Abbiamo recentemente preso in esame una Warning Letter emessa nei confronti di un produttore indiano di API. Qualche mese fa, FDA è tornata a ispezionare un altro sito di questa azienda e anche in questa occasione sono emerse gravi carenze riguardanti la cleaning validation.
Anche in questo sito sono stati trovati residui sulle superfici interne dei macchinari, ma questa volta si è scoperto che contenevano API(ndr: nell’ispezione all’altro sito, i residui non sono risultati reattivi). L’azienda ha ammesso che alcune aree non erano state pulite o ispezionate per verificare la presenza di contaminanti dall’installazione avvenuta 14 anni fa. Anche un lotto placebo prodotto durante l’ispezione ha mostrato una contaminazione da API.
Immediate conseguenze
Il produttore ha contattato il cliente a cui forniva gli API. Il cliente a sua volta ha avviato il ritiro di vari lotti di compresse contenenti benzodiazepam. Anche il produttore di API ha ritirato dal mercato i lotti di compresse che aveva prodotto. Le apparecchiature sono state messe fuori servizio e sono state aggiornate le istruzioni per la pulizia introducendo le attività di verifica della pulizia. Inoltre, sono stati eseguiti nuovamente dei lotti placebo, che non hanno mostrato alcuna contaminazione. A seguito di questi risultati, il produttore ha affermato l’assenza di rischi per la salute e la sicurezza dei pazienti e di contaminazione dei materiali.
Richieste di FDA
FDA ha innanzitutto criticato le conclusioni dell’azienda sui lotti placebo senza contaminazione rilevabile. Il motivo è che la contaminazione non è “equamente distribuita” all’interno del lotto placebo. Inoltre, la citazione di lotti placebo non contaminati come giustificazione per un’adeguata pulizia delle apparecchiature visibilmente contaminate non è scientifica. In aggiunta, i test sui tassi di recupero dopo l’esecuzione dei lotti placebo si sono verificati per lo più su superfici non a contatto con il prodotto.
Oltre ai lotti placebo FDA ha criticato il fatto che i tassi di recupero siano stati rilevati in luoghi che non contenevano necessariamente i livelli più elevati di contaminanti, oltre al metodo stesso di campionamento.
In risposta, FDA ha chiesto all’azienda le stesse misure richieste anche per il sito precedentemente ispezionato.
FDA sollecita un approccio scientifico alla cleaning validation.
La GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES cita esplicitamente le tecniche approvate per il campionamento, ovvero “swab” e “rinse“:
There are two general types of sampling that have been found acceptable. The most desirable is the direct method of sampling the surface of the equipment. Another method is the use of rinse solutions.
Sulla lavorazione di lotti placebo con gli stessi parametri operativi utilizzati per la lavorazione del prodotto al fine di convalidare i processi di pulizia, la guida afferma quanto segue:
[…]abbiamo documentato diversi problemi significativi che devono essere affrontati quando si utilizza un prodotto placebo per convalidare i processi di pulizia.
Non si può garantire che la contaminazione sia distribuita uniformemente nel sistema. Ad esempio, se la valvola di scarico o lo scivolo di un miscelatore sono contaminati, il contaminante probabilmente non si disperderà uniformemente nel placebo, ma si concentrerà molto probabilmente nella porzione di scarico iniziale del lotto. Inoltre, se il contaminante o il residuo è di dimensioni maggiori, potrebbe non essere uniformemente disperso nel placebo.
Alcune aziende hanno ipotizzato che un residuo di contaminante venga consumato uniformemente dalla superficie dell’apparecchiatura; anche questa è una conclusione non valida. Infine, la potenza analitica può essere notevolmente ridotta dalla diluizione del contaminante. A causa di questi problemi, i campioni di risciacquo e/o i tamponi dovrebbero essere utilizzati insieme al metodo placebo.
Cosa possiamo fare per te?
emettere il Cleaning Validation Master Plan e relativi allegati
emettere un Piano di Cleaning Validation
eseguire GAP Assessment delle macchine di produzione
verificare i protocolli esistenti vs CMVP/ SOP
eseguire i protocolli di cleaning
coordinare le attività di cleaning con i reparti di produzione
In una recente Warning Letter, FDA critica l’inadeguata pulizia delle superfici a contatto con i prodotti e il rischio associato di contaminazione incrociata presso un produttore farmaceutico egiziano, la Pharmaplast S.A.E..
In particolare, FDA cita una violazione del 21 CFR 211.67(b): Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.
