Contaminazione da nitrosammine: aggiornato il Q&A di CMDh

Il 10 Gennaio, CMDh ha aggiornato il Q&A sull’implementazione dell’esito del report del comitato CHMP di EMA in merito al rischio di contaminazione da nitrosammine nei sartani con anello tetrazolico.

Il contesto: la contaminazione da nitrosammine

I sartani (antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, usati nel trattamento dei pazienti ipertesi) contenenti un anello tetrazolico (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, valsartan) sono notoriamente soggetti a rischio di contaminazione da nitrosammine.

Di conseguenza, nel 2019 EMA attivò una procedura di deferimento ai sensi dell’Articolo 31 della Direttiva Europea 2001/83/EC, e ne pubblicò l’esito nel report «Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group».
Il testo fornisce una valutazione del rischio rappresentato dalle nitrosammine rilevate e contiene un paragrafo – «§5. Condition(s) to the Marketing Authorizations)» – che stabilisce delle «condizioni» per i Titolari AIC di sostanze interessate dalla contaminazione da nitrosammine.
In modo particolare:

  • Il titolare deve innanzitutto assicurarsi che i processi di produzione delle sostanze usate per i propri prodotti farmaceutici siano oggetto di review per il rischio potenziale di formazione di nitrosammine. Deve inoltre effettuare i necessari cambi a questi processi per minimizzare la contaminazione da nitrosammine.
  • Deve inoltre istituire una strategia di controllo dei lotti usati per la produzione dei propri farmaci
  • Il paragrafo introduce infine nuovi limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA

Il Q&A esplicativo

L’esito del provvedimento è stato integrato da un successivo Q&A esplicativo, pubblicato dal gruppo di lavoro CMDh (Co-ordination Group for Mutual recognition and Decentralized procedures – human), interno alle HMAs.
Il Q&A si concentra su questioni relative all’implementazione dell’esito del report CHMP. In modo particolare, la Domanda 7 descrive le possibilità che i Titolari AIC hanno per soddisfare le «condizioni» indicate nel provvedimento.
La risposta alla domanda 7 si articola in 4 punti:

  • i punti A e B riguardano il soddisfacimento del vincolo di risk assessment in riferimento – rispettivamente – alle sostanze di lavorazione e ai prodotti finiti;
  • il punto C è relativo alla strategia di controllo;
  • il punto D affronta il cambio di specifiche del prodotto finito.

Gli aggiornamenti al Q&A

Il punto B è stata modificata distinguendo a seconda dell’esito dei test per la presenza di nitrosammine nel prodotto finito:

  • se i test non hanno rilevato presenza di nitrosammine oppure hanno rilevato livelli inferiori al 10% dell’AI (acceptable intake), il Titolare deve fornire l’esito del risk assessment usando una variazione di tipo IA C.I.11.a;
  • se i test hanno rilevato presenza di nitrosammine con livelli superiori al 10% dell’AI, il Titolare deve sottoporre una richiesta di una o più variazioni per implementare change ai processi di produzione. La condizione può definirsi soddisfatta in seguito all’approvazione di queste nuove variazioni.

L’aggiornamento del punto D consente invece ai Titolari di richiedere l’esclusione dalle nuove specifiche indicate. A tal scopo, il Titolare è tenuto a consegnare dati a sostegno della propria richiesta utilizzando una variazione di tipo IB C.I.11.z.
Questa possibilità tuttavia è ristretta per le sole nitrosammine interessate dal punto D (cioè NDMA e NDEA). I dati relativi ad altre nitrosammine vanno presentati con variazioni separate.


Fonti:

Nuova bozza FDA: controllo microbiologico di farmaci non sterili

Il 30 Settembre FDA ha pubblicato la bozza di una nuova linea guida che intende aiutare i produttori di farmaci non sterili (NSD, Non-Sterile Drugs) in merito al controllo microbiologico.
Il testo parla sia di prodotti non sterili in forma solida, liquida o semiliquida (creme, lozioni e tamponi topici), sia di sospensioni e soluzioni orali. Sono inclusi farmaci da banco o soggetti a prescrizione ed anche farmaci di nuova approvazione.

