MDR: il processo di marcatura CE

Per commercializzare i dispositivi medici in Unione Europea è necessaria la marcatura CE. Questa certificazione attesta che un dispositivo soddisfi tutti i requisiti regolatori necessari. Ma cosa cambia con l’entrata in vigore del nuovo Regolamento (MDR 2017/745)?

Gli step del processo

Step 1
Per ottenere la marcatura CE è necessario essere in compliance con il Regolamento UE 2017/745, noto come MDR.

Step 2
Nominare una Persona Responsabile della compliance normativa e classificare i propri dispositivi sulla base delle classi previste dall’Annex VIII del Regolamento.

Step 3
Implementare un Sistema di Gestione Qualità. La maggior parte delle aziende applica lo standard ISO 13485 per raggiungere la conformità. Il SGQ deve includere:

  • Valutazione Clinica
  • Post-Market Surveillance (PMS)
  • Post Market Clinical Follow-up (PMCF)

Step 4
In accordo con gli Annex II e III, preparare un Technical File o un Design Dossier che includa tutte le informazioni sul dispositivo e il suo intended use oltre ai report di test, il Clinical Evaluation Report, il risk management, le istruzioni d’uso, l’etichetta.

Ottenere un UDI per ogni dispositivo.

Il Technical File è una descrizione completa del dispositivo allo scopo di dimostrarne la compliance con i requisiti Europei.

Step 5
Se non si ha una sede in Europa, nominare un Rappresentante Autorizzato (EC REP) con sede in UE, qualificato nella gestione dei problemi regolatori. I riferimenti dell’EC REP devono essere presenti sull’etichetta del prodotto.

Ottenere un Single Registration Number dalle Autorità.

Step 6
Per tutti i dispositivi, eccetto quelli in Classe I, il SGQ e il Technical File devono essere oggetto di audit da parte di un Organismo Notificato.

Step 7
Per tutti i dispositivi eccetto quelli in Classe I, viene rilasciato un certificato di marcatura CE relativo al dispositivo e un certificato ISO 13485 relativo alla struttura dopo il superamento dell’audit. La certificazione ISO 13485 deve essere rinnovata ogni anno. I certificati di marcatura CE sono generalmente validi per un massimo di 5 anni, ma in genere vengono rivisti durante l’audit di sorveglianza annuale.

Step 8
Preparare una Dichiarazione di Conformità in accordo all’Annex IV. Si tratta di un documento legalmente vincolante preparato dal produttore e attestante che il dispositivo è in compliance con i requisiti Europei applicabili. A questo punto può essere apposto sul dispositivo il marchio CE.

Step 9
Registrare il dispositivo e il suo UDI in EUDAMED. L’UDI deve essere presente in etichetta ed essere associato ai rispettivi documenti regolatori.

Step 10
Per i dispositivi in Classe I non sono previsti audit annuali da parte degli Organismi Notificati. Tuttavia il Clinical Evaluation Report, il Technical File, e le attività di post-market surveillance devono essere tenute aggiornate.

Per tutte le altre classi, la frequenza dell’audit è annuale per garantire la conformità continua ai requisiti MDR. Non superare l’audit annuale invalida il certificato CE.

Commissione Europea: vademecum sull’MDR per i produttori di dispositivi in classe I

La Commissione Europea ha pubblicato un nuovo documento informativo che spiega come il Regolamento EU 2017/745 (MDR) influenzerà i produttori di dispositivi medici in classe I.

Con il nuovo Regolamento, la cui data di applicazione è fissata al 26 maggio 2021, i produttori di dispositivi in classe I dovranno affrontare nuovi requisiti in termini di autocertificazione e compliance.
La Commissione Europea ha pubblicato quindi un documento che copre i temi della classificazione, della dichiarazione di conformità e i problemi relativi.

Il documento copre i dispositivi medici di classe I attualmente commercializzati in Europa secondo la Direttiva 93/42/EEC, e i nuovi dispositivi che ricadono secondo l’MDR.

Cosa sapere sul nuovo Regolamento

Cambiamenti nella classificazione dei dispositivi

L’MDR introduce nuove regole di classificazione, in base alle quali i produttori devono determinare la classe di rischio dei loro dispositivi. I produttori dovrebbero essere consapevoli che queste classi di rischio possono differire dalla classe assegnata in base alla MDD. Per classificare un dispositivo ai sensi dell’MDR, devono essere presi in considerazione lo scopo previsto del dispositivo e i suoi rischi intrinseci.

Nuovi requisiti per i produttori

I produttori che vogliono immettere sul mercato un dispositivo in classe I devono garantire la compliance con tutti i requisiti del Regolamento.
Gli step necessari per raggiungere la conformità sono riassunti qui sotto.