Secondo FDA, il produttore non ha incluso nei protocolli e nelle procedure di convalida della pulizia tutte le apparecchiature a contatto con il prodotto utilizzate per la produzione di farmaci e dispositivi. I protocolli e le procedure di convalida della pulizia non includevano i recipienti di trasferimento utilizzati per spostare i componenti dei farmaci e dei dispositivi chimici durante la produzione, creando un rischio di contaminazione incrociata. A seguito dell’invio del 483, il produttore ha aperto un piano di CAPA e ha condotto una convalida della pulizia dei contenitori di trasporto. Tuttavia per FDA questo non è stato sufficiente, in quanto la convalida non prevedeva una valutazione completa di tutti i possibili usi del contenitore di trasporto.
Le richieste di FDA
In risposta alla Warning Letter, l’azienda dovrà fornire ad FDA:
Un riepilogo dettagliato delle vulnerabilità del processo di gestione del ciclo di vita della pulizia delle apparecchiature che descriva i miglioramenti apportati al programma di pulizia, compresi i miglioramenti dell’efficacia della pulizia, il miglioramento della verifica continua della corretta esecuzione della pulizia per tutti i prodotti e le apparecchiature e tutti gli altri rimedi necessari.
Miglioramenti appropriati al programma di convalida della pulizia, con particolare attenzione all’incorporazione delle condizioni identificate come worst case nell’attività di produzione di farmaci. Ciò dovrebbe includere, ma non solo, l’identificazione e la valutazione di tutti i worst case: o Farmaci con tossicità più elevata o Farmaci con potenze più elevate o Farmaci con minore solubilità nei solventi di pulizia o Farmaci con caratteristiche che li rendono difficili da pulire o Punti di prelievo dei tamponi per le aree più difficili da pulire o Tempi massimi di attesa prima della pulizia
Una descrizione dei passi da compiere nel sistema di gestione dei change prima dell’introduzione di nuove apparecchiature di produzione o di un nuovo prodotto.
Una sintesi delle procedure operative standard (SOP) aggiornate che assicurano l’esistenza di un programma per la verifica e la convalida delle procedure di pulizia di prodotti, processi e apparecchiature.
A causa delle carenze riscontrate in un’ispezione, un produttore farmaceutico statunitense ha ricevuto una Warning Letter da parte di FDA. Tra le numerose carenze GMP riscontrate, c’è anche la presenza di rami morti nel sistema idrico utilizzato per la produzione di Purified Water (PW).
Secondo FDA, l’impianto idrico non è stato progettato e mantenuto per il suo intended use. In particolare il sistema conteneva un ramo morto in cui l’acqua non circolava continuamente, favorendo lo sviluppo di biofilm. Infatti, se l’acqua non viene utilizzata, ristagna nel sistema a meno che non si aprano le valvole.
La risposta fornita dall’azienda è stata considerata inadeguata da parte di FDA poichè non è stato descritto come la manutenzione del sistema idrico, il processo di pulizia, le variazioni stagionali e le altre condizioni d’uso effettive siano state prese in considerazione durante gli sforzi di convalida e non è stata fornita una giustificazione adeguata per la frequenza di campionamento.
FDA ha richiesto all’azienda di fornire:
Una valutazione completa e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione del sistema idrico.
Rapporto di convalida del sistema idrico ottenuto dopo che tutti i problemi di progettazione del sistema identificati siano stati completamente risolti e le riparazioni di manutenzione siano state completate. Includere il protocollo di convalida del sistema, i risultati completi dei test e il rapporto di convalida finale.
I limiti di conta microbica totale per monitorare se il sistema sta producendo acqua adatta all’uso previsto per ciascuno dei prodotti.
Una valutazione dettagliata dei rischi che affronti i potenziali effetti del sistema idrico sulla qualità di tutti i lotti di prodotti farmaceutici attualmente presenti negli Stati Uniti entro la scadenza. Specificare le azioni che si intendono intraprendere in risposta alla valutazione del rischio, come le notifiche ai clienti e i richiami dei prodotti.
Una procedura per il monitoraggio del sistema idrico che specifichi i test microbici di routine dell’acqua per garantirne l’accettabilità per l’uso in ogni lotto di prodotti farmaceutici prodotti dalla azienda. Inoltre, la risposta deve descrivere come verrà migliorato il metodo di campionamento per garantire che la raccolta dell’acqua purificata venga effettuata in modo da essere rappresentativa delle effettive condizioni di produzione e non compromettere la rilevazione dei microbi.
Gli attuali limiti di azione (e di allerta, se presenti) per i conteggi totali e gli organismi nocivi utilizzati per il sistema di acqua depurata. Deve essere assicurato che i limiti di conteggio totale per l’acqua depurata siano adeguatamente severi in considerazione dell’uso previsto per ciascuno dei prodotti fabbricati.