Risk assessment e controllo microbiologico

Lo scopo delle raccomandazioni in questo documento è quello di assistere i produttori farmaceutici nell’ottenere la compliance con le cGMP.
A tal fine, la bozza affronta risk assessment e considerazioni sullo sviluppo dei prodotti. Discute inoltre specifiche questioni relative alle cGMP che sono particolarmente rilevanti per il controllo microbiologico nella produzione dei farmaci non sterili.

Il documento include tra le tematiche discusse sia il risk assessment generale sia specifico per il rischio di contaminazione con microrganismi indesiderati. L’intento principale è di assistere i produttori al momento di stabilire appropriate specifiche e controlli di produzione, con l’obiettivo di prevenire contaminazioni di questo tipo ed assicurare la sicurezza, la qualità, la purezza, l’identità e l’efficacia dei prodotti.

Come implementare l’approccio della nuova bozza?

Per i farmaci di nuova approvazione (NDA e ANDA), ci sono spiegazioni dettagliate sulle modalità in cui presentare questi controlli nelle richieste d’approvazione all’Autorità. Il testo chiarisce anche come vadano riportati i cambiamenti delle specifiche microbiologiche e dei programmi di test.

Il documento include anche dei case-study per meglio illustrare come si possa implementare un’identificazione ed assessment di rischio ed una corrispondente strategia di controllo. Tra gli esempi si menzionano episodi in cui la BCC (Burkholderia cepacia complex) e altri microrganismi contaminarono prodotti non sterili e causarono dei FAER (FDA Adverse Event Report) o dei richiami del farmaco.

La nuova linea guida riflette proprio le esperienze provenienti dai FAER e dai richiami dovuti a contaminazioni.
Dal 2014 al 2017, FDA ha registrato 197 FAER legati a contaminazioni causate da funghi o batteri, 32 dei quali sono classificati come gravi (“serious adverse event”). Dal momento che le segnalazioni sono volontarie, FDA presume che il numero di casi mai riportati sia in realtà molto più alto.

La bozza della nuova linea guida, liberamente consultabile, è aperta ai commenti fino al 29 Novembre 2021.


Fonte:

4 Novità sulla gestione delle impurezze da nitrosammine

Nelle scorse settimane è tornato alla ribalta il tema scottante delle nitrosammine. Ecco le novità:

  • EMA ha aggiornato le raccomandazioni per la gestione delle nitrosammine.
  • Cinque monografie di farmacopea sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani sono state aggiornate e implementate.
  • EDQM ha espresso il suo parere sull’adeguamento della strategia di controllo delle impurezze nei CEP a seguito dell’aggiornamento delle monografie di farmacopea.
  • FDA ha aggiornato la linea guida sulle nitrosammine ed esteso la finestra utile per presentare il risk assessment.

Raccomandazioni EMA per la gestione delle nitrosammine

EMA ha pubblicato un piano di implementazione per la prevenzione delle impurezze nitrosamminiche sulla base dei risultati della review CHMP.
L’European Medicines Regulatory Network (EMRN) ha quindi presentato un approccio di attuazione armonizzato.
Nel processo è stato anche rivisto il documento Q&A che vede aggiornate le domande 3,4,5 e 8 e i seguenti template:


Aggiornate e implementate cinque monografie sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani

L’EDQM ha annunciato la revisione di cinque monografie sui sartani e la loro implementazione a partire dal 1 aprile 2021.
I sartani coinvolti sono:

  • Valsartan (2423) 
  • Losartan potassium (2232) 
  • Irbesartan 
  • Candesartan cilexetil (2573) 
  • Olmesartan medoxomil (2600) 

Le monografie sono coerenti con le ultime raccomandazioni normative emesse dal CHMP il 13 novembre 2020. Pertanto, non sono stati pubblicati per la consultazione pubblica. Inoltre, le monografie sono state implementate in un rapido processo di revisione per allineare al meglio la data di entrata in vigore con le decisioni normative.

Sono state riviste anche altre due monografie.

  • Substances for pharmaceutical use (2034)   
  • Pharmaceutical preparations (2619)  

Ora contengono raccomandazioni per i produttori sulla gestione e la valutazione delle impurezze nitrosamminiche nei principi attivi e nei medicinali per uso umano.
Le monografie saranno pubblicate sul numero 33.2 di Pharmeuropa (Aprile-Giugno 2021).


