CMO: focus su Contract Manufacturing in una Warning Letter FDA

Gli argomenti di qualifica fornitori, contract manufacturing e Sorveglianza Qualità non sono di certo nuovi. Sono importanti componenti del Sistema Qualità farmaceutico, e sono parti indispensabili della cooperazione e della gestione fornitori anche in altri settori.
Nonostante ciò, le ispezioni GMP portano ancora a numerose osservazioni in queste aree.
Uno degli ultimi caso riguarda un’azienda statunitense ispezionata da FDA e raggiunta da una Warning Letter.

Come molte altre imprese del settore, anche quest’azienda lavorava con delle CMO (Contract Manufacturing Organization). Tuttavia, secondo FDA l’azienda mancava delle necessarie procedure e supervisione per affidarsi ad una CMO.
In particolare, FDA criticava l’azienda per non aver seguito “procedure di quality unit (QU) prestabilite” e nemmeno “impegni documentati in quality agreements (QAs)“.

Inadeguata supervisione della qualità

Le CMO non erano adeguatamente sorvegliate e controllate, tanto da ricevere il lapidario commento “uso di CMO sub-standard” dagli ispettori.
Una di queste, citata come esempio nella lettera, aveva ricevuto a sua volta una Warning Letter per aver fallito “nello stabilire limiti di tempo appropriati per ciascuna fase di produzione” e “nell’investigare i risultati OOS“.

Il problema di sorveglianza delle CMO era già stato avvisato da FDA e notificato all’azienda, la quale aveva risposto avviando la stesura di procedure per il processo di approvazione delle CMO.
Tuttavia, FDA ritenne questa risposta insufficiente.
In questi casi, infatti, FDA non richiede soltanto delle procedure d’approvazione, ma anche una review retrospettiva della manchevole supervisione da parte della QU sulle CMO e sui prodotti distribuiti.

FDA ha quindi richiesto un piano di assessment comprensivo per assicurare che “i fornitori siano opportunamente qualificati e che sia mantenuta una sorveglianza appropriata“.
L’assessment avrebbe dovuto comprendere almeno questi due elementi:

  • delle procedure di selezione, qualifica e gestione dei fornitori che abbracciassero tutte le funzioni cGMP svolte dalle CMO;
  • una valutazione dell’adeguatezza dei fornitori e l’indicazione degli elementi chiave del programma di riqualifica.

Review della produzione delle CMO

Un altra grave criticità riguardava la mancanza di adeguate responsabilità e procedure scritte per la review dei lotti prodotti dalle CMO.
L’azienda poi non effettuava review dei loro record di produzione attraverso la propria QA – nonostante fosse tenuta a farlo.
Inoltre non aveva definito come dovesse essere compiuto il rilascio dei farmaci prodotti dalle CMO.

In risposta alle osservazioni di FDA, l’azienda aveva ammesso di non avere procedure scritte per il rilascio dei prodotti delle CMO, dichiarando che tali procedure erano ancora in fase di sviluppo.
FDA ritenne inadeguata tale risposta perché non conteneva dettagli sul contenuto di tali procedure o sulla loro modalità di applicazione.

Uso delle CMO

Un particolare elemento d’interesse di questa Warning Letter riguarda la scelta di dedicare un intero paragrafo ad una precisazione sull’uso di Contract Manufacturers.

In esso, FDA ribadisce ogni organizzazione a contratto è vista, in contesto regolatorio, come una estensione dell’azienda produttrice del farmaco.Di conseguenza, l’azienda è da considerarsi responsabile per la qualità dei propri farmaci indipendentemente dagli accordi presi con i propri contractor.


Fonti:

Warning Letter sulla gestione di fornitori e contract manufacturer

La qualifica e l’audit ai fornitori rientrano nel Pharmaceutical Quality System (PQS) e ne sono parte indispensabile ormai da molto tempo.
Per questo motivo stupisce che questi argomenti siano oggetto di osservazioni durante le ispezioni GMP.
Uno degli ultimi esempi riguarda un’azienda USA ispezionata da FDA, la Acella Pharmaceuticals, LLC.

L’azienda lavora con un contract manufacturer, anch’esso ispezionato da FDA. La responsabilità della determinazione delle specifiche di produzione è condivisa tra le due aziende, così come indicato dal Quality Agreement.
Tali specifiche tuttavia non risultavano in linea con quanto previsto dalla Farmacopea.

Nonostante l’azienda avesse comunicato l’aggiornamento delle specifiche e avesse dichiarato di non aver rilasciato alcun lotto con API eccedente il 110%, durante l’ispezione FDA ha trovato 13 lotti che eccedevano le specifiche.

FDA ha quindi chiesto all’Acella Pharmaceuticals:

  • una valutazione di tutti i prodotti per determinare l’appropriatezza delle specifiche.
  • una valutazione del rischio per i prodotti con specifiche non appropriate.
  • in caso di prodotti fuori dagli standard compendiali, un CAPA plan che comprenda anche il richiamo dei lotti.
  • procedure aggiornate per garantire la revisione periodica delle specifiche.

FDA ha anche sottolineato un altro problema: il QC non ha supervisionato adeguatamente il contract manufacturer per verificare che le date di scadenza indicate fossero supportate da dati di stabilità adeguati.

A seguito dell’ispezione al fornitore, FDA ha infatti scoperto che non c’erano dati di stabilità a lungo termine a supporto dei lotti prodotti.
Anche in questo caso la responsabilità di quanto riportato in etichetta ricade, come da Quality Agreement, sia sull’azienda che sul contract manufacturer.

Dunque l’ispettore ha chiesto:

  • un piano di azione e un riepilogo dei risultati dei test sui retain samples e in caso di OOS, un CAPA plan.
  • un assessment e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia le risorse e l’autorità per lavorare efficacemente:
    • procedure robuste
    • disposizioni per la supervisione delle attività
    • supervisione e approvazione delle indagini
  • una descrizione delle modifiche apportate alle procedure e ai processi di audit ai fornitori per garantire che operino in conformità alle GMP.

Fonte

Warning Letter Acella Pharmaceuticals LLC