FDA ha reso pubblico il piano di transizione per i dispositivi medici attualmente distribuiti con autorizzazioni d’emergenza EUA (Emergency Use Authorization). L’Autorità ha previsto il conferimento delle EUA durante la pandemia da COVID-19, ma molti dispositivi avranno bisogno di un’autorizzazione piena per rimanere legalmente in commercio oltre la fine dello stato d’emergenza. La nuova bozza FDA introduce un piano di transizione per questi dispositivi e chiarisce come ci si dovrà comportare a loro riguardo. FDA ha stabilito un periodo di 90 giorni per l’invio di commenti da parte dell’industria e degli stakeholders.
I dispositivi medici distribuiti con marcatura EUA
La marcatura EUA è usata per distribuire quei MD che non hanno ancora ottenuto la certificazione 510(k) o altre autorizzazioni alla distribuzione da parte di FDA. Le EUAs hanno una data di scadenza coincidente con la fine dell’emergenza sanitaria. Da quel momento, un dispositivo medico autorizzato con EUA avrà bisogno di una “registrazione piena” per poter restare sul mercato statunitense.
La nuova bozza descrive tanto le procedure di cessazione quanto le policies di transizione per i MD muniti di EUA:
FDA invierà una notifica di cessazione per ogni EUA nel registro federale US, 180 giorni prima della data finale di scadenza dell’EUA;
I dispositivi che otterranno un’autorizzazione pre market prima della data di scadenza della propria EUA potranno restare in commercio;
FDA raccomanda ai produttori di dispositivi riutilizzabili, life-supporting e life-sustaining di inviare dei report, in modo che l’Autorità possa compiere le valutazioni necessarie ad evitare carenze nel periodo immediatamente successivo alla scadenza dell’EUA.
I dispositivi medici che non intendono richiedere un’autorizzazione ordinaria dopo l’emergenza
Alcuni produttori non hanno intenzione di continuare a distribuire i propri dispositivi dopo la cessazione dei loro EUA. Per questi casi, FDA ha stabilito quattro condizioni. Il raggiungimento di una o più di queste condizioni permetterà di mantenere in commercio i dispositivi residui dopo la cessazione della produzione.
Prodotti a uso singolo, non life-supporting e non life-sustaining, distribuiti prima della scadenza delle loro EUAs e utilizzati dai consumatori (es. mascherine);
Dispositivi riutilizzabili, distribuiti prima della scadenza delle loro EUAs, a patto che il loro produttore li ripristinai ad una versione precedente autorizzata da FDA, oppure a patto che pubblichi un’etichetta contenente le caratteristiche del prodotto e il suo status regolatorio (es. strumenti di monitoraggio dei pazienti da remoto, ma anche ventilatori o erogatori d’ossigeno);
IVD distribuiti prima della scadenza delle loro EUAs, a patto che vengano utilizzati entro due anni da quella scadenza.
L’iniziativa di FDA punta a fare chiarezza, delineando policies e tempistiche più concrete per quei produttori di dispositivi medici che intendono restare sul mercato statunitense. Allo stesso tempo, occorre precisare che non esiste ancora una data certa per la fine dello stato d’emergenza legato alla pandemia.
Al momento FDA è parecchio in ritardo con le ispezioni e sta correndo ai ripari. Recentemente è stato pubblicato un documento dal titolo “Resiliency roadmap for FDA inspectional oversight” in cui l’Agenzia fa il punto e descrive in dettaglio le cause del ritardo. Vengono inoltre delineate le attività attuali e future e si esaminano gli scenari possibili in base all’andamento della pandemia.
Background
Negli Stati Uniti FDA ha lo scopo di proteggere la salute pubblica assicurando la sicurezza e l’efficacia dei farmaci ad uso umano e veterinario. Come avviene anche in Italia, l’agenzia si avvale di ispezioni periodiche per svolgere il suo compito di vigilanza. In particolare FDA ispeziona:
produttori di farmaci e vaccini ad uso umano e veterinario
produttori di dispositivi medici
banche del sangue
stabilimenti in cui viene processato cibo
farmacie che preparano prodotti galenici
siti esteri che producono per il mercato americano
siti che conducono studi clinici o laboratori che conducono studi su animali e microrganismi
Tutti questi “attori” devono avere un sistema di qualità robusto ed essere in compliance con le GMP per garantire la sicurezza dei prodotti commercializzati.