CEP: adeguare la strategia di controllo delle impurezze

Per i titolari di una certificazione di idoneità (CEP), l’aggiornamento delle monografie sopra descritto potrebbe comportare un adeguamento delle strategie di controllo per le impurezze nitrosamminiche.
EDQM afferma che, date le modifiche in queste monografie, si presume che i CEP di riferimento attualmente in vigore siano già conformi e quindi rimangano validi.
Pertanto, non è necessario dimostrare nuovamente la conformità. I titolari di CEP non saranno pertanto contattati dal Dipartimento di Certificazione, come di consueto.

Qualora i titolari di CEP desiderino comunque apportare modifiche alla loro strategia di controllo, sono tenuti a presentare una richiesta di “revisione minore” in accordo alla linea guida EDQM Guideline on requirements for revision/renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia monographs.

La conformità ai requisiti di ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk deve essere chiaramente dimostrata.


FDA: revisione della linea guida sulle nitrosammine ed estensione della finestra temporale per il risk assessment

FDA ha recentemente annunciato una revisione della linea guida sulle nitrosammine pubblicata a settembre 2020. La revisione estende la finestra temporale per la presentazione del risk assessment delle nitrosammine negli API e nei prodotti finiti da 6 a 7 mesi.
La linea guida raccomanda ai produttori di seguire un processo a 3 step per identificare, prevenire e mitigare le impurezze nitrosamminiche nei prodotti farmaceutici.

Il primo step è la valutazione del rischio. Se un API o un prodotto sono considerati a rischio, il produttore deve passare al secondo step: condurre dei test per confermare la presenza di impurezze.

Per assicurare la sicurezza della fornitura sul mercato americano, la prima versione della linea guida raccomandava ai produttori di concludere il primo step entro 6 mesi dalla pubblicazione del documento.
Con l’aggiornamento, FDA ha esteso la finestra temporale fino al 31 marzo 2021.
I produttori non dovranno inviare i risk assessment ad FDA ma dovranno mostrarli in caso di richiesta dell’Agenzia.


Fonti:

CHMP: Assessment report – Procedure under Article 5(3) of Regulation EC (No) 726/2004 Nitrosamine impurities in human medicinal products

HMA: European Medicines Regulatory Network approach for the implementation of the CHMP Opinion pursuant to Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 for nitrosamine impurities in human medicines

EMA: Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products

Council of Europe: European Pharmacopoeia: Rapid implementation of the revised sartan monographs on 1 April 2021

EDQM: Control of N-nitrosamine impurities in sartans: revision and rapid implementation of five Ph. Eur. monographs

EDQM: Revision of CEPs referring to one of the “sartan” monographs following their rapid implementation

FDA: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs – Guidance for Industry

laboratorio

Focus sulla Contamination Control Strategy

A cura della Dr.ssa Marta Carboniero, GMP Compliance Expert, Adeodata Group


Le revisioni delle EU GMP Part I, Capitoli 3 e 5 sono entrate in vigore il 1° marzo 2015 con precise indicazioni sulla prevenzione della cross contamination negli impianti di produzione e sulla necessità dell’utilizzo di principi di Quality Risk Management per la sua gestione.

Nel Cap. 3 si dice ad esempio che principi di Quality Risk Management devono essere utilizzati per valutare e controllare i rischi da cross contamination.

Parallelamente, il Cap. 5 dedica un intero paragrafo al controllo della contaminazione, sottolineando l’importanza della prevenzione e dell’applicazione degli stessi principi di analisi del rischio di qualità.

Unitamente a quanto già in vigore, il draft dell’Annex 1, attualmente in attesa di definizione, indica chiaramente che uno dei motivi della revisione è quello di enfatizzare il ruolo del Quality Risk Management nella produzione farmaceutica. In particolare il documento sottolinea che “deve essere implementata una strategia di controllo della contaminazione per valutare l’efficacia di tutte le misure preventive e di monitoraggio in essere. Questa valutazione dovrebbe portare, se del caso, all’adozione di ulteriori azioni di prevenzione“.