  1. Le disposizioni applicabili del MDR devono essere integrate nel Quality Management System (QMS)
    del produttore.
  2. Il prodotto deve essere qualificato come dispositivo medico in accordo allo scopo previsto.
  3. Il dispositivo deve essere classificato come dispositivo di classe I secondo l’Annex VIII del Regolamento.
  4. Il dispositivo deve soddisfare tutte le norme di sicurezza generali applicabili e i requisiti di prestazione di cui all’allegato I dell’MDR.
    Deve essere eseguita e inclusa una valutazione clinica come parte della documentazione tecnica.
    La conformità dei dispositivi rispetto ai requisiti deve essere dimostrata nella documentazione tecnica, da redigere secondo gli allegati II e III dell’MDR.
    Se il dispositivo è sterile, ha una funzione di misurazione o è uno strumento chirurgico riutilizzabile, è richiesto il coinvolgimento di un Organismo Notificato.
    Il dispositivo deve essere accompagnato da informazioni su sicurezza e prestazione.
  5. Deve essere dimostrata la conformità con gli obblighi per i costruttori come da Articolo 10 dell’MDR.
  6. Il produttore deve redigere una dichiarazione di conformità secondo l’Annex V dell’MDR.
  7. Il dispositivo deve avere la marcatura CE e deve essere registrato in Eudamed.
  8. Dopo aver immesso il dispositivo sul mercato, il produttore è responsabile di:
    – Riesaminare i dati raccolti dalla sorveglianza post-marketing (PMS);
    – Segnalare tutti gli incidenti gravi e le azioni correttive di sicurezza alle Autorità competenti e condurre tutte le indagini necessarie;
    – Adottare azioni immediate se c’è motivo di credere che un dispositivo immesso sul mercato non sia conforme all’MDR.

Il documento della Commissione Europea evidenzia anche che l’MDCG 2019-15 rev.1 delinea i requisiti applicabili ai dispositivi di tutte le classificazioni di rischio, inclusa la Classe I.
Tra questi:

  • I produttori con sede in paesi non UE devono nominare un rappresentante autorizzato con sede in uno Stato membro dell’UE prima che il loro dispositivo possa essere immesso sul mercato. In tutti i casi, i produttori dovrebbero identificare una Persona Responsabile della conformità regolatoria.
  • L’etichettatura UDI si applica a tutti i dispositivi e sarà richiesta per i dispositivi di classe I dal 26 maggio 2025.

Fonte

Factsheet for Class I Medical Devices

audit

EMA linea guida sul Distant Assessment

Attualmente le ispezioni GMP/GDP on site non sono possibili a causa della pandemia. Dunque un Distant Assessment può aiutare a determinare la compliance ai principi GMP/GDP e alle linee guida.
Arriva dall’EMA una nuova linea guida che fornisce qualche considerazione per gli ispettori sulle valutazioni a distanza.

La linea guida si applica ai produttori, importatori, distributori e ai laboratori di Controllo Qualità in UE, e ai produttori e laboratori di Paesi Terzi.

Il Distant Assessment

La definizione che viene data di Distant Assessment all’interno del documento è la seguente: “Assessment of the compliance of a site with the Union GMP/GDP principles performed by officials of Union Competent Authorities on the basis of documents and interviews and supported by technology for communicating, accessing systems, sharing and reviewing documents and other information, without the inspectors being physically present at the sites where the activities subject to the assessment have taken place and where the inspection would ordinarily be hosted“.

Ovvero: Valutazione della compliance di un sito ai principi GMP/GDP eseguita dalle Autorità Nazionali Competenti sulla base di documenti e interviste e supportata da tecnologie per la comunicazione, sistemi di accesso, documenti in condivisione ecc, senza che l’ispettore sia fisicamente presente nel sito in cui le attività sotto verifica hanno luogo e dove l’ispezione sarebbe normalmente svolta.

Il documento sottolinea che le ispezioni on site dovranno riprendere non appena le circostanze lo permetteranno. Tuttavia evidenzia anche l’applicabilità della valutazione a distanza a tutti i tipi di ispezioni, in qualunque sito e per qualsiasi forma farmaceutica, previa attenta valutazione delle criticità di ciascuna situazione.

I prerequisiti

Per poter garantire l’efficacia della valutazione a distanza è necessario che:

  • venga effettuata una valutazione del rischio;
  • si valuti la fattibilità dell’ispezione a distanza;
  • si tenga in considerazione la compliance history del sito e la data dell’ultima ispezione;
  • si utilizzino piattaforme adeguate e sicure per lo scambio documentale e di dati;
  • vi sia la possibilità di discutere in real-time attraverso strumenti di videoconferenza;
  • si valuti la possibilità di condividere lo schermo per mostrare i sistemi computerizzati utilizzati;
  • siano disponibili telecamere o altri strumenti di videoregistrazione (smart-glasses, droni…) per permettere di valutare come vengono effettuate le operazioni, lo stato delle strutture e la documentazione rilevante;
  • si consideri la lingua dell’ispettore e il luogo di provenienza.