FDA conduce tre tipi di ispezioni:
for-cause: ispezione condotta ogni qualvolta ci sia ragione di credere che il sito abbia problemi di compliance o per investigare un problema specifico a seguito di un reclamo;
pre-approval, pre-market, pre-license: condotte come parte del processo che porta un prodotto ad essere autorizzato alla vendita;
routine: ispezioni di sorveglianza a cadenza periodica per monitorare la compliance alle GMP.
Ispezioni durante la pandemia
Allo scoppio della pandemia di COVID-19 nel marzo 2020, FDA ha temporaneamente posticipato tutte le ispezioni di routine sia sul territorio nazionale che all’estero per concentrarsi sulle ispezioni prioritarie e mission-critical, ovvero su quelle ispezioni:
per la commercializzazione di farmaci che curano patologie gravi o considerati terapie innovative o di medicina rigenerativa
legate a prodotti richiamati dal mercato o che hanno avuto eventi avversi significativi
per prodotti legati al COVID-19.
In totale nel 2020 sono state condotte 821 ispezioni mission-critical (compresi i prodotti food), di cui 29 all’estero, e 777 ispezioni prioritarie sul territorio americano.
Ma FDA ha anche cercato di utilizzare gli strumenti a sua disposizione per non allentare troppo i controlli e ottimizzare la sorveglianza. A questo scopo sono state messe in atto azioni quali:
review di record ed informazioni richieste alle aziende
review della storia di compliance aziendale
remote assessment
condivisione di informazioni con altri partner regolatori nell’ambito di accordi di mutuo riconoscimento
test e campionamento di prodotti in arrivo alle frontiere e interni
rifiuto di prodotti esteri non sicuri.
Per quanto riguarda le ispezioni pre-approval, queste non sono sempre necessarie ma vengono condotte quando serve un supporto alla decisione di autorizzazione. FDA in questo caso applica l’analisi di rischio per definire se un’ispezione sia o meno necessaria. Da marzo 2020 sono state condotte 440 ispezioni pre-approval su 13500 richieste di autorizzazione ricevute.
Nel 2020 FDA ha pianificato di condurre 79 attività di follow-up sul territorio nazionale, riuscendo ad effettuarne il 90%. Nel 2021 il programma prevede 164 ispezioni di questo tipo (da gennaio a marzo 2021 ne sono state condotte 49).
Per quanto riguarda le ispezioni di sorveglianza routinaria, FDA prevede di condurne 26250 nel 2021, anche grazie al supporto di altre Agenzie partner.
Gli scenari
Nel documento sono stati ipotizzati tre scenari per riportare le attività FDA ad una condizione normale:
transizione graduale
immediata transizione
mantenimento dello stato di emergenza
Naturalmente sono molti i fattori che influenzeranno il ritorno ad uno stato di normalità, primo tra tutti la possibilità degli ispettori di viaggiare in sicurezza e condurre ispezioni.
Scenario 1 In questo caso le attività tornerebbero gradualmente alla normalità entro fine estate 2021 permettendo lo svolgimento del 14% delle 15514 ispezioni routinarie previste nel 2021.
Scenario 2 Con il rapido ritorno alla normalità, il 27% delle ispezioni previste potrebbe concludersi entro il 2021.
Scenario 3 In questo caso, se lo staff fosse a rischio e persistessero le limitazioni agli spostamenti, FDA continuerebbe a posticipare le ispezioni di routine per concentrarsi sulle attività più critiche.
La pandemia ha messo le QP davanti ad una domanda: è permesso o fattibile certificare un lotto per il rilascio lavorando da remoto? L’Associazione Europea delle QP (EQPA) ha fatto questa domanda ai suoi membri ed ecco cosa è emerso.
Introduzione
A marzo 2020, l’EQPA ha sottoposto ai suoi membri un questionario sulla certificazione da remoto. E’ emerso che ogni nazione percepisce e recepisce questo tema in modi diversi e non armonizzati. Dunque l’associazione ha cercato di capire meglio quali sono le differenze all’interno dell’Unione Europea e come le QP hanno affrontato il problema.
Indagine e risultati
Il sondaggio, a cui hanno risposto più di 300 QP, ha rivelato un’interessante serie di approcci. Come prevedibile, le risposte riflettevano le aspettative delle rispettive Autorità nazionali.