L’esigenza della tutela della salute del paziente e la pressione da parte delle Autorità regolatorie, hanno portato le aziende alla necessità della preparazione di un documento formale in cui siano individuati, analizzati, valutati e mitigati i rischi derivanti dalla contaminazione, in accordo al processo di gestione dei rischi di qualità.
Questo documento rappresenta l’evidenza della strategia di controllo della contaminazione messa in atto dalle aziende, la “Contamination Control Strategy – CCS”; la CCS deve essere aggiornata attivamente e deve definire un approccio sistematico per assicurare un alto grado di mitigazione di tutte le potenziali fonti / modalità di contaminazione.

Gli elementi della Contamination Control Strategy

Il controllo della contaminazione deve essere considerato un processo olistico e deve comprendere tutti gli aspetti associati alla possibilità di contaminazione, al minimo: fisica, chimica, microbiologica.

Con molta probabilità, le aziende hanno già in essere molte delle azioni e degli elementi necessari alla prevenzione della contaminazione, ma l’attuale sfida è quella di raccoglierle in un unico documento ed eventualmente di integrarle, qualora l’analisi dei rischi portasse a superare la soglia di accettazione.

Il draft dell’Annex 1 indica 15 requisiti specifici che devono essere inclusi nella CCS. Tuttavia, le aziende devono tener presente che si tratta di un elenco di requisiti minimi e che è vantaggioso includere elementi aggiuntivi e una forte struttura di supporto.

Come indicato dall’ICHQ9, è di fondamentale importanza, prima di iniziare il processo, la raccolta delle informazioni di base, l’identificazione di un opportuno team di lavoro e del/dei corrispondente/i team leader e la definizione delle tempistiche.
La raccolta delle informazioni deve essere completa e dettagliata, di natura documentale, strutturale, di flusso, di processo: ad esempio self audit, interviste, riesami documentali, gap analysis…

Trattandosi di una strategia olistica, l’approccio del team deve essere di natura globale e interfunzionale. Tutti devono essere coinvolti: ingegneria, controllo e assicurazione qualità, produzione, maintenance, SME…primi fra tutti, però, gli esponenti dirigenziali dell’azienda, a cui spetta il compito di promuovere e sponsorizzare il progetto.
L’identificazione di opportune tempistiche per ogni step del progetto rappresenta un focus primario per garantirne la buona riuscita. L’utilizzo di un diagramma di Gantt, ad esempio, potrebbe aiutare l’azienda nella schematizzazione di obiettivi e tempi.

Risk Management

Per l’esecuzione dei tre fondamentali step del risk assessment (identificazione, analisi e valutazione del rischio) le tecniche di analisi ampiamente descritte nell’ICHQ9, possono essere di notevole supporto pratico al team di lavoro: l’utilizzo di strumenti quali il diagramma di Ishikawa, la FTA, le FME(C)A, l’HACCP permettono sia l’organizzazione, la formalizzazione e la struttura del progetto, sia la quantificazione dei risultati ottenuti.

Diagramma di Ishikawa


La fase di risk control (Risk Reduction e Risk Acceptance) deve prevedere, in caso di necessità, l’avvio di quelle azioni di prevenzione che portano il processo al continuous improvement.

La risk communication deve essere garantita durante tutti gli step, sia attraverso la consapevolezza aziendale (a questo scopo potrebbero essere utili campagne e attività di sensibilizzazione pianificate) sia attraverso feedback routinari e frequenti tra tutte le parti coinvolte.

Infine la revisione deve prevedere, per la CCS, la definizione di un ciclo di vita e la definizione di KPI aziendali e metriche di monitoraggio per mantenere la compliance nel corso del tempo.

In conclusione

Per concludere, allo scopo di garantire la buona riuscita e il mantenimento del progetto, la strategy aziendale deve tenere in considerazione l’impegno economico e di risorse e deve promuovere la consapevolezza che la CCS non risiede solo nella compliance alle norme di riferimento, ma anche nel continuous improvement dei processi.


Riferimenti:

  • EU GMP Part I Cap. 3 e 5
  • Draft EU GMP Annex 1
  • American Pharmaceutical Review: Establishing a Contamination Control Strategy/Program: From Global Development to Site Implementation

Impostare una contamination control strategy efficace

A chi si rivolge

L’incontro è rivolto a tutte le funzioni che prendono parte al processo di controllo della contaminazione: QP, QA, QC, Responsabili di settore, Ingegneria e a tutto il personale che opera attivamente affinché la contaminazione del prodotto sia mitigata entro i limiti di accettazione normativi ed aziendali.

