Aggiornamenti per l’implementazione dell’IVDR

Le normative Europee per gli IVD hanno visto alcuni aggiornamenti nell’ottica di preparazione all’entrata in vigore dell’IVDR (In-Vitro diagnostic Device Regulation), stabilita per il 26 Maggio 2022.

Aggiornamenti al SSCP previsto dall’IVDR

La Reg (EU) 2017/745 richiede che i produttori di dispositivi medici iniettabili o di Classe III compilino un Summary of Safety and Clinical Performance (SSCP).
Tale documento dev’essere convalidato da un Organismo Certificato e reso pubblicamente accessibile tramite il database EUDAMED.

L’aggiornamento esplicita che il SSCP inserito in EUDAMED dev’essere collegato all’identificativo UDI del dispositivo.
Inoltre, da ora l’SSCP deve contenere un numero di riferimento del produttore.

Nuove azioni ad alta priorità nel Piano Congiunto per l’implementazione dell’IVDR

Il Piano Congiunto per l’implementazione dell’IVDR indica una serie di azioni necessarie, categorizzate in ordine di priorità: essenziali e ad alta priorità.
L’ultimo aggiornamento del Piano ha aggiunto alcune azioni ad alta priorità:

  • Sviluppare una linea guida sulla sorveglianza appropriata secondo l’Art. 110(3) dell’IVDR. La linea guida dovrebbe chiarire quali siano esattamente le «attività di sorveglianza appropriate» spettanti agli Organismi Notificati. Dovrebbe inoltre chiarire i requisiti specifici di alcuni obblighi per i produttori, in modo particolare per quanto riguarda il Sistema Qualità.
  • Approvare e sviluppare un template per il Summary of Safety and Performance.
  • Sviluppare una linea guida per l’applicazione dei requisiti IVDR ai legacy devices. L’art. 110(3) dell’IVDR contiene una «descrizione piuttosto generica» dei requisiti IVDR applicabili o meno ai legacy devices. Una linea guida esplicativa è quindi necessaria.
  • Linea guida per l’armonizzazione delle procedure amministrative. Quest’ultima azione propone una soluzione provvisoria per lo scambio d’informazioni tecniche e l’armonizzazione di procedure amministrative fino al raggiungimento della piena funzionalità di EUDAMED.

Aggiornamenti ai Moduli EUDAMED per gli Organismi Certificati

Dopo l’update di sistema del 4 Aprile 2022, la Commissione Europea ha annunciato degli aggiornamenti alla documentazione tecnica per gli Organismi Certificati.

La nuova IVDR stabilisce infatti che gli Organismi Certificati debbano

«Registrare in EUDAMED qualsiasi informazione riguardo ai certificati rilasciati (inclusi emendamenti e supplementi), sospesi, reintegrati, ritirati o rifiutati o altre restrizioni imposte a questi certificati. Tali informazioni devono essere pubblicamente accessibili.»

I dati rilevanti contenuti in questi certificati comprendono il nominativo del produttore, il rappresentante autorizzato, il produttore del pacchetto di procedure del sistema e l’identificativo Basic UDI.

La pubblica accessibilità di questi dati sarà ottenuta attraverso EUDAMED, tuttavia il loro inserimento nel database resterà facoltativo fino a che EUDAMED non sarà completamente operativo.


Fonti:

Annex 21 pubblicato in versione definitiva


Il 21 Febbraio la Commissione Europea ha finalmente annunciato la pubblicazione dell’Annex 21 delle EU GMP.
Pubblicato in versione definitiva, ha titolo «Annex 21: Importation of medicinal products» ed ha una scadenza per l’entrata in vigore fissata al 21 Agosto 2022.
La versione definitiva mostra alcuni cambiamenti rispetto alla bozza del 2020, frutto di molteplici commenti da parte degli stakeholders.

La struttura dell’Annex 21

Il documento raccoglie tutti i requisiti GMP applicabili ad un Titolare AIC che importi farmaci dall’esterno dell’UE/EEA. Esso tuttavia non si applica a quei prodotti che fanno il loro ingresso nell’UE a scopo d’esportazione e che non sono collocati sul mercato Europeo.

L’Annex si articola in 7 parti, ciascuna dedicata ad un diverso soggetto:

  1. Campo d’applicazione;
  2. Principi: include le definizioni rilevanti, come quella di “importazione”, oltre a chiarire le responsabilità del Titolare AIC e della QP che autorizza il rilascio di un lotto importato;
  3. Sistema di Qualità Farmaceutica: esplicita le responsabilità in area qualità del sito che importa il lotto;
  4. Strutture ed equipment: dichiara i requisiti per il sito d’importazione ed esprime i requisiti per la quarantena dei lotti appena ricevuti;
  5. Documentazione: descrive tutte le caratteristiche richieste alla documentazione di lotto – disponibilità, contenuti, tempo di conservazione, qualifica del fornitore.
  6. Operazioni: stabilisce la responsabilità, da parte del sito che esegue la certificazione della QP, di assicurare l’esistenza di un programma di stabilità
  7. Reclami, Difetti di Qualità e operazioni di Richiamo del Prodotto: impone la stipula di un accordo tra il fornitore situato in un Paese terzo e l’importatore per la gestione di reclami, difetti e recall.