L’EQPA ritiene che né le GMP né le Direttive 2001/8(2)3/CE richiedano la presenza fisica della QP nel sito di produzione durante la certificazione. Tuttavia, in diversi Stati membri tale presenza fisica è imposta, o attraverso il diritto nazionale, o dall’interpretazione del diritto da parte delle Autorità. Un argomento a favore della presenza fisica della QP è che le responsabilità previste dal ruolo possono essere pienamente soddisfatte solo attraverso un alto livello di interazione continua con le operazioni di produzione. Un altro argomento noto è che la certificazione QP, essendo parte integrante delle GMP, può essere eseguita solo presso le sedi del titolare AIC.
Consapevolezza
L’EQPA era interessata alla possibilità di cambiare le regole di fronte a una pandemia. L’associazione non sapeva quante QP avessero già la libertà di certificare da remoto e il sondaggio ha rivelato una spaccatura uniforme: quasi il 50% delle QP era consapevole, all’inizio della pandemia, che la certificazione a distanza non sarebbe stata un’opzione percorribile.
Alle QP è stato chiesto se considerassero il COVID-19 una giustificazione sufficiente per discutere la certificazione a distanza con le loro Autorità nazionali. Le risposte sono state raccolte prima della comunicazione congiunta EMA/Commissione Europea/Capi delle agenzie per i medicinali dell’UE del 10 aprile 2020, che esortava tutti gli Stati membri a consentire la certificazione QP a distanza durante la crisi del COVID-19 e ne confermava la fattibilità secondo il diritto UE. È interessante notare che, al momento del sondaggio, molte QP non si aspettavano che la certificazione QP remota fosse una posizione legalmente difendibile.
Alle QP è stato chiesto se fossero a conoscenza di comunicazioni sulla certificazione a distanza da parte delle Autorità nazionali. L’articolo del blog MHRA pubblicato proprio a seguito della pandemia era ampiamente noto alle QP con sede nel Regno Unito. D’altra parte, quasi nessun’altra QP era a conoscenza di comunicazioni simili.
Fig. 1Consapevolezza delle QP sulla possibilità di certificazione da remoto nel loro Paese
La figura 1 mostra la consapevolezza delle QP sulla possibilità di certificazione da remoto nel loro Paese. Le QP all’estrema destra e sinistra del grafico hanno risposto in modo unanime, dimostrando che in quei Paesi, tutte le QP conoscono le aspettative dell’Autorità. I Paesi posizionati tra le due estremità mostrano una scarsa conoscenza delle regole applicabili nel loro Stato, dunque evidenziano una comunicazione inadeguata da parte delle Autorità o uno scarso interesse nel reperire informazioni.
Sicurezza della documentazione e registro dei lotti
Circa il 30% delle QP che ha risposto al sondaggio aveva esperienza con la certificazione a distanza. Esaminiamo adesso due domande chiave:
Quali misure vengono adottate per garantire che nessun lotto possa essere venduto prima della certificazione?
Come viene documentata la certificazione nel registro?
Per quanto riguarda la prima domanda, alcune QP trasferiscono documenti cartacei tra il sito e la propria sede di lavoro. Circa i due terzi delle QP hanno accesso ai principali sistemi aziendali tramite Internet, così da documentare direttamente la certificazione e autorizzare la vendita. Un terzo delle QP utilizza e-mail con allegati o scansioni per comunicare la certificazione del lotto, consentendo ad altri di classificare il lotto come vendibile . L’uso dell’e-mail per le comunicazioni GMP solleva interrogativi sulla sicurezza, l’integrità dei dati e la conformità all’Annex 11 delle GMP. Su questo punto specifico, il sondaggio rivela sorprendentemente che solo il 75% dei partecipanti si preoccupa della sicurezza della comunicazione della certificazione.
Per quanto riguarda il registro dei lotti, solo il 35% di coloro che effettuano la certificazione QP a distanza richiede chiarimenti sulla sua ubicazione. Ciò potrebbe riflettere un’interpretazione errata molto diffusa secondo cui la certificazione QP è “la classificazione di un lotto come vendibile” o “l’emissione di un certificato di lotto“. Tuttavia, secondo l’Annex 16, la definizione di certificazione è la firma della QP nel registro dei lotti. È quindi difficile comprendere come la certificazione possa essere eseguita senza che sia chiara l’ubicazione del registro dei lotti. Tuttavia, un’altra domanda del sondaggio sul registro dei lotti, ha rivelato che il 75% delle QP ha necessità di chiarimenti.