Preparare e condurre il Distant Assessment

La linea guida scende nel dettaglio su come pianificare e condurre un Distant Assessment. La maggior parte delle indicazioni fornite sono del tutto simili a quanto avviene per le ispezioni on site.

Dunque l’ispettore deve arrivare preparato alla valutazione a distanza e deve documentarsi sul sito da ispezionare, condividendo precedentemente con l’azienda l’agenda dell’audit.
E’ possibile richiedere in anticipo parte della documentazione all’azienda o fornire un elenco di documenti che dovranno essere pronti al momento della valutazione.

La piattaforma e il cloud per la condivisione documentale dovranno essere concordati e testati in anticipo. Sarebbe opportuno che lo staff IT fosse a disposizione per risolvere eventuali problemi.

Come per un audit on site, l’ispezione a distanza comincia con una riunione di apertura e termina con una riunione di chiusura e l’invio di un report.

Per i nuovi siti, in caso di non conformità critiche riscontrate durante il Distant Assessment, la domanda di autorizzazione sarà messa in attesa fino a che non sarà eseguita l’ispezione on site.
Negli altri casi, se saranno riscontrate non conformità critiche, si seguiranno gli step previsti normalmente e sarà rilasciato un certificato di non compliance al sito.


Fonte

Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments

Perchè FDA non utilizza i Distant Assessment?

A quasi un anno dall’inizio della pandemia, FDA, a differenza delle sue controparti straniere, non ha ancora proposto alternative alle ispezioni in loco, mostrandosi esitante nel decidere se e come condurre Distant Assessment o ispezioni da remoto.

Ora però crescono sempre di più le critiche ed FDA deve affrontare il problema, come mostra un articolo comparso sul sito di Bloomberg.
L’autore dell’articolo critica FDA per non aver trovato alcuna alternativa alle ispezioni on site durante la pandemia.
Senza le ispezioni si sta andando incontro a carenza di medicinali, inclusi quelli utilizzati per trattare i pazienti affetti da Covid-19.

Come esempio si cita quanto accaduto a novembre, quando FDA ha posticipato l’approvazione per Liso-cel, una terapia proposta da Bristol Myers Squibb per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma a cellule-B.
L’azienda ha riferito che, per colpa della pandemia, gli ispettori non si sono potuti recare presso l’azienda nonostante il prodotto fosse classificato come mission critical e dunque sarebbe dovuto essere ispezionato nonostante le restrizioni.

Mission critical: un farmaco che può dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie disponibili e ha il potenziale per affrontare esigenze mediche non ancora soddisfatte.

Inoltre, ad agosto FDA aveva pubblicato una guideline in cui sottolineava la volontà di utilizzare altri strumenti per determinare la compliance dei siti produttivi che non potevano essere ispezionati on site. Tuttavia pare che nessuno di questi “strumenti” sia mai stato utilizzato.

FDA avrebbe potuto effettuare un Distant Assessment e pare che numerose aziende farmaceutiche abbiano chiesto all’Agenzia di condurre le ispezioni da remoto negli ultimi mesi al fine di risolvere i problemi di conformità e ottenere l’approvazione dei farmaci critici. Richieste puntualmente respinte da FDA, che non ha pubblicato alcun programma per istituire controlli di questo tipo.

Nel frattempo crescono l’elenco di strutture non controllate, la lista delle domande di prodotti non approvati, e l’elenco dei farmaci in carenza.


Fonte:

FDA Fiddles With Remote Drug Inspections While Pharma Burns

Swissmedic, chiarimenti su ispezioni e validità dei certificati GMP

A causa della situazione relativa alla pandemia COVID-19 e delle diverse misure introdotte dai vari Cantoni, Swissmedic ha deciso di modificare il modo in cui effettua le ispezioni.
Le ispezioni in campo sanitario verranno eseguite solo dopo aver chiarito in anticipo eventuali problemi di capacità correlati al COVID-19

Le ispezioni si svolgeranno nel rispetto delle misure di sicurezza raccomandate, includendo anche valutazioni in remoto e/o on-site posticipate.

Le valutazioni di sicurezza – sia quelle non routinarie e “for cause“, sia quelle di routine specifiche del processo – si svolgeranno preferibilmente on-site.
In questo caso, le aziende devono prendere le necessarie precauzioni di sicurezza per le ispezioni (sale riunioni con spazio sufficiente, numero limitato di partecipanti, risorse elettroniche per la valutazione dei documenti, mascherine, disinfettanti, ecc.).

Swissmedic ha inoltre chiarito che i certificati GMP rilasciati dopo le ispezioni nel 2017 e 2018 resteranno validi fino al 2021 o comunque fino alla prossima ispezione.