Le novità rispetto alla bozza del 2020

Il testo definitivo presenta alcune variazioni rispetto alla bozza, in parte a causa dell’intensa attività di commento da parte degli stakeholders, in parte a causa degli altri cambiamenti nelle normative sopraggiunti in questi due anni.
In particolare:

  • L’Annex ora include esplicitamente i farmaci per uso investigativo (IMP) regolati dal nuovo EU Clinical Trial Regulation 536/2014 (CTR);
  • Le “Transazioni fiscali” (che si verificano quando un prodotto passa di proprietà verso un proprietario Europeo, ma resta materialmente fuori dai confini UE) restano escluse. A differenza di quanto avveniva per il concept paper, il testo ora esplicita che la certifica di un lotto o il rilascio da parte della QP avverranno solo dopo che il lotto avrà fatto il suo ingresso in un territorio UE e avrà ricevuto l’opportuno via libera doganale;
  • I prodotti intermedi importati possono essere utilizzati per ulteriori attività di produzione prima di ricevere la certificazione della QP, a patto ch’essi siano conformi all’AIC. La versione definitiva include in questa casistica anche i prodotti importati all’ingrosso;
  • Nel descrivere le responsabilità della QP – ovvero assicurarsi che i farmaci prodotti in Paesi terzi siano conformi agli standard Europei – il testo precisa che è obbligatorio eseguire test su tutti i prodotti muniti di AIC e provenienti da Paesi terzi privi di MRA o ACAA.
    La versione definitiva ora indica come documenti di riferimento gli Annex 13 e 16;
  • Laddove il campionamento di un prodotto importato avvenga in un Paese terzo, è necessario condurre un assessment dell’affidabilità di questa pratica di campionamento.
    La PQR deve ora includere tale valutazione, assieme ad una review delle deviazioni associate al trasporto;
  • Il sito responsabile per la certifica da parte della QP deve avere accesso a tutta la documentazione necessaria per la certifica. Questa documentazione dev’essere valutata periodicamente, con una frequenza giustificata secondo un approccio basato sul rischio.

Fonte:

La Commissione Europea aggiorna la deroga per le misure di sicurezza

Nel Gennaio 2021 la Commissione Europea aveva già stabilito una deroga all’obbligo di disattivazione dei UIs per i farmaci esportati nel Regno Unito. Il 17 Dicembre la Commissione ha prolungato tale deroga per le misure di sicurezza.

Il contesto

I farmaci prodotti nell’Area Economica Europea (EEA – rappresentata dagli Stati Membri UE più Norvegia, Liechtenstein e Islanda) destinati all’esportazione sono normalmente soggetti alla disattivazione dei propri identificativi unici (UIs – Unique Identifiers). Questa misura fa sì che, in caso di esportazione e successiva reimportazione in Paesi EEA, essi possano ricevere un nuovo contrassegno che li identifichi come prodotti d’importazione.
Tale requisito ha la funzione di misura di sicurezza (safety feature) contro eventuali manomissioni/adulterazioni del farmaco.

Il 1° Febbraio 2021, il Regno Unito ha reso effettiva la propria uscita dall’Unione Europea. Di conseguenza, questo requisito si sarebbe applicato anche ai prodotti farmaceutici esportati nel Regno Unito.
Sfortunatamente, la fornitura di farmaci nei mercati di Irlanda, Malta, Cipro e Irlanda del Nord (tutti paesi EEA) dipende soprattutto dal Regno Unito. Ciò avrebbe significato che molti farmaci, prodotti in Europa, sarebbero poi tornati in Europa dopo il passaggio in un Paese terzo, e sarebbero quindi stati costretti ad avere un nuovo identificativo unico, rilasciato dal distributore.

La deroga per le misure di sicurezza

I distributori britannici, tuttavia, si trovavano al momento privi delle autorizzazioni AIC necessarie a rilasciare tali identificativi – richieste della direttiva 2001/83/EC. Per assicurare una transizione fluida e prevenire il blocco delle forniture di medicinali nei Paesi precedentemente menzionati, la Commissione aveva quindi approvato una deroga, la quale consentiva di non disattivare gli identificativi unici dei farmaci esportati in UK. Ciò permise ai distributori localizzati nel Regno Unito di mantenere quei UIs al momento di reimportare i farmaci in Europa.

La deroga aveva scadenza prevista per il 31 Dicembre 2021.
Tuttavia, lo scorso 17 Dicembre la Commissione Europea ha deciso di aggiornare tale deroga per le misure di sicurezza, posponendola di altri tre anni, cioè fino al 31 Dicembre 2024.

Gli altri aggiornamenti

Le misure approvate a Dicembre non sono una semplice proroga delle scadenze stabilite in precedenza, ma contengono altre variazioni rispetto alla versione precedente.

  • Per quanto riguarda il mercato europeo, i distributori UK possono di fatto mantenere l’UI originario solamente per esportare farmaci di produzione Europea nei Paesi di Irlanda, Liechtenstein, Islanda e Irlanda del Nord. mantenendo l’UI originario. La rilevazione di UI non disattivati in Paesi EEA diversi da questi quattro ora genererà import alerts.
    I farmaci esportati nel Regno Unito a scopo di distribuzione al di fuori dell’EEA invece sono esenti dalla disattivazione obbligatoria dei UI fino al 31 Dicembre 2024.
  • Ai distributori all’ingrosso è ora richiesto di verificare la presenza di misure di sicurezza nei prodotti ricevuti dal produttore o dai distributori autorizzati. I grossisti ora non possono più delegare quest’obbligo.
  • All’Autorità UK si riconosce facoltà di sospendere la disattivazione dei UI di farmaci distribuiti nei quattro Stati menzionati per un periodo massimo di tre anni.
  • Le repositories usate da enti esterni all’EEA non saranno connesse alla repository Europea.

L’emendamento è entrato in vigore a partire dal 1° Gennaio 2022.

Il Q&A in proposito alla deroga per le misure di sicurezza

La Commissione ha anche aggiornamento il documento esplicativo del provvedimento – scritto in forma di Q&A.
Le domande aggiornate sono quattro, e forniscono utili dettagli:

1.29 – precisa che i lotti destinati all’uso come campioni rimangono soggetti all’obbligo di disattivazione dell’UI. In tal caso, occorre etichettarli come “campioni“.
1.22 – precisa che per il commercio in parallelo i distributori possono coprire o rimuovere le misure di sicurezza originali, a patto di sostituirle con misure equivalenti.
5.8 – precisa che i distributori che ricevono spedizioni allo scopo di distribuirle al di fuori dell’EEA non possono delegare l’obbligo di verificare la disattivazione dell’UI.
7.19 – precisa che un titolare AIC può delegare l’upload nella repository dedicata delle informazioni richieste dalla normativa (dati dell’UI, schema del codice del prodotto, nome e caratteristiche del farmaco, Stato a cui è destinata la spedizione, identità del distributore che ha applicato le misure di sicurezza). In tal caso, la delega può avvenire solo in presenza di un accordo scritto tra le parti.