A Luglio 2022 è stata pubblicata la seconda edizione della linea guida ISPE GAMP 5 A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems che, pur mantenendo i principi e il quadro di riferimento della prima edizione, è stata aggiornata per recepire alcune novità tra cui:
Accresciuta importanza dei fornitori di servizi
Evoluzione degli approcci di software development (es. Agile)
Uso esteso di strumenti software e tool
Importanza del critical thinking
Recepimento delle indicazioni della data integrity
Argomenti nuovi e in evoluzione nel settore life science – tra cui blockchain, intelligenza artificiale (AI/ML), cloud computing, software open source (OSS) – sono stati inclusi nelle Appendix della guida, aggiornate come evidenziato in questo elenco:
Appendix M11 – IT Infrastructure NEW
Appendix M12 – Critical Thinking NEW
Appendix D1 – Specifying Requirements UPDATED
Appendix D2 – RETIRED
Appendix D8 – Agile Software Development NEW
Appendix D9 – Software Tools NEW
Appendix D10 – Distributed Ledger Systems (Blockchain) NEW
Appendix D11 – Artificial Intelligence and Machine Learning (AI/ML) NEW
Appendix O7 – RETIRED
Appendix S2 – Electronic Production Records UPDATED
Appendix S5 – RETIRED
CRITICAL THINKING
La nuova linea guida ISPE GAMP 5 promuove il critical thinking, cioè un processo decisionale informato utile a definire qual è l’approccio più appropriato per circostanze specifiche.
Il “pensiero critico” permette di comprendere e valutare dove il processo aziendale e il flusso dei dati può potenzialmente influire sulla sicurezza del paziente, sulla qualità del prodotto e sull’integrità dei dati, sia introducendo nuovi fattori di rischio sia mitigando rischi già presenti.
Il critical thinking funge quindi da supporto nelle decisioni di Qualità e conformità per i sistemi informatici. Ad esempio, l’applicazione del critical thinking permette di valutare l’estensione e la profondità dei test e della documentazione a supporto, ma anche la definizione delle attività della fase di mantenimento come la frequenza della periodic review.
AGILE
Un’altra novità delle GAMP 5 è la metodologia Agile per lo sviluppo del software, caratterizzata da un approccio iterativo e incrementale. Proprio per questo motivo il ciclo di vita dei software, e in particolare la fase di Project, possono essere rappresentati sia dal tradizionale modello a V (lineare) sia con l’andamento circolare tipico dei software sviluppati in Agile.
Un’altra conseguenza è l’utilizzo di tool a supporto di ogni fase del ciclo di vita del software, tool nei quali le informazioni e le evidenze sono mantenute in forma di record piuttosto che in forma di documenti cartacei.
Questi tool, inoltre, non richiedono convalida, ma un assessment per adeguatezza, oltre che l’utilizzo da parte di personale istruito e qualificato anche su tematiche GxP, la tenuta sotto controllo e la supervisione da parte dell’Assicurazione Qualità.
FORNITORI DI SERVIZI
L’aggiornamento delle GAMP 5 dà maggiore importanza al ruolo dei fornitori di servizi, in particolare in caso di sistemi cloud. Questo si rispecchia nell’importanza data agli audit e ai contratti stipulati tra fornitori e azienda regolata come strumenti di selezione e controllo dei fornitori e di riduzione dei rischi, sia durante la convalida iniziale che poi nella definizione dei processi della fase di mantenimento. É infatti necessario ricordare che la responsabilità ultima della conformità rimane dell’azienda regolata, anche quando una o più delle attività del ciclo di vita vengono delegate a un provider esterno.
Parlando di fornitori è stato sottolineato, inoltre, come questi non siano direttamente soggetti alle GXP e come sia necessario fare ricorso ad altri standard, ad esempio le ITIL, a complemento delle linee guida GAMP 5.
CATEGORIE DEL SOFTWARE
Le categorie del software non sono più da considerarsi come divisioni nette, ma come un continuum: infatti i software possono essere composti da elementi di categorie differenti. Per questo nella nuova edizione delle GAMP 5 si parla di componenti piuttosto che di prodotti.
La categoria di appartenenza del software non è poi l’unico fattore di definizione dello sforzo di test o del formalismo della documentazione, ma vanno prese in considerazione l’analisi dei rischi, la valutazione del fornitore, la novelty e la complessità del sistema, nonché il già citato critical thinking. La categoria rappresenta anche un criterio per la valutazione dei fornitori.