I certificati GMP di Swissmedic mostrano la data dell’ispezione su cui si basa il certificato ma non contengono una data di scadenza.
Tuttavia, in conformità con l’approccio europeo ai certificati, le aziende o altre Autorità spesso presumono che i certificati GMP basati su un’ispezione avvenuta più di 3 anni fa non siano più significativi in ​​termini di conformità e quindi perdano di validità.

Tuttavia, a causa della crisi attuale, per le ispezioni vengono prese decisioni su base individuale, secondo analisi del rischio e con un approccio differente in base alla situazione.
Dunque la normale frequenza ispettiva non può essere garantita.


Fonti:

Swissmedic: Validity of GMP certificates 
Swissmedic: Inspections during the COVID-19 pandemic – additional change

483 Observation e Warning Letter: qual è la differenza?

Che tu faccia parte di un’azienda che produce farmaci, API o dispositivi medici in classe II o III, se vendi sul mercato americano prima o poi dovrai affrontare un’ispezione FDA.
In questo articolo approfondiremo ciò che può accadere a seguito di questa ispezione.

Alcune aziende riceveranno delle osservazioni 483, altre riceveranno una warning letter. E’ fondamentale comprendere le differenze tra queste due comunicazioni per poter rispondere nel modo adeguato all’Autorità.

483 Observation

Una 483 è un’osservazione su qualcosa che FDA considera significativo relativamente a un problema o a un potenziale problema osservato durante un’ispezione. Può riguardare la struttura, le attrezzature, i processi, i controlli, i prodotti, le attività o i record del personale.

I “potenziali problemi” dovrebbero avere una ragionevole probabilità di verificarsi in base a quanto osservato dall’ispettore. Una 483 può riferirsi a situazioni inadeguate, purché FDA fornisca esempi o spiegazioni che spieghino perché tali condizioni siano da ritenersi tali.

Una 483 può essere molto costosa per le aziende, con costi per migliaia o addirittura milioni di euro. Questo perchè se i problemi evidenziati riguardano l’intero sistema, la 483 può comportare attività di training, riprogettazione, implementazione del processo o altre misure più o meno onerose.

È dunque meglio anticipare i problemi che potrebbero comportare una 483 e strutturare processi robusti per evitare questo scenario.

Le cause più comuni che portano ad una 483 sono:

  • Procedure non seguite
  • Investigazioni inadeguate e assenza del processo di CAPA
  • Assenza di procedure scritte

Rispettare le procedure scritte aiuta quindi a prevenire l’invio di 483. Ma se ne ricevessi una, ecco cosa devi fare.

Perchè rispondere a una 483?

Dopo aver ricevuto una 483, dovresti chiedere di rivedere il documento con l’ispettore FDA. Questo ti permetterà di avere una migliore comprensione del problema e di quanto riscontrato in fase di ispezione.
Per semplificare questo processo, durante l’ispezione suggeriamo di porre domande all’ispettore e discutere con lui le diverse osservazioni.

Prima che l’ispettore lasci l’azienda, ti darà una bozza del rapporto di ispezione e la bozza di eventuali 483.
Potrai rispondere per iscritto entro 15 giorni fornendo un piano per la gestione e risoluzione dei problemi evidenziati. Rispondere non è obbligatorio ma ti consigliamo vivamente di farlo.
L’assenza di risposta o la risposta inadeguata ad una 483 possono infatti portare all’invio di una Warning Letter da parte di FDA.

Considera la 483 come un avvertimento che qualcosa nei tuoi processi interni non funziona come dovrebbe e necessita quindi di un riesame.

Chi leggerà la tua risposta ad una 483?
L’ispettore e l’Ufficio Distrettuale della FDA saranno i primi a leggere ed esaminare la tua risposta che passerà poi ai funzionari della sede centrale di FDA. Saranno loro a valutare l’adeguatezza delle misure intraprese dalla tua azienda e delle azioni proposte.

Come rispondere a una 483?

Per essere persuasivo, la tua risposta deve contenere descrizioni chiare, concrete e ben supportate di eventi, sistemi, procedure e dati pertinenti per ciascuna osservazione.

FDA, leggendo la tua risposta, vuole capire perché i prodotti, soggetti a 483 e ancora sul mercato, sono e rimangono sicuri ed efficaci. Per questo è prima di tutto necessario valutare se i problemi alla base delle 483 hanno un impatto negativo sulla sicurezza o l’efficacia dei prodotti in questione.

  • Se la valutazione ha esito positivo, tale impatto deve essere comunicato prontamente all’Autorità.
  • Se questa valutazione non è stata ancora completata, la risposta alla 483 dovrebbe indicare per quando è previsto l’esito della valutazione.

Devi quindi assicurarti che la risposta alla 483 risponda alle osservazioni dell’ispettore, sia facile da seguire e non lasci dubbi su come e cosa farai per risolvere i problemi.