Fonte:

IVDR: il Parlamento Europeo approva il rinvio delle scadenze

Il 15 Dicembre 2021 il Parlamento Europeo aveva deciso di adottare – con una maggioranza nettissima – la proposizione della Commissione Europea per rinviare le scadenze delle certificazioni per l’IVDR (In-Vitro Diagnostic Medical Device Regulation (EU) 2017/746). Sebbene ci siano ancora degli step necessari prima che questa proposizione sia del tutto formalizzata, sembra ormai molto probabile che si estenderà la timeline delle certificazioni IVD ben oltre la data dell’applicazione formale dell’IVDR.

Dall’IVDD all’IVDR

Fin dal 2017 si era già pianificato di sostituire la direttiva Europea IVDD (In Vitro Diagnostic Medical Devices Directive 98/79/EC) con l’IVDR, la cui data d’applicazione iniziale era fissata al 26 Maggio 2022.

La nuova normativa comporta due cambiamenti di grossa portata, il primo dei quali è una riformulazione della classificazione del rischio. Ciò richiederebbe a circa l’84% degli IVD attualmente disponibili sul mercato europeo di ottenere una certificazione da parte di un Organismo Notificato – contro l’attuale 7%.

La seconda differenza tra le due normative riguarda i requisiti per i test diagnostici prodotti “in-house” dagli istituti clinici. Ora anche questi enti dovranno soddisfare determinati standard e requisiti, e dovranno giustificare l’uso di test in-house anziché di test disponibili in commercio. Come contesto, è opportuno ricordare che, sebbene la maggioranza dei test sia eseguita con prodotti distribuiti in commercio, molti test sono prodotti in-house.

Gli ostacoli all’implementazione dell’IVDR

Perché l’IVDR funzioni, occorre un’infrastruttura fondamentale:

  • Gli Organismi Notificati devono essere in grado di eseguire audit e revisioni documentali;
  • Panel di esperti devono fornire le proprie opinioni;
  • I reference laboratories devono eseqguire test sulle performance dichiarate dai produttori;
  • Il database EUDAMED dev’essere reso disponibile agli istituti clinici perché possano giustificare come mai considerino test commerciali non distribuiti sul mercato.

La costruzione di quest’infrastruttura rappresenta una sfida già di suo, e la pandemia da COVID-19 ha certamente complicato le cose.
Ad esempio, gli audit on-site sono stati posposti per più di un anno – con conseguenti ricadute sulla designazione di Organismi Notificati e reference laboratories.
Inoltre, l’esecuzione di audit è tutt’ora difficile in alcune situazioni, mentre gli ospedali tutt’ora non hanno la possibilità di dedicare staff all’implementazione dell’IVDR.

Tutto ciò ha causato grosse lacune nel percorso di preparazione ai nuovi requisiti regoaltori.
Considerando che, in Europa, circa il 70% delle decisioni cliniche viene preso sulla base di risultati di test IVD, una tormentata transizione tra le normative potrebbe minacciare la continuità dell’assistenza sanitaria su scala europea.

La proposta della Commissione Europea

Prendendo atto della situazione, il 14 Ottobre 2021 la Commissione Europea ha proposto un rinvio dell’IVDR mentre,
con due documenti successivi, ha spiegato questa scelta e ne ha fornito le motivazioni.
La proposizione della Commissione è poi passata al Parlamento Europeo e verrà quindi discussa nel Consiglio Europeo.

Già nel Maggio del 2021 il Parlamento Europeo aveva chiesto alla Commissione di assicurare una transizione più fluida possibile alla nuova normativa, e l’attuale proposta di rinvio appare come una risposta alle preoccupazioni espresse dal Parlamento.
Se poi si considera che diversi Stati Membri hanno già annunciato la propria approvazione ad un rinvio (parziale) dell’IVDR, sembra più che mai probabile che la proposizione della Commissione Europea verrà effettivamente adottata.
Di conseguenza, nei prossimi mesi si giungerà ad una decisione definitiva a riguardo.
Nel frattempo, l’entrata in vigore dell’IVDR è ancora programmata per il 26 Maggio 2022.

Le diverse scadenze per le certificazioni IVDR

La proposizione della Commissione non altera la data di entrata in vigore dell’IVDR, ma introduce soluzioni scaglionate a seconda della classe del dispositivo. Il sistema usato è per certi versi simile a quello utilizzato per i legacy devices all’interno dell’MDR:

1. Gli IVD che, nel nuovo IVDR, rientrano in classe A e sono quindi soggetti ad autocertificazione, sono tenuti ad adeguarsi alla nuova normativa entro il 26 Maggio 2022;

2. Tutte le certificazioni emesse sotto l’IVDD resteranno valide fino al 27 Maggio 2025. Ciò comporta un anno di validità aggiuntivo per tutti i dispositivi attualmente appartenenti alla lista A, alla lista B o soggetti ad auto-testing.

3. I dispositivi che sono attualmente soggetti ad autocertificazione o auto-testing, ma che richiederebbero l’intervento di un Organismo Notificato sotto l’IVDR, avranno maggior tempo per adeguarsi:

  • 2022, 26 Maggio per dispositivi di Classe A autocertificati – con periodo di vendita fino al 26 Maggio 2025;
  • 2025, 26 Maggio per dispositivi di Classe D – periodo di vendita fino al 26 Maggio 2026;
  • 2026, 26 Maggio per dispositivi di Classe C – periodo di vendita fino al 26 Maggio 2027;
  • 2027, 26 Maggio per dispositivi di Classe B – periodo di vendita fino al 26 Maggio 2028;
  • 2027, 26 Maggio per dispositivi di Classe A sterili – periodo di vendita fino al 26 Maggio 2028.

I dispositivi prodotti in-house e le attività di sorveglianza

Tutti i requisiti riguardanti gli istituti clinici che effettuino produzione in-house sarebbero rinviati fino al 26 Maggio 2024, con l’eccezione del paragrafo 5(5)(d) dell’IVDR, rinviato al 26 Maggio 2028.
Si tratta del requisito che impone agli istituti clinici di fornire, su richiesta dell’Autorità competente, ogni informazione sui dispositivi prodotti in-house, inclusa una giustificazione per la loro produzione, modifica e utilizzazione.

