le linee di riempimento dell’azienda. Il produttore non ha completato le indagini su due casi del 2020 e non ha affrontato adeguatamente la causa di un altro caso nel 2021. Al contrario, il Media Fill è stato invalidato senza un’adeguata giustificazione scientifica.

Monitoraggio della pressione dei locali

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.42(c)(10):

La vostra azienda non ha eseguito operazioni all’interno di aree specificatamente definite di dimensioni adeguate e non ha avuto aree separate o definite o altri sistemi di controllo necessari per prevenire contaminazioni o confusioni nelle aree di lavorazione asettica.

Secondo la FDA, il produttore non dispone di un sistema di gestione degli edifici (BMS) adeguato per monitorare e registrare le pressioni differenziali nelle aree di produzione asettica. Il produttore registra le pressioni differenziali facendo osservare ai dipendenti dei manometri fotoelettrici con limiti superiori e inferiori e registrando le letture. Questa frequenza non è sufficiente per rilevare le deviazioni di pressione che potrebbero compromettere le condizioni asettiche e quindi mettere a rischio il prodotto.

I processi asettici dovrebbero essere progettati per ridurre al minimo l’esposizione degli articoli sterili a potenziali rischi di contaminazione, incluse variazioni delle condizioni ambientali. È fondamentale che le stanze con una pulizia dell’aria più elevata abbiano un sostanziale differenziale di pressione positivo rispetto alle stanze adiacenti con una pulizia dell’aria inferiore. Un sistema di monitoraggio della struttura adeguato è fondamentale per mantenere condizioni ambientali adeguate in tutte le camere bianche. Tutte le deviazioni dai limiti stabiliti dovrebbero essere adeguatamente indagate per rilevare rapidamente cambiamenti atipici che possono compromettere l’ambiente. Il tempestivo rilevamento di un problema è essenziale per prevenire la contaminazione delle operazioni di produzione asettica.

Cleaning validation

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.67 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte per la pulizia e la manutenzione delle attrezzature.

FDA ha duramente criticato anche la convalida della pulizia. L’autorità scrive nella Warning Letter che la convalida della pulizia per la linea di riempimento asettico dei medicinali oftalmici non è stata completata. Per il contenitore di preparazione e la linea di trasferimento utilizzata per la formulazione e il riempimento, non sono stati effettuati recovery study o limiti di rilevamento nell’analisi della convalida della pulizia. Inoltre, nel determinare le condizioni in cui eseguire la cleaning validation, è stata presa in considerazione solo la viscosità dei vari farmaci oftalmici e non sono stati presi in considerazione altri fattori che potrebbero complicare la pulizia di alcune formulazioni. L’FDA non ha prove scientifiche documentate che la viscosità sia il fattore determinante per stabilire quale superficie del prodotto sia più difficile da pulire.

Conclusioni

In conclusione, la FDA ritiene che la Quality Unit del produttore sia inadeguata. Oltre alla mancanza di un’efficace supervisione delle operazioni di produzione per garantire l’affidabilità delle strutture e delle attrezzature, l’FDA scrive che la Quality Unit non è in grado di esercitare un’autorità adeguata e le sue responsabilità sono attuate in modo inadeguato. Le operazioni di produzione globali dell’azienda devono essere valutate tempestivamente e in modo completo per garantire che i sistemi, i processi e i prodotti fabbricati soddisfino i requisiti della FDA.

Fonte:

FDA Warning Letter issued to K.C. Pharmaceuticals Inc.

Si possono usare i lotti placebo per la cleaning validation?

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

Abbiamo recentemente preso in esame una Warning Letter emessa nei confronti di un produttore indiano di API. Qualche mese fa, FDA è tornata a ispezionare un altro sito di questa azienda e anche in questa occasione sono emerse gravi carenze riguardanti la cleaning validation.

Anche in questo sito sono stati trovati residui sulle superfici interne dei macchinari, ma questa volta si è scoperto che contenevano API(ndr: nell’ispezione all’altro sito, i residui non sono risultati reattivi). L’azienda ha ammesso che alcune aree non erano state pulite o ispezionate per verificare la presenza di contaminanti dall’installazione avvenuta 14 anni fa. Anche un lotto placebo prodotto durante l’ispezione ha mostrato una contaminazione da API.