Un’altra importante novità è data dall’estensione della categoria 1, ora meglio dettagliata in Sistemi Operativi, software tool non GxP critici (es. tool IT) e software tool GxP critici (cioè che impattano direttamente un processo GxP o dati GxP critici).
LA CONVALIDA DEI SISTEMI COMPUTERIZZATI
Per quanto riguarda la convalida iniziale dei sistemi, le novità principali risiedono nella definizione dei requisiti e nella attività di testing.
SPECIFYING REQUIREMENTS (Appendice D1)
Una delle più grandi novità della nuova linea guida ISPE GAMP 5 è l’accorpamento di User Requirements e Functional Specification negli Specifying Requirements. Questi ultimi:
sono responsabilità dell’azienda regolata, ma possono essere raccolti da una terza parte (es. il Product Owner di un progetto Agile);
definiscono l’intended use e le funzioni attese del software nel suo contesto operativo;
possono essere in forma di documento o di record/informazioni in un tool.
L’Appendice D1 parla di Specifying Requirements prendendo in considerazione sistemi di categoria 4 o 5, mentre per sistemi a basso rischio e/o complessità (es. categoria 3) può essere applicato il critical thinking per determinare l’approccio più appropriato per definire i requisiti.
TESTING (Appendice D5)
Lo scopo principale dei test è identificare i difetti, ridurre il rischio di failure, dimostrare che il sistema soddisfi l’uso atteso e i requisiti regolatori, e assicurare che le misure di riduzione del rischio siano efficaci. Cambia quindi il focus delle attività di test con una conseguente disincentivazione alla produzione eccessiva di evidenze documentali.
Le GAMP 5 introducono inoltre il concetto di unscripted test, che si differenziano dagli scripted test per il fatto che non necessitano di azioni di test step-by-step, ma si basano sull’intuizione e l’esperienza dei tester per individuare i difetti del sistema ed esplorano le sue funzionalità al di là delle specifiche e dei manuali – per questo motivo sono dinamici e scarsamente riproducibili. Unscripted test non significa però “non documentato”, infatti è comunque necessario indicare cosa è stato testato, da chi, quando, con quali obiettivi e che risultati ha prodotto.
Tra gli uscripted test troviamo:
Test ad-hoc
Error guessing
Exploratory
Day in the life
Anche nel caso di testing, è incentivato l’uso di tool automatici al posto dei test «classici» se le informazioni fornite sono complete, accurate, disponibili e adeguate.
MANTENIMENTO DELLO STATO DI CONVALIDA DEI SISTEMI COMPUTERIZZATI
Per quanto riguarda la fase di mantenimento, le principali novità riguardano – oltre ai già citati tool e all’utilizzo del critical thinking – una migliore descrizione dei processi e la creazione di link tra questi, nonché riferimenti allo stato dell’arte tecnologico (ad esempio, per le soluzioni di backup e di archiviazione) e considerazioni sui servizi erogati da provider esterni.
BACKUP E RESTORE (Appendice 09) e BUSINESS CONTINUITY MANAGEMENT (Appendice O10)
Nella nuova versione delle GAMP 5 questi due processi, pur rimanendo descritti in appendici diverse, presentano una trattazione parallela a partire dall’analisi dei rischi e dalla definizione di RTO (Recovery Time Objective) e RPO (Recovery Point Objective).
Interessanti sono, inoltre, l’introduzione dei test di integrità delle copie di backup e l’estensione di BCP (Business Continuity Plan) e DR (Disaster Recovery) alla perdita di infrastruttura IT, service provider, accesso ai locali, connettività, attacchi di cybersecurity, pandemia, in aggiunta alla perdita dell’applicativo software.
COSA POSSIAMO FARE PER VOI
Adeodata può darti una mano con attività di consulenza e di supporto a tutte le attività del ciclo di vita dei software (convalida iniziale, attività di mantenimento, redazione di SOP, dismissione dei sistemi,…) .
Spesso per la convalida delle procedure di pulizia si utilizza il prodotto “worst case”. Ma come definire i worst case?
Ecco il punto di vista di FDA.
In una recente Warning Letter, FDA ha riscontrato diverse violazioni GMP relative alla cleaning validation (21 CFR 211.67). Per quanto riguarda le linee di riempimento, FDA ha criticato l’affermazione del protocollo di convalida secondo cui una macchina di riempimento sarebbe rappresentativa di tutte le altre macchine di riempimento presenti nel sito.
Il motivo dell’osservazione è chiaro: le linee di riempimento presenti non utilizzano tutte lo stesso equipment e non vi è alcuna prova o giustificazione scientifica che la macchina di riempimento scelta per la convalida sia realmente rappresentativa.