In ogni caso, tutti i requisiti IVDR relativi alla sorveglianza market e post-market, alla vigilanza e alla registrazione di operatori economici si applicheranno anche a questi dispositivi legacy. Ciò è in analogia con quanto avviene nell’MDR.

Un sospiro di sollievo per i produttori di dispositivi in vitro?

Le nuove date proposte dalla Commissione potrebbero sembrare piuttosto generose, tuttavia sono state decise tenendo conto del maggior carico di lavoro che graverà sugli Organismi Notificati.
A causa del maggior numero di dispositivi soggetto al loro intervento, infatti, i tempi necessari ad ottenere una certificazione potrebbero allungarsi di molto con la nuova normativa.
Inoltre, cambiamenti significativi apportati ad un IVD potrebbero comportare il suo passaggio ad una diversa classe, con conseguente anticipazione delle scadenze per la sua certificazione.
Infine, come già detto, tutti i requisiti post-market non sono interessati dalla proposta della Commissione e rimangono soggetti alle scadenze già stabilite.

In conclusione, sembra che il contenuto di questa proposta abbia la possibilità di appianare molte delle difficoltà nell’implementazione dell’IVDR.
Con più a tempo a disposizione, infatti, gli elementi cardine dell’infrastruttura funzionale dell’IVDR (panel di esperti, reference laboratories e soprattutto EUDAMED) potrebbero divenire completamente operativi.
Resta la preoccupazione riguardo ad un sovraccarico di lavoro per gli Organismi Notificati, sebbene questo problema possa essere in gran parte ridimensionato qualora i produttori inizino a richiedere le certificazioni adesso, piuttosto che in prossimità delle scadenze.


Fonte:

Il Working Group ad-hoc Europeo per la strategia farmaci-ambiente

Nel Marzo 2020, il comitato per le attività farmaceutiche della Commissione Europea aveva approvato il mandato per un “Working Group ad-hoc” (WG ad-hoc) con focus sull’approccio strategico Europeo per farmaci e ambiente.
L’attività del gruppo avrebbe poi dovuto concentrarsi in modo particolare sulle misure di competenza dei Paesi Membri.
Al WG ad-hoc partecipano, in collaborazione con l’EMA, alcuni degli stessi Paesi Membri: Italia, Austria, Repubblica Ceca, Finlandia, Francia, Germania, Irlanda, Olanda, Slovenia, Spagna, Svezia, Polonia, Romania.

Il mandato del Working Group ad-hoc

Già dal momento della propria istituzione, il Working Group ad-hoc aveva il compito di fornire raccomandazioni in varie aree, tra le quali:

  • esplorare nuove possibilità per integrare aspetti ambientali nei programmi d’addestramento dei professionisti del settore;
  • facilitare la condivisione di Best Practices tra i Paesi Membri in ambito GxP, affinché considerazioni di tipo ambientale rientrino nelle attività di pubblicizzazione dei prodotti farmaceutici (o, più in generale nella scelta delle opzioni terapeutiche);
  • formulare ipotesi di riduzione della spazzatura ottimizzando le dimensioni delle confezioni dei farmaci;
  • valutare sistemi per la raccolta di farmaci inutilizzati e di metodi per aumentare la consapevolezza riguardo un uso responsabile da parte dei pazienti. In quest’area sono incluse anche valutazioni su come un’estensione della producer responsibility possa influire sullo smaltimento inappropriato di farmaci.

Il concept paper

In seguito alla pubblicazione della “Pharmaceutical Strategy for Europe“, la Commissione Europea ha incaricato il Working Group ad-hoc di abbozzare un concept paper per un nuovo framework normativo.
Secondo la Commissione, questo concept paper dovrebbe delineare le opinioni degli esperti per supportare la revisione della normativa EU (in particolare la Direttiva 2001/83/EC), e fornire considerazioni che potrebbero riflettersi nel futuro framework regolatorio.
Gli aspetti maggiormente interessati sono:

  • rafforzare i requisiti per le valutazioni di rischio ambientale e per le condizioni d’uso dei farmaci;
  • farmaci più green rispetto alla resistenza agli antibiotici. Per questo punto, il WG ad-hoc dovrà consultarsi con il working group degli ispettori GMDP di EMA. Dovrà infatti tener conto del input di questo sulla produzione di API e di prodotti finiti in riguardo alle GMDP.

La deadline per il concept paper è fissata a Marzo 2022, con una scadenza provvisoria per una “mature draft” a Gennaio 2022.
Il mandato per il gruppo stesso è invece di tre anni, ed è stato quindi stabilito fino al Marzo 2024.


Fonte:


Immagine di copertina: Sfondo foto creata da jannoon028 – it.freepik.com

IVDR all’orizzonte: aggiornato il piano per l’implementazione

Le Autorità Europee hanno aggiornato il piano d’implementazione della nuova normativa per i dispositivi medici di diagnostica in vitro (IVDR – In Vitro Diagnostic Regulation), che entrerà in vigore nel 2022.

La decisione nasce dalla volontà di assicurare ad ogni costo una transizione priva di inconvenienti al nuovo regolamento, nonostante le risorse disponibili siano limitate – anche a causa della pandemia in corso.
Pertanto, si è deciso di creare una scala di priorità degli step necessari all’implementazione dell’IVDR, a seconda del loro impatto sulla salute pubblica, sulla sicurezza dei pazienti e sulla trasparenza delle normative.

Di conseguenza, l’ultima versione del Joint implementation and preparedness Plan for Regulation on in vitro diagnostic medical devices (IVDR), sviluppato dalla Commissione Europea e dagli Stati Membri, indica le azioni definite essenziali e quelle definite ad alta prorità. Queste azioni devono essere intraprese prima del 26 Maggio 2022, data d’applicazione dell’IVDR.

Le azioni Essenziali per l’implementazione dell’IVDR

La Commissione ha raggruppato nella categoria degli sforzi essenziali una serie di attività con priorità massima, da completare nei prossimi sei mesi. Queste attività sono ordinate per tre argomenti chiave.