Immediate conseguenze

Il produttore ha contattato il cliente a cui forniva gli API. Il cliente a sua volta ha avviato il ritiro di vari lotti di compresse contenenti benzodiazepam. Anche il produttore di API ha ritirato dal mercato i lotti di compresse che aveva prodotto.
Le apparecchiature sono state messe fuori servizio e sono state aggiornate le istruzioni per la pulizia introducendo le attività di verifica della pulizia.
Inoltre, sono stati eseguiti nuovamente dei lotti placebo, che non hanno mostrato alcuna contaminazione. A seguito di questi risultati, il produttore ha affermato l’assenza di rischi per la salute e la sicurezza dei pazienti e di contaminazione dei materiali.

Richieste di FDA

FDA ha innanzitutto criticato le conclusioni dell’azienda sui lotti placebo senza contaminazione rilevabile. Il motivo è che la contaminazione non è “equamente distribuita” all’interno del lotto placebo. Inoltre, la citazione di lotti placebo non contaminati come giustificazione per un’adeguata pulizia delle apparecchiature visibilmente contaminate non è scientifica. In aggiunta, i test sui tassi di recupero dopo l’esecuzione dei lotti placebo si sono verificati per lo più su superfici non a contatto con il prodotto.

Oltre ai lotti placebo FDA ha criticato il fatto che i tassi di recupero siano stati rilevati in luoghi che non contenevano necessariamente i livelli più elevati di contaminanti, oltre al metodo stesso di campionamento.

In risposta, FDA ha chiesto all’azienda le stesse misure richieste anche per il sito precedentemente ispezionato.

>> Leggi le richieste di FDA

Conclusioni

FDA sollecita un approccio scientifico alla cleaning validation.

La GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES cita esplicitamente le tecniche approvate per il campionamento, ovvero “swab” e “rinse“:

There are two general types of sampling that have been found acceptable. The most desirable is the direct method of sampling the surface of the equipment. Another method is the use of rinse solutions.

Sulla lavorazione di lotti placebo con gli stessi parametri operativi utilizzati per la lavorazione del prodotto al fine di convalidare i processi di pulizia, la guida afferma quanto segue:

[…]abbiamo documentato diversi problemi significativi che devono essere affrontati quando si utilizza un prodotto placebo per convalidare i processi di pulizia.

Non si può garantire che la contaminazione sia distribuita uniformemente nel sistema. Ad esempio, se la valvola di scarico o lo scivolo di un miscelatore sono contaminati, il contaminante probabilmente non si disperderà uniformemente nel placebo, ma si concentrerà molto probabilmente nella porzione di scarico iniziale del lotto. Inoltre, se il contaminante o il residuo è di dimensioni maggiori, potrebbe non essere uniformemente disperso nel placebo.

Alcune aziende hanno ipotizzato che un residuo di contaminante venga consumato uniformemente dalla superficie dell’apparecchiatura; anche questa è una conclusione non valida. Infine, la potenza analitica può essere notevolmente ridotta dalla diluizione del contaminante. A causa di questi problemi, i campioni di risciacquo e/o i tamponi dovrebbero essere utilizzati insieme al metodo placebo.

Cosa possiamo fare per te?

  • emettere il Cleaning Validation Master Plan e relativi allegati
  • emettere un Piano di Cleaning Validation
  • eseguire GAP Assessment delle macchine di produzione
  • verificare i protocolli esistenti vs CMVP/ SOP
  • eseguire i protocolli di cleaning
  • coordinare le attività di cleaning con i reparti di produzione
CONTATTACI

Fonte:

FDA Warning Letter Centaur Pharmaceuticals Private Ltd.

Warning Letter: pulizia inadeguata delle superfici a contatto con il prodotto

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

In una recente Warning Letter, FDA critica l’inadeguata pulizia delle superfici a contatto con i prodotti e il rischio associato di contaminazione incrociata presso un produttore farmaceutico egiziano, la Pharmaplast S.A.E..