Il sistema qualità
Il sondaggio ha cercato anche di capire se la gestione delle deviazioni o il controllo dei change potessero essere utilizzati per gestire l’introduzione della certificazione QP remota. Circa il 60% degli intervistati ha indicato che sarebbe stata utilizzata una di queste due possibilità.
È interessante notare che solo il 72% delle QP si aspettava aggiornamenti del sistema di qualità e delle procedure come prerequisito per la certificazione QP a distanza. Il passaggio dalla certificazione in loco alla certificazione remota è un cambiamento significativo e complesso che richiede un’analisi e una descrizione approfondita nelle SOP. L’esecuzione di questa modifica senza un’analisi di processo appropriata comporta rischi significativi.
Dati necessari
Il blog MHRA ha individuato minimo 15 tipologie di dati a cui la QP dovrebbe avere accesso da remoto, illustrando la complessità di un adeguato sistema di certificazione a distanza. Una delle domande del sondaggio chiedeva specificamente quali di quei 15 elementi erano considerati essenziali. Il 90% delle QP ha indicato questi 4:
Batch record
Risultati dei testi QC
Deviazioni rilevanti
Report OOS
L’accesso ai dati riguardanti le autorizzazioni all’immissione in commercio e alle relative modifiche è stato ritenuto necessario da meno dell’80% delle QP. In altre parole, il 20% degli intervistati si considerava in grado di certificare i lotti senza avere almeno uno di questi dati a portata di mano. Gli altri 9 elementi ritenuti necessari dal MHRA sono stati considerati essenziali per la certificazione solo dal 50% delle QP.
Conclusioni
Dall’indagine è emerso che la certificazione QP a distanza, pur essendo possibile secondo le GMP, spesso non è supportata dalle leggi nazionali o dall’interpretazione di alcuni ispettorati. Le QP in molti Stati membri non sanno dove si possono trovare le risposte alle loro domande sull’argomento, di conseguenza, le risposte al sondaggio sono state contrastanti. Le Autorità nazionali spesso non hanno reso pubbliche le loro opinioni su questo argomento e le QP senza esperienza pratica di certificazione remota non sono sempre in grado di dire se sia o meno possibile certificare un lotto da remoto nel loro Paese.
Le circostanze derivanti dalla crisi COVID-19, al momento dell’indagine, non avevano convinto tutti le QP a prendere in considerazione la certificazione a distanza. Tuttavia l’indagine è stata condotta quando la pandemia era ancora nella sua fase iniziale dunque il dato andrebbe rivisto, soprattutto a seguito della pubblicazione da parte delle Autorità UE a sostegno dell’uso della certificazione a distanza durante la crisi COVID-19.
Per poter effettuare la certificazione di un lotto da remoto, le QP dovrebbero avere esperienza nel sito e dovrebbero conoscere i loro prodotti e i rispettivi processi di produzione. Il passaggio alla certificazione remota sarebbe più semplice con il supporto di sistemi informatici altamente integrati che garantiscano il libero accesso a tutti i dati rilevanti. In ogni caso, occorre prestare particolare attenzione per garantire una comunicazione conforme della decisione di certificazione, l’ubicazione del registro dei lotti e garantire che solo i lotti certificati siano vendibili. Per questi motivi, una QP di nuova nomina potrebbe trovare più difficile certificare un lotto da remoto.
L’affidabilità e la qualità della certificazione non dovrebbero essere influenzate dal modo in cui essa viene eseguita, in remoto o in loco. I dati che devono essere disponibili per la certificazione remota sono ben definiti: MHRA ne elenca 15, l’Annex 16 ne identifica 21. L’indagine ha rivelato che le QP non considerano necessario avere a disposizione l’intero elenco di questi dati per procedere alla certificazione. Dunque questi due approcci, da un lato quello delle Autorità e dall’altro quello delle QP, andrebbero discussi e allineati.
L’articolo originale è stato pubblicato per la prima volta nel GMP Journal of the ECA Foundation di cui EQPA fa parte.
L’aggiornamento ha chiarito alcune delle azioni da intraprendere nel caso in cui l’agenzia non possa condurre le ispezioni on-site. FDA riconosce che le attività d’ispezione on-site sono “limitate a causa di svariati motivi, tra cui le restrizioni sui viaggi” e “intende continuare ad usare strumenti alternativi, se appropriati, per valutare le strutture“.