Se contestate un’osservazione 483 e portate prove oggettive a supporto, è opportuno che la vostra risposta lo sottolinei.
Qualunque sia la tua conclusione sull’osservazione, la risposta non deve ignorare quanto evidenziato da FDA ma fornire i fatti e le spiegazioni necessari a spiegare perché l’osservazione non è ritenuta adeguata.

Ti suggeriamo di supportare le tue affermazioni con fatti e dati. Asserzioni non supportate e inspiegabili non hanno alcun valore per l’analisi della risposta da parte di FDA.

Warning Letter

Una Warning Letter è invece una notifica formale della FDA che identifica gravi violazioni normative. Una Warning Letter viene emessa da più alti funzionari FDA dopo aver esaminato il rapporto di un ispettore e la risposta dell’azienda a una 483.
La Warning Letter è considerata un’escalation dell’osservazione 483.

Le cause principali che portano ad una Warning Letter sono:

  • Procedure scritte non in compliance
  • Personale che non segue le procedure
  • Mancata dimostrazione documentale dell’aderenza alle norme

Le Warning Letter vengono in genere consegnate di persona per garantire che vengano visualizzate e gestite prontamente.
Anche la Warning Letter richiede una risposta scritta entro un massimo di 15 giorni.
Se la causa della Warning Letter è grave, FDA potrebbe dare all’azienda un tempo di risposta più lungo.
Le violazioni descritte in una Warning Letter hanno l’obbligo di essere gestite e corrette se si vuole continuare a vendere sul mercato USA.

Le Warning Letter sono pubbliche quindi chiunque può vedere quali violazioni sono state trovate in ciascuna azienda ispezionata.

Le Warning Letter, come le 483, possono costare ingenti patrimoni alle aziende, ritardando l’accesso al mercato.

Qual è la differenza tra 483 e Warning Letter?

Ricapitolando, una 483 è un avviso da parte di FDA che evidenza potenziali problemi regolatori a seguito di un’ispezione. Se non si risponde a una 483 o la risposta non è soddisfacente, FDA emette una Warning Letter, ovvero la notifica ufficiale che l’azienda e i suoi processi non sono in compliance con le normative.

“The Warning Letter identifies the violation, such as poor manufacturing practices, problems with claims for what a product can do, or incorrect directions for use. The letter also makes clear that the company must correct the problem and provides directions and a timeframe for the company to inform FDA of its plans for correction. FDA then checks to ensure that the company’s corrections are adequate.”

FDA

Non sei obbligato a gestire le osservazioni citate dagli ispettori in una 483. Tuttavia, ti consigliamo di farlo. È molto più probabile che tu riceva una Warning Letter se non rispondi alle segnalazioni presentate da FDA in una 483.

Se ricevi una Warning Letter sei obbligato per legge a effettuare tutto quanto in tuo potere per risolvere i problemi evidenziati e ritrovare la compliance necessaria a vendere il tuo prodotto sul mercato americano.

Conclusioni

Se hai ricevuto un’osservazione 483 o una Warning Letter da FDA, devi gestire la situazione con cura.

Queste non conformità possono infatti avere serie implicazioni per la tua azienda e la sua capacità di salvare e migliorare la vita con i suoi prodotti. Ascoltare ciò che gli organismi di regolamentazione richiedono per la produzione di farmaci e dispositivi sicuri ed efficaci è sempre la migliore pratica.

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Le responsabilità GMP del titolare AIC (parte 2)

Dopo lunghe discussioni, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper sulle GMP e le responsabilità del titolare AIC (EMA/457570/2019).

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Nel capitolo 5 del Reflection Paper viene delineato ogni requisito GMP applicabile ai titolari AIC, seguito dal testo delle GMP e dalla relativa spiegazione dell’applicazione pratica del requisito.

Nella prima parte del nostro articolo abbiamo esaminato alcune delle responsabilità dei titolari AIC indicate nel reflection paper di EMA. Di seguito il resto del nostro approfondimento.

PQR

Il PQR è di grande rilevanza per i titolari AIC. Su questo argomento le GMP sono abbastanza prescrittive su quanto ci si aspetta dal titolare AIC. Il capitolo 1 affronta questo argomento e afferma quanto segue:

“The manufacturer and, where different, marketing authorisation holder should evaluate the results of the review and an assessment made as to whether corrective and preventive action or any revalidation should be undertaken, under the Pharmaceutical Quality System. There should be management procedures for the ongoing management and review of these actions and the effectiveness of these procedures verified during self-inspection. Quality reviews may be grouped by product type, e.g. solid dosage forms, liquid dosage forms, sterile products, etc. where scientifically justified.”

GMP Parte I, Chapter §1.10

Le GMP si spingono oltre e affermano che qualora il titolare AIC sia diverso dal produttore, deve esserci un technical agreement tra le parti che definisca le responsabilità riguardo al PQR (GMP, Chapter §1.11).