Approfondisci il tema della Cleaning Validation nel nostro webinar 13 dicembre 2022
Anche il prodotto “worst case” che la società aveva selezionato per la convalida della pulizia non è stato accettato da FDA. Di nuovo mancava ad FDA una giustificazione scientifica del perché il prodotto selezionato dovesse essere valutato come “worst case”. Nel protocollo di convalida si affermava infatti che il prodotto (un solare) fosse stato scelto in base alla sua formulazione e alla quantità di attivo presente e che fosse rappresentativo di tutti i prodotti. Tuttavia l’azienda produceva non solo altri solari con il medesimo attivo presente in maggiore quantità ma anche prodotti con attivi diversi (creme per l’acne, lozioni antidolorifiche ecc.).
Dunque secondo FDA, la scelta del “worst case” nell’ambito della convalida della pulizia deve essere supportata da una giustificazione scientifica e il “worst case” deve essere realmente rappresentativo.
FDA ha recentemente pubblicato una nuova linea guida per la computer software assurance per i computer e i sistemi di elaborazione automatica dei dati utilizzati nella produzione di dispositivi medici o del sistema di qualità allo scopo di migliorare la qualità dei prodotti e la salute dei pazienti.
Lo scopo del documento è descrivere la “computer software assurance” come un approccio basato sul rischio per aumentare la confidenza nell’automazione utilizzata per la produzione o i sistemi di qualità, e identificare i casi in cui può essere appropriato un ulteriore controllo. Inoltre la linea guida descrive vari metodi e attività di test che possono essere applicati per determinare la sicurezza del software informatico e fornire prove oggettive per soddisfare i requisiti normativi quali i requisiti di convalida di cui al 21 CFR parte 820 (Parte 820).
Una volta finalizzate, queste raccomandazioni sostituiranno la linea guida FDA sulla convalida per i software as medical device e per i software nei dispositivi medici.
Background
Tradizionalmente, la convalida del software viene realizzata tramite test e attività di verifica condotte in ogni fase del ciclo di vita dello sviluppo del software. Tuttavia, come spiegato nella linea guida General Principles of Software Validation (2002), il solo test del software è spesso insufficiente a stabilire la certezza che il software sia adatto all’uso previsto. Invece la “computer software assurance” si concentra sulla prevenzione dell’introduzione di difetti nel processo di sviluppo del software e incoraggia l’uso di un approccio basato sul rischio per stabilire la certezza che il software sia adatto all’uso previsto.
FDA ritiene che l’applicazione di un approccio basato sul rischio ai software informatici utilizzati nell’ambito della produzione o del sistema di qualità consentirebbe ai produttori di concentrarsi meglio sulle attività di assurance per contribuire a garantire la qualità dei prodotti e a soddisfare i requisiti di convalida di cui al 21 CFR 820.70(i).
FDA’s computer software assurance risk framework
Computer software assurance is a risk-based approach for establishing and maintaining confidence that software is fit for its intended use. This approach considers the risk of compromised safety and/or quality of the device (should the software fail to perform as intended) to determine the level of assurance effort and activities appropriate to establish confidence in the software.
Computer Software Assurance for Production and Quality System Software -Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff (2022)
Secondo la linea guida, i framework per la computer software assurance dovrebbero consentire ai produttori di dispositivi di dimostrare che il loro software è adatto all’uso previsto e che il software utilizzato per la produzione o la gestione della qualità rimane in uno stato convalidato per tutto il suo ciclo di vita.
FDA raccomanda di seguire gli step seguenti:
Identificare l’uso previsto del software
Determinare un adeguato approccio risk-based per essere in grado di identificare i guasti prevedibili del software; determinare se tali guasti comportano elevati rischi di processo e quindi stabilire processi di assurance per gestirli.
Determinare attività di assurance appropriate, quali test unscripted e/o scripted, adeguati a gestire e/o mitigare i rischi prevedibili del dispositivo o del processo.
Stabilire registri appropriati per acquisire prove oggettive che dimostrino che le caratteristiche e le funzioni del software funzionano come previsto; i registri devono identificare i metodi di test, eventuali problemi riscontrati, la data del test e i relativi dettagli.
La linea guida presenta anche un’appendice con 3 esempi di possibile applicazione dei principi a vari casi di software assurance.
FDA crede che queste raccomandazioni aiuteranno una più rapida adozione di tecnologie innovative che promuoveranno l’accesso a dispositivi di alta qualità da parte dei pazienti e aiuteranno i produttori a gestire il dinamico panorama tecnologico in compliance con le normative.