In particolare, FDA cita una violazione del 21 CFR 211.67(b): Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.

Secondo FDA, il produttore non ha incluso nei protocolli e nelle procedure di convalida della pulizia tutte le apparecchiature a contatto con il prodotto utilizzate per la produzione di farmaci e dispositivi.
I protocolli e le procedure di convalida della pulizia non includevano i recipienti di trasferimento utilizzati per spostare i componenti dei farmaci e dei dispositivi chimici durante la produzione, creando un rischio di contaminazione incrociata.
A seguito dell’invio del 483, il produttore ha aperto un piano di CAPA e ha condotto una convalida della pulizia dei contenitori di trasporto. Tuttavia per FDA questo non è stato sufficiente, in quanto la convalida non prevedeva una valutazione completa di tutti i possibili usi del contenitore di trasporto.

Le richieste di FDA

In risposta alla Warning Letter, l’azienda dovrà fornire ad FDA:

  • Un riepilogo dettagliato delle vulnerabilità del processo di gestione del ciclo di vita della pulizia delle apparecchiature che descriva i miglioramenti apportati al programma di pulizia, compresi i miglioramenti dell’efficacia della pulizia, il miglioramento della verifica continua della corretta esecuzione della pulizia per tutti i prodotti e le apparecchiature e tutti gli altri rimedi necessari.
  • Miglioramenti appropriati al programma di convalida della pulizia, con particolare attenzione all’incorporazione delle condizioni identificate come worst case nell’attività di produzione di farmaci. Ciò dovrebbe includere, ma non solo, l’identificazione e la valutazione di tutti i worst case:
    o Farmaci con tossicità più elevata
    o Farmaci con potenze più elevate
    o Farmaci con minore solubilità nei solventi di pulizia
    o Farmaci con caratteristiche che li rendono difficili da pulire
    o Punti di prelievo dei tamponi per le aree più difficili da pulire
    o Tempi massimi di attesa prima della pulizia
  • Una descrizione dei passi da compiere nel sistema di gestione dei change prima dell’introduzione di nuove apparecchiature di produzione o di un nuovo prodotto.
  • Una sintesi delle procedure operative standard (SOP) aggiornate che assicurano l’esistenza di un programma per la verifica e la convalida delle procedure di pulizia di prodotti, processi e apparecchiature.

Fonte

FDA Warning Letter on the FDA website.

Metodi analitici per Cleaning Validation

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è destinato al personale coinvolto nelle attività di definizione, valutazione ed esecuzione del programma di cleaning validation: QC/QC microbiologico, QA, Responsabili di reparto.

Programma

Negli ultimi anni l’attenzione delle Autorità sulla Cleaning Validation è stata crescente. Gli ultimi aggiornamenti delle EU GMP e la Linea Guida EMA hanno evidenziato la necessità di utilizzare un approccio risk-based che prenda in considerazione le caratteristiche del prodotto.

L’incontro sarà un’occasione formativa in cui concentrarsi e approfondire l’aspetto sui metodi analitici dei contaminanti, con particolare riferimento agli aspetti microbiologici, sui punti da campionare negli equipment e negli ambienti classificati.

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso
  • Requisiti GMP EU/US e l’interpretazione
  • Campo di applicazione
  • Limite dei residui: prodotto, detergenti, microbici
  • Metodi di campionamento (rinse vs swab)
  • Analisi microbiologiche (CMT/LAL)
  • Scelta dei punti di campionamento (worst case)
  • Numero di repliche, monitoraggio della efficacia della pulizia, riconvalida.
  • Documentazione del lavaggio e di convalida
  • Questionario di verifica dell’apprendimento

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Iscriviti
Brochure

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Le criticità nel campionamento swab in cleaning validation

Posted on by Quality Systems srl in GMP FOCUS

Nella cleaning validation si utilizzano solitamente due tecniche di campionamento: il rinse test e lo swab test.