Programma

La strategia di controllo della contaminazione è un processo ciclico progettato affinché le aziende produttrici identifichino e mitighino il rischio di contaminazione all’interno delle strutture.

L’incontro è progettato per coprire gli aspetti più significativi del controllo della contaminazione chimica, fisica e microbiologica e per valutare quali tecniche di risk analysis possano essere utilizzate a tale scopo.

La docente utilizzerà un approccio risk-based per impostare una strategia efficace e fornirà utili raccomandazioni anche grazie all’utilizzo di esempi ed esercitazioni.

NB: nel programma non è prevista la trattazione dell’Annex 1

Parleremo di

  • Riferimenti normativi
  • I principi base della contaminazione
  • Formulare una strategia di controllo della contaminazione:
    • identificare il rischio
    • mappare la struttura organizzativa e raccogliere i dati
    • identificare il team di lavoro
    • definire le tempistiche
  • L’analisi del rischio di contaminazione: approccio con tecniche di risk analysis
  • Il risk control: la mitigazione e l’accettazione del rischio di contaminazione
  • La valutazione dell’efficacia della strategia di controllo
  • Esercitazioni
  • Questionario di verifica dell’apprendimento

Iscriviti agli altri eventi del pacchetto

Questo corso fa parte di un pacchetto che comprende altri 2 webinar:

  • 16 marzo: Monitoraggio microbiologico: è tutto sotto controllo?
  • 20 maggio: Convalida di disinfettanti e sanitizzanti in ambienti GMP

E’ possibile effettuare l’iscrizione anche ad uno solo degli eventi.
Iscrivendosi a più di un webinar si ha diritto al 20% di sconto su ciascuna quota.
All’interno della scheda di iscrizione di ciascun evento sarà possibile selezionare l’iscrizione multipla.
La promozione è valida solo per l’iscrizione del medesimo partecipante agli eventi sopra elencati.



POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Cleanroom

Pubblicata la EN 17141:2020 su cleanroom e ambienti controllati

Ad agosto è stato pubblicato il nuovo standard Europeo EN 17141:2020 che ha rimpiazzato la DIN EN ISO 14698 (Parti 1 e 2) del 2003.
Questo standard stabilisce i requisiti, le raccomandazioni e la metodologia per il controllo della contaminazione microbica negli ambienti controllati in linea con lo stato dell’arte.

La EN 17141: 2020 si rivolge a tutto il personale delle aziende farmaceutiche, chimico-farmaceutiche, di dispositivi medici coinvolto nel controllo della contaminazione microbiologica, tra cui:

  • Servizi tecnici
  • Manutenzione
  • Produzione
  • Quality Assurance e Quality Control
  • Regolatorio

La EN 17141 è basata su un approccio di quality risk management (QRM) e su metodologie e principi all’avanguardia per la gestione degli ambienti a contaminazione controllata. Specifica infatti i metodi per una robusta valutazione delle aree di rischio da monitorare e l’applicazione di misure di controllo basate sui livelli di rischio.

La EN 17141:2020 aiuterà quindi a:

  • aumentare l’efficacia del risk management associato alla contaminazione microbiologica
  • migliorare l’efficienza
  • sviluppare le competenze del personale sulla gestione del rischio
  • allinearsi con le aspettative regolatorie.

Infatti per le aziende regolate, il nuovo standard è in linea con le aspettative delle Autorità.

Inoltre gli utilizzatori vengono incentivati a standardizzare i propri metodi di monitoraggio al fine di comparare i risultati ottenuti in diversi stabilimenti.

In ultimo, negli Annex sono presenti tabelle, checklist e diagrammi relativi ai livelli di pulizia per il monitoraggio della contaminazione in tipologie specifiche di ambienti controllati.
Gli allegati forniscono inoltre una guida per la scelta dei metodi di campionamento, per la gestione e il trend dei dati, e un focus sui sistemi di rilevamento.

L’European work on biocontamination control (CEN/TC 243) ha proposto l’inclusione di questo standard nel gruppo delle ISO 14644.


Fonte:

BSI

Novità GMP: le più rilevanti

Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.

Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.

Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.