La bozza sarà disponibile per i commenti fino al 14 novembre 2022.
Le GAMP®5, ora integrate da numerose Good Practice Guides, rappresentano uno standard accettato a livello mondiale per la convalida dei sistemi computerizzati. La versione 5 è disponibile in diverse lingue già dal 2008. Tuttavia il progresso degli ambienti IT negli ultimi anni ha reso necessaria la revisione e l’estensione della guida, nonostante la struttura di base ben si adatti all’attuale panorama IT e alla convalida dei sistemi computerizzati.
Quali sono le novità della nuova edizione delle GAMP®5?
La struttura, suddivisa in 8 parti, è rimasta invariata:
1-Introduzione
2-Concetti chiave
3-Life Cycle Approach
4-Life Cycle Phases
5-Quality Risk Management
6-Attività delle aziende regolate
7-Attività dei fornitori
8-Miglioramento dell’efficienza
Nel capitolo 3-Life Cycle Approach, è stata aggiunta la sottosezione “Pensiero critico nel Life Cycle“.
Nel capitolo 8-Miglioramento dell’efficienza, è stata aggiunta la sottosezione “Utilizzo di strumenti e Automazione“.
Nelle appendici gestionali sono state aggiunte le appendici M 11 “Infrastrutture” e M 12 “Pensiero critico“, oltre ad alcune lievi modifiche alla redazione.
Nelle appendici di sviluppo, oltre ad alcune modifiche redazionali, è stata rimossa l’Appendice D2 “Specifiche funzionali” e sono state introdotte 4 nuove appendici:
D8 “Sviluppo software agile“
D9 “Strumenti software“
D10 “Distributed Ledger Systems (Blockchain)“
D11 “Intelligenza artificiale e apprendimento automatico (AL/ML)“.
Nelle appendici sugli argomenti speciali, l’appendice S5 “Gestione della qualità all’interno di un ambiente IS/IT in outsourcing” è stata rimossa.
Nelle appendici generali, la precedente Appendice G1 “Riepilogo della guida alle buone pratiche GAMP” è stata rimossa.
La seconda edizione delle GAMP®5 non è una nuova linea guida ma una revisione della linea guida esistente. Pubblicheremo a breve un’analisi dettagliata delle nuove GAMP®5 a cura di un esperto.
Se vuoi approfondire, il 14 ottobre 2022 partecipa al nostro webinar:
Le buone pratiche di distribuzione, Good Distribution Practice (GDP), descrivono gli standard minimi che un distributore deve soddisfare per garantire che la qualità e l’integrità dei medicinali siano mantenute lungo tutta la catena di fornitura. Le GDP si applicano, quindi, all’approvvigionamento, allo stoccaggio e al trasporto di medicinali e di principi attivi farmaceutici.
Il 28 gennaio 2022 è entrato in vigore il Regolamento sui medicinali veterinari (Regolamento (UE) 2019/6) che ha abrogato la direttiva 2001/82/CE e che ha modernizzato le norme esistenti sull’autorizzazione e sull’uso dei medicinali veterinari nell’Unione Europea.
In conformità con il Regolamento (UE) 2019/6, la Commissione Europea ha aggiunto due regolamenti GDP autonomi:
Regolamento di esecuzione (UE) 2021/1280 della Commissione sulle buone pratiche di distribuzione delle sostanze attive utilizzate come materie prime nei medicinali veterinari.
GDP veterinarie e GDP per farmaci ad uso umano
I documenti relativi alle GDP veterinarie sono compilati in modo analogo alle linee guida GDP per i medicinali ad uso umano e a quelle per le loro sostanze attive; infatti, i distributori trattano spesso entrambe le categorie di prodotto. Inoltre, le ispezioni relative alle buone pratiche di distribuzione sono generalmente eseguite dai medesimi esperti delle autorità competenti.
Pertanto, al fine di evitare inutili oneri amministrativi per l’industria e le autorità, è pratico applicare al settore veterinario misure analoghe a quelle adottate nel settore umano, a meno che esigenze specifiche non impongano di procedere diversamente.
Per quanto sopra esposto, è possibile affermare che il rispetto delle GDP garantisce, anche per i medicinali e i principi attivi ad uso veterinario, che:
i medicinali nella catena di approvvigionamento siano autorizzati secondo la legislazione dell’Unione Europea;
i medicinali siano sempre conservati nelle giuste condizioni, anche durante il trasporto;
si minimizzi il rischio di contaminazione da o di altri prodotti;
avvenga un adeguato ricambio dei medicinali immagazzinati;
i prodotti richiesti raggiungano il destinatario corretto entro un periodo di tempo soddisfacente;
sia garantita la tracciabilità.