Lo swab è un metodo di campionamento diretto delle superfici, mentre il rinse è un metodo indiretto. In pratica, l’accesso fisico alle superfici e alle parti dell’apparecchiatura da pulire tende a determinare la scelta del metodo di campionamento. Ad esempio, lo swab funziona particolarmente bene in aree di lavoro più ristrette, come isolatori, cabine di sicurezza biologica (BSC), sistemi di barriere ad accesso limitato (RABS), ampie superfici di lavoro e angoli accessibili delle apparecchiature, tutti luoghi che si trovano di norma entro un metro da un’apertura per l’accessibilità al campionamento.
Il rinse è più indicato per tubazioni, flessibili e serbatoi di grandi dimensioni, luoghi non facilmente raggiungibili.
L’uso degli swab è fondamentale per determinare il livello di contaminazione presente intorno alle imperfezioni delle apparecchiature di produzione, come superfici ruvide, punti di saldatura, possibili fessure o in punti che il risciacquo non può raggiungere facilmente.
In generale, per ottenere una valutazione più completa delle superfici pulite, è consigliabile una combinazione di campionamento con swab e rinse

Il campionamento con tampone misura direttamente i residui superficiali ed è quello privilegiato. Gli aspetti critici del campionamento con swab riguardano la selezione del tampone e la tecnica impiegata. Anche la formazione del personale sugli aspetti tecnici e sulle effettive modalità di campionamento sono aspetti da non sottovalutare.
Prendiamo in esame lo swab test e le sue criticità.

In generale, è possibile utilizzare lo swab per il rilevamento di residui chimici o microbiologici. Di norma il recovery degli swab microbiologici è inferiore se comparato alle piastre di agar per il campionamento delle superfici, dunque prenderemo in esame solo lo swab per il rilevamento dei residui chimici (residui di prodotto o di detergente).

Step critici durante lo swab testing

Il processo di campionamento con swab prevede due fasi critiche che devono essere ottimizzate tenendo conto dei materiali di superficie e dei residui:

  • Step 1: prelevare i residui dalla superficie in contatto con il prodotto utilizzando la testa del tampone.
  • Step 2: trasferire i residui dalla testa del tampone alla soluzione di estrazione.

Il tampone

Oltre alla tecnica di campionamento, il materiale di cui è composto il tampone è fondamentale. I tamponi in cotone non rappresentano più lo stato dell’arte perchè possono rilasciare particelle sulla superficie di contatto con il prodotto, rompersi durante il processo di campionamento (indipendentemente dalla tecnica utilizzata) o non rilasciare i residui nella soluzione di estrazione.

I tamponi moderni sono fatti di un materiale abrasivo che, oltre a sciogliere i residui grazie ad una testa inumidita, li rimuovono meccanicamente dalle superfici. In questo caso è importante esercitare una corretta pressione sulla superficie, che può essere effettuata agevolmente poichè il tampone si flette leggermente se sottoposto a pressione.

Il tampone da utilizzare per il campionamento viene in genere pre-bagnato con acqua o un altro solvente appropriato per rimuovere i residui dalla superficie da campionare. Premendo i lati del tampone contro l’interno del flacone prima del campionamento, si rimuove il solvente in eccesso. Questo è importante perché il solvente in eccesso può essere esso stesso una fonte di residui che porta a risultati variabili. L’eccesso di solventi può lasciare sulla superficie sostanze estraibili che riducono la percentuale di recovery o indicano un falso positivo. Esiste un’interazione fisica diretta tra il tampone, il solvente, la superficie e i residui da rimuovere; pertanto, la scelta del tampone è fondamentale per l’efficacia del processo di campionamento.

Il campionamento

In generale, sono preferibili le superfici quadrate campionate secondo uno schema ben preciso.
Per garantire un’area di campionamento corretta, è consigliabile passare il tampone con movimenti paralleli e sovrapposti prima orizzontali e poi verticali e campionare almeno la superficie specificata. Una maggiore superficie tamponata garantisce che non venga generato un risultato falsamente basso a causa di una minore superficie esaminata.

Inoltre, dopo i processi di pulizia a moderate/alte temperature e dopo la fase di asciugatura, la superficie dell’apparecchiatura deve raffreddarsi a temperatura ambiente prima di procedere con lo swab test.