Detailed Guidelines on GMP for IMPs

Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.

Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.

Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:

  1. la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
  2. il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.

Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.

EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)

Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione.
Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:

  • Ispezione visiva
  • LD50 per la determinazione del PDE
  • Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
  • Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti

Data integrity and compliance with drug cGMP, Q&A

Il documento Data Integrity and Compliance With Drug, Questions and Answers chiarisce il ruolo del data integrity nelle cGMP e sottolinea i concetti di:

  • meta dato
  • sistema
  • credenziali condivise
  • review dell’audit trail
  • dato e record GMP

Guideline on the sterilisation of the medicinal product,
active substance, excipient and primary container (01/10/2019)

Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.

Sono descritti:

  • Steam Sterilization
  • Dry heat sterilization
  • Ionization radiation sterilization
  • Gas sterilization
  • Sterilizing filtration
  • Aseptic processing

La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.

Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.

Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)

Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.

“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”

Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.

Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.

Ne abbiamo parlato nel dettaglio qui:

Safety features for medicinal products for human use Q&A – version 17 (09/03/2020)

Il documento elenca domande e risposte relative alle safety features, ovvero i due elementi da posizionare sul packaging del prodotto:

  • identificativo univoco
  • anti-tempering device

Abbiamo trattato l’argomento in questo post

Le novità sugli EU GMP Annex

Annex 1

Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.

La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.

L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.

Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.

EU GMP Annex 1

Ne abbiamo parlato qui:

Annex 2

L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.

Annex 13

Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.

Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.

Perchè così tardi?

Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea.
Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.

Annex 21

Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.

Fornisce informazioni su:

  • trasferimento fisico da Paese terzo verso l’UE
  • certificazione della QP
  • requisiti per attrezzature e impianti
  • documentazione
  • requisiti GMP per produttori e esportatori
  • qualifica e audit
  • test di importazione
  • regolamentazione contrattuale

Puoi approfondire l’argomento nel nostro post

E in Italia?

Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.

Questi documenti più rilevanti:

  • Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria

L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.

Di notevole importanza lo spostamento al 1 ottobre 2020 della deadline per completare lo step 1 di valutazione del rischio nitrosammine.

Ne abbiamo parlato nel dettaglio qui:

Situazione Brexit

In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020.
Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE.
Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.

L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.

Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.

Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito.
Ecco il dettaglio:

Cleaning Validation: good practice e novità nella convalida delle procedure di pulizia

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

In collaborazione con

A chi si rivolge

Il corso è destinato al personale coinvolto nelle attività di definizione, valutazione ed esecuzione del programma di convalida delle pulizie. La giornata fornirà interessanti spunti anche per il personale e i responsabili QC chiamati a valutare la contaminazione residua e al personale QA impegnato nella programmazione degli interventi.

Programma

Negli ultimi anni l’attenzione delle Autorità sulla Cleaning Validation è stata crescente. Gli ultimi aggiornamenti delle EU GMP e la nuova Linea Guida EMA hanno evidenziato la necessità di utilizzare un nuovo approccio risk-based che prenda in considerazione le caratteristiche del prodotto e le sue proprietà farmacologiche e tossicologiche per meglio definire nuovi livelli di accettabilità dei residui.

L’incontro sarà un’occasione formativa completa e interattiva in cui apprendere, aggiornarsi e approfondire i requisiti normativi EU e US e le loro modalità applicative relative alla convalida delle procedure di pulizia.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Obiettivi

  • Apprendere, aggiornarsi e approfondire le fasi relative al processo di Cleaning Validation.
  • Approfondire l’applicazione del risk management e dare supporto razionale alle scelte strategiche di gestione del prodotto e degli impianti produttivi.

Principali argomenti in agenda

  • Requisiti GMP EU/US e l’interpretazione
  • Limite dei residui
  • Residui dei detergenti
  • Contaminazione microbiologica
  • Procedure di campionamento, scelta dei punti ed metodi di analisi
  • Procedure di pulizia
  • Tempi limite 
  • Estrapolazioni e matrici
  • Apparecchiature dedicate
  • Documentazione del lavaggio
  • Problemi di GMP Compliance
  • Applicare l’analisi del rischio alla Cleaning Validation:
    • Il calcolo del PDE e la scelta dei fattori di sicurezza
    • Calcolo dei limiti del residuo  – Concetti di Carry Over e MACO
    • Valutazione critica del valore ottenuto
  • Domande e discussione delle problematiche

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

micro

Contamination control: monitoraggi ambientali e delle acque – CONFERMATO

A chi si rivolge

Il seminario è dedicato al personale del Laboratorio coinvolto nel monitoraggio microbiologico, nell’implementazione dei programmi di igiene, nella selezione e qualifica dei disinfettanti, nella gestione delle deviazioni microbiologiche e nel training degli operatori.