Il Sistema Qualità dei distributori
I distributori devono mantenere un Sistema Qualitàcompletamente documentatoeperiodicamente monitorato per efficacia, la cui responsabilità spetta alla dirigenza dell’organizzazione. È richiesta la leadership e la partecipazione attiva di quest’ultima e il sostegno da parte del personale.
Il Sistema Qualità deve prevedere:
un manuale di qualità o una strategia di documentazione equivalente;
un sistema di gestione dei cambiamenti e delle non conformità;
una strategia di implementazione di azioni correttive e preventive;
il controllo e la verifica di eventuali attività esternalizzate relative alla distribuzione di API/medicinali veterinari.
Il Sistema Qualità deve inoltre assicurare la registrazione e la gestione dei reclami, dei resi e dei richiami, nonché un processo di autoispezioni programmato e documentato.
Deve essere nominata una Persona Responsabile con competenze ed esperienze, conoscenze e formazione in materia di conformità alla buona pratica di distribuzione per API e medicinali veterinari, che garantisca la conservazione della qualità dei prodotti lungo la supply chain.
Tutto il personale deve essere qualificato tramite una formazione iniziale e continua, pertinente per il proprio ruolo.
I prodotti devono essere adeguatamente identificati per natura e status, in modo che la tracciabilità sia garantita.
I locali adibiti allo stoccaggio devono essere progettati in modo da garantire il mantenimento delle condizioni di conservazione. Devono essere provvisti di misure di sicurezza – per impedire l’accesso non autorizzato-, di programmi di pulizia documentati e di pest control. Negli stessi devono essere predisposte apparecchiature e procedure per controllare temperatura, luce, umidità; è necessaria una mappatura iniziale della temperatura in condizioni rappresentative.
Le apparecchiature utilizzate, ad esempio per il monitoraggio delle condizioni ambientali, devono essere sottoposte a processi di qualifica, manutenzione e taratura periodiche.
L’utilizzo di sistemi informatici deve prevedere convalida o studi di verifica appropriati.
Tutte le forniture devono essere accompagnate da un documento elettronico o fisico che comprenda, tra il resto, un identificativo univoco della merce, per il mantenimento della tracciabilità e devono essere predisposti controlli per garantire il prelievo dell’API/medicinale veterinario corretto.
Le attività di qualifica e convalida richiedono un’elevata professionalità e competenza, ed è necessario che siano affidate ad esperti consolidati.
Per questo motivo abbiamo sviluppato, in partnership con Adeodata srl, servizi di
L’Articolo 37 del 2021/1248 è interamente dedicato ai requisiti relativi al trasporto, tra i quali:
«Le condizioni di conservazione o di trasporto richieste sono mantenute durante il trasporto entro i limiti definiti descritti dai fabbricanti e dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio.»
«sono predisposte procedure per il funzionamento e la manutenzione di tutti i veicoli e le apparecchiature coinvolti nel processo di distribuzione, comprese le operazioni di pulizia e i requisiti di sicurezza»
Pur non presentando un articolo dedicato, anche il Regolamento 2021/1280 richiede:
«…l’identità, l’integrità, la tracciabilità e la qualità delle sostanze attive quando sono spostate dai locali in cui sono fabbricate ai fabbricanti di medicinali veterinari mediante vari metodi di trasporto»
E richiede che le sostanze attive siano trasportate conformemente alle condizioni specificate dal fabbricante e in modo tale da non comprometterne la qualità.
Gestione del rischio nelle GDP veterinarie
Adeguandosi agli altri standard qualitativi farmaceutici (GMP e GDP medicinali/API ad uso umano) anche le GDP veterinarie sottolineano come la gestione del rischio di qualità sia una parte fondamentale di un sistema qualità. L’applicazione di tecniche di gestione del rischio permette di identificare potenziali aree ad alto rischio nell’azienda, consentendo alla direzione di intraprendere azioni preventive adeguate.
«Per garantire il conseguimento degli obiettivi in materia di buona pratica di distribuzione è necessario un sistema di qualità, che deve definire chiaramente le responsabilità, i processi e i principi di gestione dei rischi in relazione alle attività delle persone coinvolte lungo tutta la catena di distribuzione»
2021/1280 (9)
Esempi di applicazione della gestione del rischio
2021/1248 Art. 13.2. Controllo della temperatura e dell’ambiente: l’esercizio di mappatura deve essere ripetuto in base ai risultati di un esercizio di valutazione del rischio o ogni volta che vengono apportate modifiche significative all’impianto o all’apparecchiatura di controllo della temperatura.