La soluzione di estrazione

A seconda della tecnica del tampone, il trasferimento dei residui avviene in sequenza nello step 2. Qui lo swab viene fatto girare nella soluzione di estrazione e lasciato lì fino all’analisi. E’ possibile ottenere un’estrazione migliore utilizzando un agitatore o un bagno a ultrasuoni.

Scegliendo opportunamente la soluzione di estrazione è inoltre possibile ottenere un recupero migliore, sfruttando il potere solvente della stessa sui residui da rimuovere ma questo dipende principalmente dal tipo e dalle condizioni del residuo che si sta analizzando.
E’ importante tenere in considerazione che la stessa soluzione di estrazione dovrebbe essere facilmente pulibile e non interferire con l’analisi.

La formazione degli operatori

Il campionamento con swab è un’attività critica. Prima dell’implementazione dei protocolli di convalida della pulizia gli operatori devono essere adeguatamente formati per ridurre al minimo la soggettività insita in questa attività di campionamento manuale. Le direzioni e i movimenti raccomandati per l’effettiva esecuzione del tampone su un’area devono essere dettagliati nella formazione per garantire i massimi livelli di coerenza. La formazione deve essere documentata. L’addestramento deve essere effettuato con la frequenza necessaria affinché la procedura di campionamento mantenga la sua ripetibilità e riproducibilità.

Il parere del nostro esperto
Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert

Considerate le criticità intrinseche della tecnica di campionamento mediante swab, è sicuramente fondamentale scegliere i tamponi accuratamente, raccogliendo informazioni e suggerimenti dal fornitore e valutandoli attentamente in fase di messa a punto e convalida del metodo: spesso gli swab possono dare interferenze durante l’analisi, interferenze che possono aumentare notevolmente con l’allungarsi del tempo in cui il tampone resta in soluzione. E’ pertanto importante estrarre gli swab dalla soluzione appena possibile e valutare preventivamente anche la stabilità dei residui in soluzione.

Altra criticità del campionamento mediante swab sono le numerose variabili dovute all’attività manuale dell’operatore, al grado di pressione esercitato, al fatto che non sempre i punti di campionamento sono facilmente accessibili. Inoltre l’operatore potrebbe avere difficoltà a coprire agevolmente la superficie da campionare e/o a ripetere il campionamento della stessa più volte, sempre nello stesso modo; si tenga presente infatti che in alcuni casi, proprio per migliorare la percentuale di recupero del residuo, si prevedono più passaggi in verticale e più passaggi in orizzontale. E’ quindi fondamentale curare la formazione delle persone che effettuano il campionamento, soprattutto tramite training on the job e verifiche periodiche, nonché identificare accuratamente i punti di campionamento mediante foto e/o disegni delle relative porzioni di impianti.

FDA: scegliere il “worst case” per la Cleaning Validation

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

Spesso per la convalida delle procedure di pulizia si utilizza il prodotto “worst case”. Ma come definire i worst case?

Ecco il punto di vista di FDA.

In una recente Warning Letter, FDA ha riscontrato diverse violazioni GMP relative alla cleaning validation (21 CFR 211.67).
Per quanto riguarda le linee di riempimento, FDA ha criticato l’affermazione del protocollo di convalida secondo cui una macchina di riempimento sarebbe rappresentativa di tutte le altre macchine di riempimento presenti nel sito.

Il motivo dell’osservazione è chiaro: le linee di riempimento presenti non utilizzano tutte lo stesso equipment e non vi è alcuna prova o giustificazione scientifica che la macchina di riempimento scelta per la convalida sia realmente rappresentativa.