Il primo argomento, Contingency planning and monitoring, include queste azioni essenziali:

  • Istituire un forum per i Paesi Membri UE per comunicare i rischi e i punti critici dell’implementazione dell’IVDR ed assicurare un’adeguata disponibilità dei prodotti
  • Intraprendere attività di monitoraggio del mercato per valutare il grado di preparazione degli stakeholder e proteggerli da carenze di IVD
  • Analizzare l’IVDR nel contesto degli scenari ipotetici di risposte d’emergenza a crisi di salute pubblica

Nel secondo argomento, la Commissione ha inserito le preoccupazioni riguardo la disponibilità degli Organismi Certificati (Notified Bodies):

  • Identificare esperti nazionali nei Paesi Membri UE per la supervisione delle valutazioni congiunte degli Organismi Certificati
  • Considerare sistemi efficaci perché gli Organismi Notificati possano effettuare valutazioni di conformità durante l’emergenza dovuta alla pandemia da COVID-19
  • Discutere come aumentare la capacità degli Organismi Notificati di soddisfare le crescenti richieste di Marcature CE sotto l’IVDR

Infine, il terzo argomento contiene le azioni essenziali per designare un nuovo tipo di organismo (nuovo nel settore IVD, almeno): gli EU reference laboratories.
Si tratta di enti dedicati soprattutto all’esecuzione di aggiuntivi test pre-market sui dispositivi di classe D, e la loro creazione segue queste premesse:

  • Aprire dei tavoli di discussione con i Paesi Membri riguardo gli aspetti pratici dell’istituzione degli EU reference laboratories
  • Produrre atti d’implementazione che coprano i compiti, i criteri e le sensazioni relativi ai reference laboratories
  • Sondare la capacità operativa richiesta dagli stakeholder agli EU reference laboratories
  • Lanciare una bando d’applicazione per i Paesi Membri e per il Joint Research Centre
  • Valutare le domande e designare i richiedenti qualificati come EU reference laboratories

Le azioni Ad alta priorità per l’implementazione dell’IVDR

Le Autorità Europee descrivono le azioni ad alta priorità come “non essenziali per consentire ai produttori di immettere i loro prodotti sul mercato, ma che faciliterebbero moltissimo il lavoro degli attori coinvolti“. Questo tipo di azioni riguarda diverse aree:

  • Specifiche comuni
  • Linee guida per Organismi Notificati come, ad esempio, il test dei lotti e l’Articolo 113(3) dell’IVDR
  • Valutazione della performance e panel di esperti
  • Standard cui l’IVDR si riferisce
  • Diagnostiche di accompagnamento e collaborazione con gli appropriati stakeholder come l’EMA
  • In-house devices

Alcune di queste azioni, sia essenziali sia ad alta priorità, sembrerebbero piuttosto ambiziose per una data così ravvicinata come quella dell’entrata in vigore dell’IVDR. Molti di questi sforzi tuttavia stanno rispettando le finestre di tempo assegnate per il loro completamento, e molti – tra le alte priorità – sono addirittura già stati terminati.
Infine occorre ricordare la proposta di rinviare le scadenze di alcune parti dell’IVDR, che potrebbe dare ancora più tempo alle Autorità Europee e agli stakeholder.


Fonte:

GMLP – Good Machine Learning Practice: le prospettive normative

Le nuove tecnologie rappresentano sempre una sfida per l’apparato regolatorio. Machine Learning, AI e Big Data stanno stimolando le varie Autorità non solo ad espandere la normativa attuale, ma addirittura ad inaugurare nuovi approcci regolatori, all’insegna della creazione di una GMLP.

Verso una GMLP

FDA, Health Canada ed MHRA hanno appena effettuato una pubblicazione congiunta contenente 10 principi guida per sostenere lo sviluppo di una Good Machine Learning Practice (GMLP). Il comunicato si presenta come un framework di base per promuovere dispositivi medici sicuri, efficaci e di alta qualità quando si usano Intelligenze Artificiali (AI) e Machine Learning (ML).

Quello affrontato è un ambito di sviluppo in rapidissima espansione, e i dieci principi verranno usati per:

  • adottare buone norme già messe alla prova in altri settori;
  • sistemare le pratiche provenienti dagli altri settori così che siano applicabili alla tecnologia medica e all’ambito sanitario;
  • creare nuove pratiche specifiche per la tecnologia medica e l’ambito sanitario.

I dieci principi di GMLP

  1. Una competenza multidisciplinare è usata per tutto il Life Cycle del prodotto
    • Il principio richiede una conoscenza completa e approfondita dell’integrazione del dispositivo nel workflow clinico e dei rischi e benefici associati ad esso.
  2. Si implementano buone pratiche di sicurezza e di software engineering
  3. I partecipanti ai test clinici e i data set usati sono rappresentativi della popolazione di pazienti designata
  4. I data set di addestramento dell’AI sono diversi da quelli di test
  5. I data set di riferimento selezionati sono basati sui migliori metodi disponibili
  6. Il design del modello è costruito su misura dei dati disponibili e dell’intended use del dispositivo
  7. Il focus è riposto sulla performance del team Operatore Umano – AI
    • Quando l’intervento umano è parte del ciclo di attività del modello (“human in the loop“), è necessario tener da conto considerazioni sul fattore umano e sull’interpretabilità degli output del modello.
      In altre parole, è opportuno valutare la performance della coppia modello + operatore umano come team, piuttosto che la performance isolata del modello.
  8. I test dimostrano la (buona) performance del dispositivo entro le rilevanti condizioni cliniche
  9. Gli utenti dispongono di informazioni chiare ed essenziali
    • Le informazioni devono includere: l’intended use del prodotto, la performance del modello per ciascun sottogruppo di pazienti, le caratteristiche dei dati usati per addestrare e testare l’AI, gli input accettabili, le limitazioni note, l’interpretazione dell’interfaccia utente e l’integrazione del modello nel workflow clinico.
  10. Si mantiene monitorata la performance e si gestiscono i rischi dei modelli impiegati

Il documento si conclude sollecitando risposte e feedback, che è possibile inviare presso la public docket del sito www.Regulations.gov.