Programma

Nella produzione farmaceutica, le misure di pulizia e disinfezione sono processi decisivi per rispondere ai requisiti di qualità. Lo scopo è prevenire la contaminazione microbiologica nel prodotto farmaceutico.
E’ dunque importante che i programmi e i monitoraggi di pulizia e igiene siano compresi e seguiti dagli operatori.

Inoltre il mancato controllo della contaminazione microbiologica è una delle osservazioni più frequenti nelle ispezioni delle Autorità.

Per questo abbiamo sviluppato un seminario dedicato agli aspetti del controllo della contaminazione microbiologica.
I docenti porranno l’attenzione sui problemi più frequenti nelle aziende farmaceutiche e forniranno possibili soluzioni alle maggiori sfide.

Obiettivi

  • Approfondire i principi di igiene e microbiologia per la prevenzione della contaminazione microbiologica.
  • Discutere con colleghi e docenti le migliori pratiche per il monitoraggio microbiologico di acque e superfici.
  • Confrontarsi sulla migliore gestione degli OOS di microbiologia e sulla gestione del rischio.

Principali argomenti in agenda

  • Requisiti regolatori: prevenzione della contaminazione e della cross-contamination nelle GMP
  • Principi di igiene e microbiologia
    • microrganismi: crescita, caratteristiche, fonti
    • Pulizia, disinfezione, sterilizzazione
  • Fonti di contaminazione e misure preventive
  • Definizione del programma di monitoraggio ambientale e delle acque
  • Controllo microbiologico delle acque
  • Pulizia e disinfezione delle superfici
  • Limiti e gestione degli OOS
  • Sistema software per la gestione paperless dei monitoraggi microbiologici:
    • vantaggi e svantaggi
    • le novità normative e informatiche per il monitoraggio di ambienti sterili e persone

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GMP per il confezionamento: gestire le NC ed evitare contaminazione e frammischiamento

A chi si rivolge

Il corso si rivolge al personale di controllo qualità e produzione impegnato in operazioni di confezionamento, ma sarà utile anche ai fornitori di attrezzature e materiali di imballaggio per il confezionamento di medicinali che vogliano approfondire la conoscenza sui processi in cui i loro materiali vengono coinvolti.

Programma

Il confezionamento fa parte a tutti gli effetti del processo di produzione farmaceutica ed è uno tra i passaggi più critici poiché carenze dell’imballaggio primario possono alterare l’efficacia o la stabilità di un prodotto. Inoltre, non conformità nell’imballaggio secondario possono mettere a rischio la salute dei pazienti in caso di frammischiamento.

Non sorprende quindi che la maggior parte delle indagini a seguito di richiami trovi causa nella processo di confezionamento.

Questo corso di formazione mira a spiegare facilmente i requisiti GMP per il confezionamento di prodotti medicinali e a identificare le possibili fonti di non conformità che posso nascere dal processo.

Alla fine del corso sarai in grado di:

  • Conoscere i requisiti GMP essenziali per il confezionamento
  • Valutare il GAP di compliance che potrebbe esserci tra la propria realtà e lo stato dell’arte
  • Individuare (e quindi prevenire) le possibili cause di NC più frequenti

Parleremo di:

  • Riferimenti normativi
    – Le GMP per il confezionamento
  • Le non conformità
    – Il flusso di gestione e l’ identificazione della/e root cause(s)
  • Il frammischiamento nel confezionamento
    – Che cos’è il frammischiamento e quali sono i rischi associati
    – Principali cause
    – Come prevenirlo
  • La contaminazione nel confezionamento primario
    – Principali tipologie di contaminazione
    – Da dove proviene la contaminazione
    – Principali cause della contaminazione
  • Esercitazioni
  • Questionario