Quindi:

  • C’è un chiaro obbligo per il titolare AIC (quando diverso dal produttore) di valutare i risultati del PQR, la necessità di CAPA e la riconvalida delle attività.
  • Le GMP sottolineano che la valutazione e l’assessment sul PQR devono essere svolti sia dal titolare AIC che dal produttore. Ciò è evidente dal requisito di cui al capitolo 1 di applicare la supervisione a tali attività tramite autoispezione e ongoing management review.
  • Infine, si evince dal riferimento al technical agreement che ciascuna parte ha responsabilità in relazione alle attività legate al PQR.

Data l’importanza che le GMP attribuiscono al coinvolgimento di entrambe le parti in tale lavoro, non è ritenuto appropriato per il titolare AIC delegare le proprie attività di valutazione al produttore. Soprattutto perchè la doppia valutazione aiuta a mitigare due rischi:

  1. avere PQR incompleti o in cui mancano importanti informazioni
  2. rilasciare sul mercato lotti non in compliance con i requisiti dell’autorizzazione.

Gestione dei difetti di qualità

Il capitolo 8 delle GMP impone al titolare AIC, al produttore e alle altre parti di definire e concordare i rispettivi ruoli e responsabilità per quanto riguarda i prodotti con difetti di qualità.
Afferma inoltre che “in case of outsourced activities, a contract should describe the role and responsibilities of the manufacturer, the marketing authorisation holder and/or sponsor and any other relevant third parties in relation to assessment, decision-making, and dissemination of information and implementation of risk-reducing actions relating to a defective product.”

All’interno del contratto con il fornitore è necessario includere anche le informazioni di contatto del responsabile di ciascuna parte interessata allo scopo di segnalare i difetti.

Nel capitolo 8 è previsto l’obbligo di notifica all’Autorità competente di potenziali restrizioni alla fornitura e/o richiamo del prodotto a seguito di un difetto di qualità.

“Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product.”

GMP Chapter §8.15

La direttiva sui medicinali falsificati 2011/62/UE, discussa in dettaglio nella sezione 6 del documento, specifica obblighi di segnalazione ai produttori in relazione a prodotti sospettati di essere falsificati. Questo è attinente al tema dei difetti di qualità, reclami e richiami, in quanto i medicinali falsificati sono considerati prodotti difettosi che possono portare a recall.

Le responsabilità di cui sopra implicano che il titolare AIC disponga di un sistema per ricevere le segnalazioni di difetti e di falsificazione del prodotto da parte dei produttori e dovrebbe essere in grado di rispondere in modo appropriato. Questo argomento è direttamente collegato ai requisiti sulla legislazione per la farmacovigilanza in base alla quale il titolare è tenuto a disporre di sistemi per gestire le segnalazioni di reazioni avverse.

Gestione dei recall

La gestione di un recall richiede che il titolare AIC abbia in essere robuste procedure. Questo perchè il titolare è solitamente coinvolto nel processo decisionale e nel coordinamento del richiamo di un prodotto dal mercato. Il capitolo 8 delle GMP afferma che “effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use.” Tale valutazione deve essere documentata e giustificata (GMP, Chapter §8.30).

Obbligazioni per il servizio pubblico

La legislazione Europea in materia di medicinali, così come le GMP, impongono al titolare AIC obblighi relativi alla fornitura dei medicinali e il mantenimento di tale fornitura.

“The holder of a marketing authorisation for a medicinal product and the distributors of the said medicinal product actually placed on the market in a Member State shall, within the limits of their responsibilities, ensure appropriate and continued supplies of that medicinal product to pharmacies and persons authorised to supply medicinal products so that the needs of patients in the Member State in question are covered.”

Directive 2001/83/EC, Article 81

Dunque il titolare AIC ha la responsabilità di segnalare eventuali restrizioni della fornitura di medicinali alle Autorità competenti.

“The manufacturer should report to the marketing authorisation holder (MAH) any constraints in manufacturing operations which may result in abnormal restriction in the supply. This should be done in a timely manner to facilitate reporting of the restriction in supply by the MAH, to the relevant competent authorities, in accordance with its legal obligations.” (Ref. Chapter 5, Paragraph 5.71)

È pertanto importante che i titolari AIC siano proattivi nel loro approccio alla gestione della catena di approvvigionamento al fine di cercare di prevenire la carenza di prodotti e di soddisfare gli obblighi di servizio pubblico stabiliti nell’Articolo 81 della direttiva 2001/83/CE.
A questo proposito, si raccomanda che i titolari eseguano proattive e dettagliate valutazioni del rischio dei loro processi produttivi, regolatori e della supply chain, e lavorino per ovviare a eventuali carenze individuate in tali settori (vedi linee guida ISPE o PDA sul drug shortage).