Prima della GMLP: la proposta FDA per i SaMD basati su Machine Learning

Il comunicato congiunto prosegue gli sforzi già intrapresi da FDA per formulare un framework normativo relativo ad AI e ML.
Nell’Aprile 2021, l’Autorità statunitense aveva già pubblicato una proposta di struttura normativa per i SaMD (Software as a Medical Device) basati su Artificial Intelligence e Machine Learning.
In essa, l’Autorità statunitense precisava di aver già autorizzato alla vendita diversi SaMD basati su AI/ML, fondando la propria decisione sulla normativa già in vigore. In particolare, il 21 CFR 814.39(a) definisce i criteri usati per la valutazione delle modifiche ad un dispositivo già soggetto ad autorizzazione pre-market.

La normativa in questione era pensata per dispositivi “locked” – ovvero dispositivi nei quali il medesimo input restituisce sempre il medesimo risultato. La supposizione era che in questo tipo di algoritmi ogni modifica avvenisse solo per un deliberato intervento del produttore. Pareva quindi sensato che FDA imponesse ai titolari AIC di richiedere nuove autorizzazioni pre-market dopo ogni modifica ricevuta dal loro dispositivo.

Sfortunatamente, gli algoritmi basati su AI e ML non sono locked: hanno anzi una natura necessariamente mutevole, capaci come sono di adattarsi in modo costante e in real time.
Riconoscendo questo problema, FDA dichiarò l’inadeguatezza degli approcci normativi finora usati. Auspicò quindi la costruzione di un nuovo framework normativo basato sul principio innovativo di Total Product Life Cycle (TLPC).
Le caratteristiche specifiche di un approccio del genere sono descritte in dettaglio nel documento “Developing a Software Precertification Program: a Working Model“.


Nel frattempo in Europa

Le Autorità Europee sono diventate progressivamente più attive sul tema GMLP negli ultimi anni. In particolare, EMA ha contribuito con due rilevanti iniziative: la pubblicazione della “Regulatory Science Strategy to 2025” e la costituzione della Big Data Task Force.

La Regulatory Science Strategy to 2025

La strategia di EMA traccia una roadmap che tocca diversi punti, tra cui:

  • istituire un laboratorio d’innovazione digitale per esplorare soluzioni che impiegano AI e nuove tecnologie digitali;
  • sviluppare capacità e competenze attraverso tutta la rete regolatoria con iniziative di knowledge-sharing;
  • creare un forum a tema Health Data Science ed AI per interagire con diversi stakeholders nel settore delle tecnologie digitali e dell’AI. Ciò includerebbe anche le prospettive tecniche, etiche, legali, regolatorie e scientifiche dell’uso di tecnologie digitali e applicazioni basate su AI;
  • costruire un framework dedicato allo sviluppo di raccomandazioni e linee guida. Questo framework dovrebbe indicare quali linee guida siano una priorità, come dovrebbero essere sviluppate e quali aree impatterebbero. Dovrebbe inoltre indicare i parametri di accettabilità e i fattori di successo di queste future linee guida;
  • intraprendere sforzi per armonizzare le proprie iniziative con quelle di altre Autorità Regolatorie (come FDA, ad esempio).

La Big Data Task Force

Le HMAs (Head of Medicines Associations) ed EMA hanno poi creato una task force con l’obiettivo di raccogliere informazioni e guidare il decision-making duarante la stesura e l’applicazione della “Regulatory Science Strategy to 2025“.
La Big Data Task Force (BDTS) si concentra sull’uso di Big Data per “evolvere ad un nuovo approccio” ed utilizzare dati per generare prove scientifiche.
A conclusione della propria prima fase di attività, BDTS ha indicato 10 priorità da seguire, tra cui due paiono particolarmente rilevanti:

  • sviluppare una strategia d’addestramento sui Big Data basata su un’analisi di competenze attraverso tutta la rete regolatoria, collaborare con esperti esterni – incluso il mondo accademico. Avviare poi un reclutamento mirato di esperti di Data Science, di AI e di Advanced Analytics;
  • Rafforzare la capacità delle Autorità di convalidare gli algoritmi AI.

La proposta di GMLP della Commissione Europea

La Commissione ha da poco introdotto una proposta legislativa per regolamentare le AI: lo “Artificial Intelligence Act“. Il testo propone norme armonizzate per lo sviluppo, l’immissione in commercio e l’uso di AI e ML seguendo un approccio risk-based.

Inoltre, ha creato un Gruppo di Esperti di Alto Livello (HLEG – High Level Experts Group) perché dia consigli sugli aspetti etici della questione. Il gruppo punta a garantire AI affidabili appoggiandosi soprattutto ad un controllo tramite supervisione umana.
Secondo ICMRA, questo approccio ha tuttavia dei limiti potenziali che è opportuno sottolineare (e che contribuiscano a spiegare l’atteggiamento cauto della Commissione – vedi sotto):

  • la conoscenza riguardo le AI potrebbe essere insufficiente;
  • il personale umano può rischiare di “rallentare” l’AI o di comprometterne l’efficacia;
  • l’evoluzione dell’AI potrebbe procedere più rapidamente della capacità umana di studiarla
  • una supervisione umana potrebbe essere incapace di riconoscere problemi di inherent bias re-enforcement. Le conseguenze potrebbero essere casi di discriminazioni o gravi violazioni “dei valori sui quali si fonda l’UE [..] inclusi i diritti alla libertà d’espressione, libertà d’associazione, dignità umana“.

Per questi motivi, la linea guida include la possibilità di prevedere particolari situazioni in cui un AI non possa essere usata, o in cui tutte le decisioni prese dall’algoritmo possano essere sovrascritte da un operatore umano.