Cleaning Validation: good practice e novità nella convalida delle procedure di pulizia

Approfondisci il tema della Cleaning Validation nel nostro webinar
13 dicembre 2022

Anche il prodotto “worst case” che la società aveva selezionato per la convalida della pulizia non è stato accettato da FDA.
Di nuovo mancava ad FDA una giustificazione scientifica del perché il prodotto selezionato dovesse essere valutato come “worst case”.
Nel protocollo di convalida si affermava infatti che il prodotto (un solare) fosse stato scelto in base alla sua formulazione e alla quantità di attivo presente e che fosse rappresentativo di tutti i prodotti.
Tuttavia l’azienda produceva non solo altri solari con il medesimo attivo presente in maggiore quantità ma anche prodotti con attivi diversi (creme per l’acne, lozioni antidolorifiche ecc.).

Dunque secondo FDA, la scelta del “worst case” nell’ambito della convalida della pulizia deve essere supportata da una giustificazione scientifica e il “worst case” deve essere realmente rappresentativo.

Fonte

Warning Letter on the FDA website.

Sviluppo ed esempi di contamination control strategy in ambiente GMP

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso si rivolge a tutto il personale coinvolto nelle attività di controllo della contaminazione, sia nell’area qualità (QA, QP, QC) sia in quelle di produzione o di ingegneria.

Programma

La strategia di controllo della contaminazione è un processo ciclico progettato affinché le aziende produttrici ne identifichino e ne mitighino il rischio. L’incontro è progettato per coprire gli aspetti più significativi del controllo della contaminazione chimica, fisica e microbiologica e per proporre esempi di tecniche di risk analysis che possano essere utilizzate a tale scopo.​

L’incontro verrà arricchito da esempi pratici, esercitazioni e presenterà un focus sulle cleaning validation relative a superfici a contatto e non a contatto con il prodotto.

Obiettivi

  • Comprendere i principi del controllo della contaminazione chimica
  • Apprendere tecniche di risk analysis utili allo sviluppo di una strategia di controllo della contaminazione

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente ed introduzione al corso​
  • Riferimenti normativi (cenni)​
  • Formulare una strategia di controllo della contaminazione con approccio risk based​
    • Risk assessment​
    • Risk control​
    • Risk review​
  • Esempi applicativi ​
  • Focus sulla cleaning validation: superfici a contatto e superfici non a contatto con il prodotto​
  • Esercitazioni​
  • Domande e risposte​
  • Questionario di valutazione dell’apprendimento​
  • Scheda di valutazione dell’evento formativo

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Iscriviti
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Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
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Cleaning validation: quali sono le aspettative di FDA?

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

Dal momento che le GMP non sono sempre specifiche, spesso è utile avere una guida concreta alla loro applicazione. In una recente Warning Letter, l’FDA ha specificato i propri requisiti per la cleaning validation. Che cosa richiedono esattamente?

Nella lettera, l’FDA ha mosso critiche ad un produttore di API perché mancava di adeguate procedure scritte per la pulizia dei macchinari di produzione oltre che delle prove documentate dell’esecuzione delle procedure di pulizia. Inoltre il produttore utilizzava detergenti non adatti per la pulizia di cappe, strumenti e bilance e non aveva condotto alcuno studio a verifica dell’efficacia della pulizia.
L’agenzia ha richiesto un risk assessment riguardo le attività di pulizia condotte in passato e i loro effetti sulla qualità del prodotto. In aggiunta a ciò, ha richiesto un piano completo di cleaning validation che comprenda:

  • la strategia
  • i protocolli
  • le procedure
  • la cronologia delle attività

Tutto questo è sufficiente?

In realtà no: l’FDA richiede comunque un programma di cleaning validation con un’enfasi particolare sui worst case. Secondo la Warning Letter, come minimo dovrebbero essere prese in considerazione le seguenti situazioni:

  • Prodotti farmaceutici di tossicità superiore
  • Prodotti farmaceutici di potenza superiore
  • Prodotti farmaceutici con minore solubilità nei solventi usati come detergenti
  • Prodotti farmaceutici difficilmente pulibili
  • Campionamento nelle aree più difficili da pulire
  • Massimo holding time prima della pulizia

Infine, l’FDA richiede un elenco di tutte le SOP – aggiornate – che garantiscano l’esistenza di un programma di verifica e di convalida delle procedure di pulizia per i prodotti, i processi e la strumentazione usata.