Miglioramento continuo

Nel 2013, quando il capitolo 1 delle GMP è stato rivisto per allinearlo ai concetti dell’ICH Q10, è stata introdotta la necessità di attività di miglioramento continuo.

Il capitolo 1 afferma che un sistema di qualità farmaceutico adeguato deve assicurare che il “continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge” (GMP, Chapter §1.4(xi)).

Il concetto di miglioramento continuo è strettamente legato alle migliorie tecnologico-scientifiche. Gli Articoli 23 e 27 della Direttiva 2001/83/EC e della Direttiva 2001/82/EC chiedono al titolare AIC di mantenere l’autorizzazione in linea con l’avanzamento scientifico. Dopo il rilascio di un’autorizzazione “the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the marketing authorisation application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods”.

Ma si parla di miglioramento continuo anche in riferimento all’outsourcing. Il capitolo 7 delle GMP infatti afferma che il contract giver deve monitorare e valutare la performance del contract acceptor e identificare e implementare ogni miglioramento necessario (GMP, Chapter §7.7).

Infine, il titolare AIC ha la responsabilità di assicurare che ogni aggiornamento delle GMP sia recepito all’interno dei siti produttivi allo scopo di mantenere la compliance.


Fonte:

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders, Draft (2020)

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Le responsabilità GMP del titolare AIC (parte 1)

Dopo lunghe discussioni, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper sulle GMP e i titolari AIC (EMA/457570/2019).

Ne abbiamo parlato la scorsa settimana in questo articolo

Nel capitolo 5 del Reflection Paper viene delineato ogni requisito GMP applicabile ai titolari AIC, seguito dal testo delle GMP e dalla relativa spiegazione dell’applicazione pratica del requisito.

Vediamo nel dettaglio le responsabilità dei titolari AIC.

Delega delle attività

Non vi sono disposizioni all’interno delle GMP riguardanti la delega di responsabilità da parte di un titolare AIC ad altre parti.
Tuttavia, compiti e attività possono essere delegati. Tale delega deve essere documentata e concordata tra le parti interessate attraverso un technical agreement.

Il capitolo 1 delle GMP richiede, in caso di produzione in outsourcing, un technical agreement tra titolare AIC e produttore che descriva le responsabilità di ciascuno (GMP, Parte I §1.1).

In termini generali, è responsabilità del titolare AIC garantire che la persona o l’azienda delegata possieda la competenza, le informazioni e le conoscenze richieste a svolgere con successo le attività esternalizzate (GMP Part I, §7.5, §7.6).

“any activity that is outsourced should be appropriately defined, agreed and controlled in order to avoid misunderstandings which could result in a product or operation of unsatisfactory quality.”

GMP Part I, Chapter 7

Nel caso in cui un’attività esternalizzata influisca potenzialmente sulla conformità con la Marketing Authorization, dovrebbero esserci controlli che garantiscano il rispetto dei requisiti.

“All arrangements for the outsourced activities including any proposed changes in technical or other arrangements should be in accordance with regulations in force, and the Marketing Authorisation for the product concerned, where applicable.”

GMP Part I, §7.2)

Conservazione della documentazione

Ci sono alcuni requisiti di conservazione dei documenti indicati nelle GMP che sono importanti dal punto di vista del titolare AIC. Nonostante l’attività di conservazione della documentazione possa essere esternalizzata, il titolare AIC rimane il responsabile ultimo di questa attività.

Il capitolo 4 delle GMP fornisce diverse indicazioni riguardo la conservazione dei documenti e afferma che “the retention period will depend on the business activity which the documentation supports. Critical documentation, including raw data which supports information in the Marketing Authorisation should be retained whilst the authorisation remains in force.” ( GMP, Parte I §4.2)

E’ di fondamentale importanza che il titolare AIC sia soddisfatto delle politiche di conservazione della documentazione in atto presso il fornitore/produttore. Questo argomento deve essere parte del technical agreement.

QP declaration per la compliance GMP del produttore di API

L’articolo 8.3(ha) della direttiva 2001/83/CE impone al richiedente l’obbligo giuridico di fornire informazioni nella domanda di autorizzazione in merito allo stato di conformità GMP del fabbricante di sostanze attive e, a tal proposito, si fa riferimento agli audit al produttore.

“A written confirmation [QP Declaration] that the manufacturer of the medicinal product has verified compliance of the manufacturer of the active substance, with [the] principles and guidelines of good manufacturing practice by conducting audits, in accordance with point (f) of Article 46.”

La QP declaration deve fare riferimento alla data dell’audit e deve confermare la compliance GMP del produttore. Il richiedente ha dunque la responsabilità di confermare lo svolgimento dell’audit e il suo esito positivo. Tale responsabilità continua nella fase post-autorizzazione.