Fonti:

audit

Procedure Europee per le ispezioni: pubblicata la revisione della raccolta

Il 29 Settembre la Commissione Europea ha riveduto e ristrutturato la raccolta di procedure “Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information“.
Il testo è una raccolta delle procedure per ispezioni e lo scambio d’informazioni a livello europeo con lo scopo di armonizzare le procedure e facilitare la cooperazione tra i Paesi Membri per le ispezioni GMP e GDP.
Le procedure in esso descritte formano a loro volta la base per le procedure nazionali che costituiscono il sistema di quality management delle Autorità di ciascun Paese.

Oltre ad alcuni aggiornamenti editoriali, la raccolta ha visto l’aggiunta di due documenti e una nuova struttura suddivisa in due parti. La Parte I è quella relativa alle procedure, mentre la Parte II comprende le interpretazioni dei documenti e i template.

Questa revisione, la 18ma, adegua la precedente versione del 2014 grazie all’esperienza maturata negli ultimi anni.

Le novità nella Parte I della Raccolta

Nella Parte I, alcune categorie procedurali sono state riscritte in forma di brevi documenti autonomi:

  • Gestione e classificazione dei report di difetti di qualità sospettati nei farmaci e decison-making basata sul rischio;
    • (il documento ora fornisce una guida più completa ai principi di quality risk management)
  • Procedura per la gestione rapida delle allerte provenienti da risk assessment di difetti di qualità;
    • (analogamente, la revisione è più esaustiva sui principi di quality risk management)
  • Schema di una procedura per coordinare la verifica dello status GMP di produttori situati in paesi terzi;
    • (ora include un paragrafo sul reassessment di certificati GMP e aggiorna il paragrafo sulla procedura di distant assessment)
  • Emissione e rinnovo di certificati GMP;
  • Modello di pianificazione risk based per ispezioni di produttori farmaceutici;
  • Procedura per affrontare gravi casi di non-compliance con le GMP, i quali richiedano misure coordinate per prevenire danni alla salute;
    • (questi tre documenti hanno ricevuto correzioni minori di allineamento con l’esperienza maturata negli ultimi anni)
  • Procedura per reagire alle informazioni riguardo casi di grave non-compliance con le GMP provenienti da paesi terzi o da organizzazioni internazionali;
    • (qui ci sono updates che meglio riflettono le current practices)
  • Gestione della compliance
    • (questo documento, del tutto nuovo, tratta le misure di monitoraggio – le early interventions – usate per gestire quei casi di non-compliance che non possono essere risolti in tempo utile da un’azione regolatoria)

Parte II: cambiamenti a template e procedure

Le procedure e i template – contenuti nella parte II – che hanno subito una revisione sono:

  • Interpretazione del format Europeo per l’Autorizzazione di produttori/importatori
    • (contiene interpretazioni aggiuntive sui test di prodotti biologici);
  • Format Europeo per i certificati GMP;
  • Interpretazione del Format Europeo per i certificati GMP;
  • Dichiarazione di non-compliance con le GMP;
    • (questi tre documenti sono stati aggiornati per meglio rispecchiare le current practices);
  • Interpretazione del Format Europeo per le autorizzazioni di vendita all’ingrosso (di farmaci per uso umano);
    • (nuova procedura).

Fonte:

Irlanda del Nord: l’Europa va incontro alla Gran Bretagna

Il 13 Ottobre, la Commissione Europea ha proposto ulteriori accordi per rispondere alle possibili difficoltà di transito delle merci tra Irlanda del Nord e Gran Bretagna. Nel documento, la Commissione continua ad esprimere la propria volontà di dialogare senza sosta con il governo britannico per trovare una soluzione condivisa al più presto possibile.

L’ultimo pacchetto di proposte (“Balanced package“) consentirebbe una maggior flessibilità nelle aree di cibo, salute umana e veterinaria, prodotti farmaceutici e cooperazione con le parti interessate nord-irlandesi.
In campo farmaceutico, per esempio, verrebbe garantito quanto segue.

Testing, compliance e autorizzazioni per l’Irlanda del Nord

I produttori situati nello UK (Inghilterra, Scozia, Galles) che forniscono farmaci in Irlanda del Nord potranno mantenere in UK le proprie funzioni di regulatory compliance e i propri stabilimenti di testing, senza essere costretti a trasferirli in Irlanda del Nord o in paesi UE. Questo punto rappresenta un’importante differenza tra l’ultima versione del documento e quella del Luglio 2021. La versione precedente infatti consentiva la permanenza in UK delle funzioni di compliance solo in casi eccezionali.
Unico prerequisito richiesto sarà che questi farmaci abbiano un’AIC nazionale per lo UK.
Non sarà invece possibile una rivendita in Europa di prodotti approvati esclusivamente per il mercato UK.

Lo scopo di questa misura è quello di garantire la fornitura a lungo termine di farmaci alla popolazione nord-irlandese. In cambio, la Commissione Europea richiede la garanzia dell’applicazione permanente della legislazione EU in ambito farmaceutico. In particolare, la richiesta interessa importanti aree come il controllo qualità e la farmacovigilanza.

Il Non-Paper

Tutto ciò è stato delineato in un documento dalla denominazione curiosa. Non-Paper è infatti l’espressione scelta per designare un testo che raccoglie proposte per la gestione pratica di questioni legate al Protocollo dell’Irlanda del Nord.
L’attuale versione, pubblicata il 13 Ottobre, sostituisce il documento del 26 Luglio di quest’anno.

Resta del tutto da vedere se il governo britannico accetterà le soluzioni proposte.


Fonte:

Proposto il posticipo per l’applicazione dell’IVDR

La Commissione Europea ha proposto un posticipo della deadline per l’applicazione del Regolamento 2017/746 (IVDR). Il posticipo permetterebbe ai produttori di avere più tempo per garantire la compliance ai requisiti e assicurarsi il supporto degli Organismi Notificati.

Da IVDD a IVDR

Le attività per sostituire la Direttiva 98/79/EC (IVDD) con il Regolamento IVD sono cominciate già nel 2017. La prima data di applicazione proposta è stata il 26 maggio 2022.

Uno dei maggiori cambiamenti del nuovo Regolamento sarà nella classificazione del rischio, che porterà circa l’84% degli IVD ad oggi disponibili in UE a richiedere la certificazione agli Organismi Notificati (contro il 7% richiesto con l’IVDD).