La guida spiega cosa FDA intenda per “mission-critical” e come questo possa garantire la qualità dei prodotti importati, nonostante le limitazioni a cui sono soggette le ispezioni.
Le limitazioni alle ispezioni influenzeranno le domande di certificazione/autorizzazione?
FDA ribadisce che utilizzerà tutti gli strumenti e le fonti di informazione a sua disposizione a supporto delle decisioni regolatorie sulle domande di certificazione/autorizzazione, ad esempio:
L’assessment sulla qualità di tutte le domande si svolgerà secondo le modalità classiche, utilizzando un approccio risk-based.
Verranno utilizzati ulteriori strumenti ove possibile (per la revisione della storia della compliance si possono utilizzare informazioni derivanti da altre agenzie o richiedere registrazioni “in anticipo o al posto di” ispezioni alle strutture).
FDA continuerà a lavorare direttamente con i candidati, incoraggiandoli a “rimanere in contatto con tutte le strutture e i siti per garantire una risposta tempestiva ad ogni richiesta“.
E se una domanda include un sito che non può essere ispezionato?
Se FDA non potrà condurre un’ispezione, non invierà automaticamente una lettera di risposta completa (CR) al richiedente. “Le decisioni relative alle domande di certificazione/autorizzazione si baseranno sulla totalità delle informazioni a disposizione di FDA“, incluse le informazioni ottenute dall’uso degli strumenti descritti nella Guida. Successivamente, basandosi sulle informazioni a disposizione, FDA prenderà decisioni come:
approvazione della domanda
emissione della lettera CR con carenze relative alla struttura o al sito
emissione della lettera CR senza carenze relative alla struttura o al sito
rinvio dell’azione su una domanda
In che modo FDA intende dare priorità alle ispezioni man mano che le restrizioni di viaggio vengono allentate o revocate?
Le priorità delle ispezioni verranno stabilite attraverso un approccio basato sull’analisi del rischio, che valuta:
impatto sulla disponibilità del prodotto per la salute pubblica
sicurezza dell’ispettore
posizione geografica del sito e restrizioni di viaggio associate
FDA afferma, inoltre, che le domande di certificazione/autorizzazione possono comunque essere presentate se le strutture si trovano in regioni interessate dalle restrizioni di viaggio legate al COVID-19.
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
Come altre Autorità ispettive, anche l’MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) ha sospeso le ispezioni on-site per via della pandemia e delle conseguenti restrizioni.
Le ispezioni on-site riprenderanno dal 29 Marzo. A tal proposito, l’MHRA combinerà le ispezioni on-site a quelle da remoto, dopo un adeguato risk assessment. Lo scopo è ridurre l’onere normativo per le aziende, senza “influire sui poteri di regolamentazione dell’Agenzia ispettrice“.
Il 19 Marzo l’MHRA ha aggiornato la sua guida “Guidance for industry on MHRA’s expectations for return to UK on-site inspections” in cui sottolinea le aspettative sulle ispezioni on-site e la loro preparazione, considerando le attuali linee guida del governo per la sicurezza personale. L’Agenzia inglese continuerà a dare priorità alle ispezioni rilevanti per la risposta alla pandemia o con potenziali gravi rischi per la salute pubblica.
Punti chiave della guida
Le ispezioni devono essere annunciate solitamente 14 giorni prima (sono ammesse eccezioni giustificate).
Discussioni su risk assessment, logistica e potenziali difficoltà tra l’ispettore capo e il sito ispezionato permettono di capire cosa può essere ispezionato da remoto e come.
Un’adeguata documentazione deve essere fornita in anticipo; parte di questa può essere controllata off-site tramite l’accesso remoto alle informazioni necessarie.
Lo staff deve essere disponibile (da remoto se necessario) per facilitare l’ispezione.
E’ richiesta un’area di lavoro on-site che permetta il social distancing.
La partecipazione a riunioni faccia a faccia deve essere limitata.
Le interviste programmate da lungo tempo possono essere svolte in videoconferenza, mentre quelle con breve preavviso possono avvenire anche tramite telefono o altre tecnologie.
Lo staff di accompagnamento delle visite on-site deve essere ridotto al minimo.
E’ preferibile fornire i documenti attraverso dispositivi elettronici.
La WHO ha da poco pubblicato la bozza della linea guida sulle Good Manufacturing Practices per i gas medicali. Il motivo della nuova guideline è l’aumento crescente della domanda dei gas medicali, in particolare di ossigeno utilizzato per il supporto respiratorio nei pazienti affetti da Covid. Dunque si è reso necessario l’aumento della produzione, nel rispetto di specifici standard di qualità.