“Audits of each site for GMP compliance should be undertaken at regular intervals, normally within three years. Justification should be provided if the date since the last audit exceeds this period.”

Guidance for the template for the qualified person’s declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture (2014)

La comunicazione con i siti produttivi

Come già sottolineato sopra, il capitolo introduttivo delle GMP conferma la necessità di requisiti per la sicurezza, la qualità e l’efficacia del prodotto. Questo implica la cooperazione tra il titolare AIC e il produttore e la necessità di un sistema di comunicazione a due vie.
Questo non solo in relazione a ciò che è registrato nell’autorizzazione, ma anche per quanto riguarda il PQR, le informazioni sugli impegni normativi, e le proposte di modifiche che possono riguardare i moduli 1, 2 e 3 dell’autorizzazione.

“…for the manufacturer to be able to comply with those principles and guidelines, cooperation between the manufacturer and the marketing authorisation holder, when they are different legal entities, is necessary.

Directive 2017/1572, Preamble Point 4

La documentazione del processo di comunicazione dipende dalla relazione tra le varie entità e dalla complessità degli accordi in essere.
La complessità della supply chain è particolarmente importante da considerare nel determinare quali processi di comunicazione mettere in atto.

Nei casi in cui il titolare AIC e il produttore facciano parte dello stesso gruppo societario, è sufficiente documentare il processo di comunicazione utilizzando SOP approvate dalle parti. Negli altri casi è necessario un technical agreement.

La comunicazione con le Autorità

In relazione alle variazioni all’autorizzazione relative alla produzione, il titolare AIC, secondo la direttiva 2001/83/CE, deve fornire all’Autorità competente informazioni sulle modifiche relative alle informazioni presentate nel fascicolo.
La direttiva afferma che “The marketing authorisation holder shall forthwith provide the national competent authority with any new information which might entail the amendment of the particulars or documents…”

E’ inoltre necessaria una robusta e tempestiva comunicazione sulla fornitura e sulla disponibilità dei prodotti.

Un’altra area in cui la comunicazione efficace è fondamentale è l’avanzamento scientifico. L’articolo 23 della Direttiva 2001/83/EC afferma che “after an authorisation has been issued, the authorisation holder must, in respect of the methods of manufacture and control provided for in the application, take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods.


La prossima settimana approfondiremo le altre responsabilità dei titolari AIC presentate nel reflection paper.


Fonte

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders

Preparazione ispezioni FDA-AIFA

Quality Agreement: aspetti di GMP compliance e technical writing

A chi si rivolge

Il seminario si rivolge a tutti coloro che all’interno di un’azienda farmaceutica o produttrice di API sono interessati ad approfondire le conoscenze su contenuti, redazione e implicazioni dei Quality Agreement e dei contratti per attività in conto terzi: in particolare i reparti di QA e Ufficio Acquisti.

Programma

Allo scopo di ottimizzare le risorse, sempre più aziende si orientano verso l’esternalizzazione completa o parziale delle attività di manufacturing,controllo del prodotto, confezionamento, trasporto, servizi, manutenzione, etc.

La gestione corretta ed efficace dei contratti è divenuta dunque un’attività fondamentale e  complessa che deve tener conto dei differenti aspetti normativi, legali, assicurativi, organizzativi, strategici e tecnologici.

In questa ottica e in linea con gli ultimi aggiornamenti delle EU GMP, proponiamo una giornata di approfondimento dedicata proprio ai Quality Agreement, i contratti che sono alla base dei rapporti con i terzisti e parte integrante del Sistema di Qualità dellle aziende farmaceutiche.

Non mancheranno, nel corso della giornata, anche cenni sugli aspetti fondamentali di technical writing che non possono essere ignorati da chi si occupa di redarre o rivedere contratti.

Un corso completo che fornirà ai partecipanti concrete indicazioni su contenuti e forma  indispensabili per stipulare contratti che salvaguardino la qualità GMP dei prodotti, l’efficacia dei servizi e che definiscano chiaramente le responsabilità delle parti.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Alla fine del corso sarai in grado di:

  • Garantire la qualità dei servizi esternalizzati grazie alla corretta stesura dei Quality Agreement.
  • Assicurare che un contratto sia ben scritto evitando così problemi o controversie.
  • Inserire nel Quality/Technical Agreement le informazioni decisive, in termini di GMP.

Principali argomenti in agenda

  • Riferimenti normativi
  • Le responsabilità contrattuali e l’accordo tra le parti
  • La forma del contratto e il contenuto necessario
  • La durata e i rinnovi
  • Il contratto di subfornitura: Quality Agreement
  • La struttura del Quality Agreement
  • Frontespizio
  • Sezioni Interne
  • Allegati
  • Esempi di Quality Agreement
  • SOP per la Stesura e Gestione dei Quality Agreement
  • Technical writing
  • Domande e risposte
  • Questionario di verifica del corso

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.