Fonte:

Warning Letter di FDA a Syntec Pharma Corp – 6 Luglio 2021

APIC: aggiornata la linea guida sulla Cleaning Validation per gli API

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

La nuova versione della linea guida “GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS” è stata finalizzata a febbraio 2021 ed è ora disponibile sul sito dell’APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committee). Il documento può essere utilizzato come aiuto nell’implementazione di programmi di cleaning validation per i siti di produzione di API ed evidenzia problemi e spunti di miglioramento nel contesto della convalida delle procedure di pulizia.
Il gruppo di lavoro APIC che si è dedicato all’aggiornamento della linea guida ha modificato il capitolo 4-Acceptance Criteria e 9-Cleaning Validation Protocol.

Capitolo 4

Nel capitolo 4, in particolare nella sezione 4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria, sono stati revisionati interi paragrafi e aggiunti nuovi passaggi.
Ad esempio i paragrafi:

  • 4.2.3 Acceptance criteria for therapeutic macromolecules and peptides
  • 4.2.1 Acceptance criteria using health-based data
    con i sottoparagrafi 4.2.1.1, 4.2.1.2, e 4.2.1.3.
  • 4.2.4 Swab limits

Capitolo 9

In aggiunta ad alcuni cambiamenti formali, è stata aggiunta al capitolo la sezione 9.8 dedicata al training. Questo paragrafo specifica che il personale coinvolto nel campionamento, nella pulizia e nel testing dei macchinari deve essere addestrato adeguatamente.

Oltre alla nuova versione della linea guida sulla cleaning validation, APIC ha pubblicato una versione aggiornata del How to do” document – Interpretation of ICH Q7 Guide and the “Review form.

Fonte

GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS

Q&A sulla Cleaning Validation

Posted on by Quality Systems srl in GMP FOCUS

A settembre, durante un evento ECA relativo alla Cleaning Validation, sono emersi numerosi quesiti che sono poi stati selezionati e pubblicati.
Di seguito tutte le domande con le relative risposte.

1. Annex 15, ispezione visiva. Per la qualifica dell’operatore è sufficiente un training sulle SOP rilevanti o deve essere effettuato un training comparabile a quello per gli operatori che svolgono l’ispezione visiva?
Il solo training teorico sulle SOP non è sufficiente. Deve essere effettuato un addestramento pratico con campioni addizionati a diverse concentrazioni di prodotto. Durante il training devono essere raccolti dati per dimostrare sotto quale livello di residuo si considera il visibilmente pulito.

2. Sono necessari metodi di campionamento diretti per parti di apparecchiature inaccessibili? Queste parti non possono essere testate né visivamente né con swab. E’ sufficiente un test rinse?
Questo dipende da fattori quali la lunghezza dei tubi, le condizioni di flusso, la percentuale di superficie non ispezionabile ecc. Servirebbe un risk assessment.
Non andrebbero escluse misurazioni aggiuntive quali l’ispezione endoscopica durante le attività di manutenzione.
Prendendo in considerazione la solubilità dei residui, potrebbe essere sufficiente un test rinse.

3. I valori PDE sono applicabili a prodotti quali i vaccini?
Si, i valori PDE derivati da HBEL sono applicabili e devono essere definiti per ogni prodotto medicinale. Solo se si potesse dimostrare l’inattivazione durante i processi di pulizia, si potrebbe sviluppare una strategia basata sul rischio senza bisogno del calcolo del PDE:
“In view of this, the determination of health-based exposure limits using PDE limits of the active and intact product may not be required.“

4. Se si introduce un nuovo prodotto in un sito multi-purpose e si identifica tale prodotto come worst case si deve riconvalidare il processo di cleaning?
Si, è necessaria la riconvalida. L’estensione della riconvalida deve essere definita con un risk assessment.