Il secondo grande cambiamento ha a che fare con i requisiti per le istituzioni sanitarie che producono test IVD “in-house”. Queste entità devono soddisfare determinati requisiti e standard di qualità e devono giustificare l’utilizzo di test interni anziché test disponibili in commercio. In questo contesto è importante comprendere che sebbene la maggior parte dei test venga eseguita con prodotti disponibili in commercio, molti test vengono prodotti internamente alle strutture.

Ostacoli all’implementazione

Affinchè l’implementazione dei requisiti presenti nell’IVDR funzioni, è necessaria un’infrastruttura complessa:

  • Gli Organismi Notificati devono essere disponibili a condurre audit e a rivedere la documentazione
  • I panel di esperti devono fornire le loro opinioni
  • I laboratori devono poter testare la performance dei dispositivi dichiarata dai produttori
  • Il database Eudamed deve essere a disposizione delle istituzioni sanitarie per giustificare la scelta di utilizzare test non sul mercato.

La costruzione di questa infrastruttura è già di per sè sfidante, ma la pandemia Covid ha moltiplicato gli sforzi e le difficoltà di implementazione. Basti pensare che gli audit on-site sono stati posticipati di un anno, impattando sugli Organismi Notificati e i laboratori. Inoltre, gli audit sono ancora impegnativi in ​​alcuni luoghi e gli ospedali non sono stati in grado di liberare personale per l’attuazione dell’IVDR. Senza contare che Eudamed non è ancora pienamente operativo.
Quindi attualmente ci sono moltissimi gap nella preparazione all’applicazione del Regolamento.

Proposta di posticipo

In questo contesto, la Commissione Europea ha proposto di ritardare l’entrata in vigore dell’IVDR. La proposta passerà ora al Parlamento Europeo e al Consiglio.
Già nel maggio 2021 il Parlamento Europeo aveva chiesto alla Commissione Europea di garantire una transizione graduale all’IVDR, e questa è la risposta a tale richiesta.
Diversi Stati membri hanno affermato che sosterrebbero un posticipo della data. Pertanto è probabile che questa proposta venga adottata nei prossimi mesi, ma fino alla conferma del posticipo i produttori dovrebbero continuare a prepararsi per la deadline originale di maggio 2022.

Quali sarebbero le deadline?

La proposta prevede che la data di applicazione dell’IVDR rimanga il 26 maggio 2022. Pertanto, gli IVD classificati come Classe A, autocertificati, ai sensi dell’IVDR dovranno conformarsi a partire da maggio del prossimo anno.
Per gli altri dispositivi ci saranno deadline sfalsate:

  • I certificati emessi ai sensi dell’IVDD rimarranno validi fino al 27 maggio 2025. Ciò significherebbe un anno in più per gli IVD attualmente nell’elenco A o nell’elenco B dell’IVDD
  • Gli IVD autocertificati ai sensi dell’IVDD ma che richiedono la certificazione dell’Organismo Notificato ai sensi dell’IVDR avranno più tempo:
    • 26 maggio 2022 per la Classe A, autocertificata – periodo di vendita fino al 26 maggio 2025
    • 26 maggio 2025 per la Classe D – periodo di vendita fino al 26 maggio 2026
    • 26 maggio 2026 per la Classe C – periodo di vendita fino al 26 maggio 2027
    • 26 maggio 2027 per la Classe B – periodo di vendita fino al 26 maggio 2028
    • 26 maggio 2027 per la Classe A, sterile – periodo di vendita fino al 26 maggio 2028
      • Gli autotest, secondo la Regola 4, si collocano nella classe di rischio B o C.
  • L’applicabilità della maggior parte dei requisiti per le istituzioni sanitarie che svolgono attività di produzione interna sarebbe rinviata fino al 26 maggio 2024, fatta eccezione per la giustificazione dell’articolo 5, paragrafo 5, lettera d), che è rinviata fino al 26 maggio 2028.

d) l’istituzione sanitaria giustifichi nella sua documentazione il fatto che le esigenze specifiche del gruppo di pazienti
destinatario non possono essere soddisfatte o non possono essere soddisfatte con risultati del livello adeguato da un dispositivo equivalente disponibile sul mercato.

IVDR, cap.5 par.5 d)

E i produttori?

Sebbene le tempistiche proposte dalla Commissione Europea sembrino generose, i produttori non dovrebbero vedere questo posticipo come un motivo per ritardare le attività.
In primo luogo, i requisiti della sorveglianza post-market devono essere soddisfatti indipendentemente dalla proposta della Commissione e i dati provenienti dalle attività sorveglianza possono essere utilizzati per costruire evidenze delle performance dei dispositivi.
In secondo luogo anche con questo tempo extra, gli Organismi Notificati saranno impegnati e i produttori troveranno difficile interfacciarsi con loro.
Dunque è probabile che ci saranno picchi di domande per gli Organismi Notificati, soprattutto legati alle scadenze di cui sopra. E qualsiasi modifica significativa a un dispositivo, o nuovo IVD, può far scattare la necessità di una certificazione IVDR in una data precedente a quella che ci si aspetterebbe.

Il posticipo sarà una soluzione definitiva?

Il posticipo proposto risolverà molti potenziali problemi relativi all’implementazione e alla conformità IVDR. Ci sarà più tempo per gruppi di esperti e laboratori di riferimento ed Eudamed potrebbe essere pienamente operativo prima delle scadenze proposte. Ma potrebbero ancora esserci problemi per quanto riguarda la disponibilità degli Organismi Notificati, proprio a causa del numero di aziende che richiederanno la certificazione.
Tuttavia, questo approccio di implementazione graduale basato sulla classificazione dei rischi aiuterebbe sicuramente il sistema. Se i produttori iniziassero a richiedere la certificazione sin da ora, il problema del carico di lavoro degli Organismi Notificati potrebbe essere adeguatamente risolto.


Link utili:

Public health: Commission proposes a progressive roll-out of the new In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation

Questions and Answers on the progressive roll-out of the new In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation

The impact of the new European IVDclassification rules on the notified body involvement; a study on the IVDs registered in the Netherlands