2021/1248 Art. 16.1 Qualifica e convalida: l’ambito e la portata di tali attività di qualifica e/o convalida (come i processi di stoccaggio, prelievo e confezionamento) dovrebbero essere determinati utilizzando un approccio di valutazione del rischio documentato.
2021/1248 Art. 30.1 Medicinali restituiti: i prodotti restituiti devono essere manipolati secondo una procedura scritta basata sul rischio che tenga conto del prodotto in questione, di eventuali requisiti di conservazione specifici e del tempo trascorso dall’inizio della spedizione del medicinale.
2021/1248 Art. 37.7 Trasporto: la valutazione del rischio delle rotte di consegna è utilizzata per determinare se sono necessari controlli della temperatura. Le apparecchiature utilizzate per il controllo della temperatura durante il trasporto all’interno di veicoli o contenitori sono sottoposte a manutenzione e tarate a intervalli regolari determinati in base ai principi di gestione dei rischi.
Conclusione
La capacità di mantenere la sicurezza e la qualità dei prodotti riveste un’importanza centrale della logistica farmaceutica: infatti, anche una minima modifica della qualità del prodotto può avere degli effetti sulla salute dei pazienti, umani e veterinari.
Le attività di distribuzione dei medicinali, quindi, risultano essere fattore critico, in quanto da esse deriva la capacità di mantenere costante, durante le fasi di post-produzione, deposito e distribuzione (intermedia e finale), la qualità garantita durante le fasi di produzione.
Scopo primario delle GDP è l’ottimizzazione delle attività di trasporto, deposito e distribuzione, e il miglioramento delle attività di richiamo di medicinali difettosi e falsificati.
Le GDP stabiliscono strumenti adeguati per assistere i distributori nelle loro attività e impedire l’immissione di medicinali falsificati nella catena di fornitura legale.
Il rispetto delle GDP garantisce il controllo della catena di distribuzione e,di conseguenza, la qualità e l’integrità dei medicinali.
Il contributo di Quality Systems
Possiamo darti una mano con attività di consulenza o di supporto alla preparazione delle procedure, e possiamo prenderci prenderci cura della tua formazione GxP, sia con un ricco calendario di eventi che con la possibilità di organizzare attività in-house.
Articolo a cura di Marta Carboniero, GxP Expert di Quality Systems
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A chi si rivolge
Il corso contiene si rivolge a tutto il personale attivo nei reparti a contaminazione controllata e a tutti ruoli aziendali interessati dalla gestione della qualità: QA, QC, Responsabili e personale di Produzione.
Programma
La contaminazione microbica delle aree a contaminazione controllata è un aspetto fondamentale da tenere sotto controllo per garantire la qualità e la sicurezza della produzione farmaceutica.
Il webinar sarà un momento di dibattito e confronto sugli aspetti che determinano l’efficacia di sanitizzanti e disinfettanti: caratteristiche del preparato, corretta indicazione d’uso e modalità di impiego.
L’obiettivo è fornire a responsabili e operatori le corrette modalità per la scelta dei prodotti, per programmarne e gestirne la qualifica e consentirne l’utilizzo in conformità ai requisiti GMP.
Principali argomenti in agenda
Disinfezione e sanitizzazione: le norme (ISO 14698, USP34 <1072>) e i requisiti GMP
Selezione del disinfettante: criteri di accettazione, interazioni chimiche
Il programma di disinfezione
Preparazione e modalità di utilizzo
Verifica e monitoraggio dell’efficacia
Pianificare la disinfezione: valutare intensità e frequenza
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento) Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda
A chi si rivolge
Il corso è progettato per rispondere alle esigenze di chiunque lavori all’interno del reparto ingegneria o convalida.
Programma
Per la gestione ed il controllo dei processi produttivi in tutti gli ambiti, compreso quello farmaceutico, vengono utilizzati svariati sistemi di automazione più comunemente chiamati sistemi di controllo.
Tra le principali tipologie dei sistemi di controllo troviamo SCADA «Supervisory Control And Data Acquisition».
Questo corso ha lo scopo di presentare al partecipante le tipologie e l’architettura dei sistemi di controllo, soffermandosi su SCADA e sulla sua convalida.
La docente spiegherà non solo come gestire e redigere una buona documentazione tecnica ma anche quali test eseguire e come approcciare la convalida.
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
Obiettivi
Comprendere l’architettura dei sistemi di controllo
Approcciare la convalida di SCADA
Identificare i test da eseguire e le best practice per la stesura della documentazione tecnica.
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