5. C’è un motivo per cui il Clean Hold Time (CHT) e lo Sterile Hold Time (SHT) non sono nello stesso protocollo di convalida?
Si, il CHT si esegue prima della sterilizzazione con dati all’interno dei limiti accettati per il bioburden. Questa è anche la carica batterica minima da inattivare con la sterilizzazione e rappresenta la base per la convalida della sterilizzazione.
L’SHT non ha nulla a che vedere con la cleaning validation.
E’ correlato alla convalida della sterilizzazione, alla produzione in asepsi e alla simulazione dei processi sterili.
Se si campiona solo dopo SHT non si avranno dati per il bioburden prima della sterilizzazione e quindi per il CHT.
L’unico scenario in cui si può ipotizzare di saltare il CHT è un processo CIP/SIP in cui la sterilizzazione comincia automaticamente alla fine del processo di pulizia.

6. Che dire della campionatura dei filtri a rete metallica e dei filtri in tessuto?
Secondo l’esperienza dello speaker, il campionamento dei filtri dovrebbe avvenire con test rinse.

7. Il prodotto worst case per la cleaning può essere determinato solo con calcoli teorici?
No, spesso i progetti che prevedono la pulibilità di un prodotto sulla base dei soli dati teorici portano ad una convalida che procede per tentativi ed errori.

8. Produzione di forme solide orali. Le Autorità insistono nella reintroduzione del criterio 10ppm anche quando il PDE è disponibile per tutti i prodotti. Perchè?
Il solo razionale alla base di questa richiesta è che spesso si riscontra, da parte delle aziende, la sostituzione dei limiti esistenti (ad es: 10ppm) con i limiti PDE in quanto più alti.

9. Se, fatti diversi swab, si ottiene un solo risultato fuori specifica, è possibile calcolare il carry-over totale da tutti gli swab e compararlo con il Maximum Available Carry-Over? In modo che non si tengano in considerazione i singoli valori ma solo il valore assoluto finale.
No, uno dei presupposti fondamentali del campionamento swab è che i residui siano distribuiti uniformemente sulla superficie campionata. Inoltre le Autorità considerano critico il calcolo di un valore medio (vedi Annex 1).

10.  Se si devono fare sia lo swab che il rinse, cosa si fa prima?
Si raccomanda di eseguire il rinse prima del campionamento swab in modo che lo swab non interferisca in alcun modo con il rinse.

11. Quale metodo microbiologico si considera più rappresentativo: rinse, swab, piastre?
In base all’ esperienza dell’esperto, i tassi di residuo del rinse e del campionamento da piastra di contatto sono spesso superiori a quelli dello swab. Alcuni considerano lo swab un campionamento qualitativo.

12. Determinazione del residuo dell’agente pulente. Una misura della conducibilità del rinse è abbastanza per la cleaning validation o devono essere aggiunti un campionamento swab e l’analisi TOC per verificare i risultati della conducibilità?
Se la composizione del mezzo di pulizia è un semplice acido o una base anorganica, la sua concentrazione e il campione rinse hanno un alto fattore di correlazione con la misurazione della conducibilità.

13. Quali sono i requisiti regolatori per il recovery dei test swab durante la convalida del metodo? Esiste un limite percentuale?
Non ci sono requisiti specifici per il recovery rate degli swab. La pratica comune è presentata nel PDAs TR No. 29; Section 6.5.2 “Swab/Wipe recovery“:
“An acceptable swab recovery depends on how that swab recovery is being used. If the recovery is performed to qualify the sampling method without correction of either a limit or an analytical result then a recovery percentage such as 70% or more is typically required. If the recovery percentage is used to correct a residue limit or an analytical result then a recovery of 50% or more is typically required. An upper limit for percent recovery should be established to deal with studies where the measured recovery is greater than 100%. Recoveries of less than 50% typically require a written rationale of why that percentage is appropriate.”

14. E’ accettabile eseguire solo una disinfezione dell’attrezzatura dopo CHT o è obbligatorio ripetere l’intero processo di pulizia?
In generale il CHT non ha nulla a che vedere con la disinfezione. Non è consigliabile disinfettare le superfici di contatto del prodotto perchè c’è il rischio potenziale di lasciare residui di disinfettante sulla superficie. Dovrebbe essere valutato, con un approccio basato sul rischio, se è sufficiente solo il risciacquo o se è necessario ripetere l’intero processo di pulizia.