Lo scopo del documento è quindi quello di fornire agli Stati membri standard qualitativi adeguati per la produzione, il controllo, lo stoccaggio e la distribuzione di questi prodotti.
Sistema qualità
Le aziende coinvolte nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio o o nella distribuzione di gas medicali devono documentare e implementare un sistema di gestione qualità che incorpori i principi GxP in tutto il ciclo di vita del prodotto.
Il sistema qualità deve assicurare che:
le attività vengano svolte in accordo con le raccomandazioni e secondo GxP
le responsabilità manageriali compaiano in modo chiaro nelle job description
vi siano SOP che descrivano le operazioni nel dettaglio
vi siano in essere tutti i controlli necessari
si applichi il quality risk management
vengano svolte calibrazioni e convalide
il prodotto finito sia accuratamente processato e verificato
le deviazioni siano investigate con appropriati livelli di root cause analysis
le CAPA siano identificate e applicate
vi sia un sistema per la gestione di reclami, recall e resi
vengano svolte auto-ispezioni
siano applicate misure per assicurare la qualità del prodotto lungo tutto il suo ciclo di vita.
I produttori di gas medicali sono invitati ad applicare un approccio lifecycle e a perseguire il miglioramento continuo.
Personale
Il personale coinvolto nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio e nella distribuzione dei gas medicali deve essere qualificato e adeguatamente addestrato sulle GxP e sulle procedure pertinenti. Inoltre dovrebbe essere consapevole dei rischi per il prodotto e per il paziente.
Documentazione
Per i gas medicali si applicano le medesime disposizioni previste dalle GMP in fatto di documentazione. Pertanto:
Specifiche, SOP e documenti devono essere a disposizione
Bisogna prestare attenzione alla progettazione, alla stesura, alla review e alla distribuzione dei documenti
La documentazione deve essere approvata dal personale responsabile
Deve essere previsto l’aggiornamento periodico della documentazione
Si applicano i principi di Data Integrity e di Good Documentation Practice
Le SOP per il campionamento devono identificare il personale autorizzato alla raccolta del campione e le istruzioni per eseguirlo
Bisogna assicurare l’identificazione univoca dei lotti tramite sistema numerico
I record devono essere conservati.
In particolare le etichette dei cilindri di gas devono contenere almeno queste informazioni:
nome del gas
numero di lotto
data di scadenza
condizioni di conservazione
precauzioni
nome e indirizzo del produttore
Reclami, recall e resi
Reclami, recall e resi devono essere gestiti in accordo a procedure autorizzate.
I reclami devono essere indagati accuratamente e tutte le decisioni intraprese devono essere documentate e devono far riferimento al numero del lotto.
Una volta distribuiti, i gas medicali possono essere resi solo a determinate condizioni. Il prodotto reso deve essere identificabile e conservato in un’area dedicata.
Auto-ispezioni
La linea guida dedica un intero capitolo alle auto-ispezioni come strumento di identificazione di non conformità.
Si sottolinea che le auto-ispezioni devono essere routinarie e straordinarie, condotte da personale competente in accordo a procedure scritte.
Locali e apparecchiature
Come previsto dalle EU GMP, i locali e le apparecchiature devono essere progettate tenendo conto del loro uso, in modo tale da prevenire il frammischiamento e la contaminazione e permettere una pulizia accurata.
La linea guida richiede che i gas siano tra loro separati per tipologia e che il loro stato sia chiaramente identificabile (in quarantena, certificato, respinto…). Una nota aggiunge che The method used to achieve these various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of the overall operation. Marked-out floor areas, partitions, barriers, signs, labels or other appropriate means could be used.
I serbatoi e le cisterne devono essere dedicati a un gas solo e di qualità definita. Tuttavia, i gas medicali possono essere immagazzinati o trasportati nelle stesse cisterne dello stesso gas non medicinale, a condizione che la qualità di quest’ultimo sia pari alla qualità del gas medicale e che gli standard GMP siano rispettati. In questi casi, è necessario un risk assessment documentato.
Non dovrebbero esserci collegamenti incrociati tra tubazioni che trasportano gas diversi.
I collettori di riempimento devono essere dedicati a un singolo gas medicale o a una data miscela di gas. Ogni eccezione deve essere giustificata ed eseguita sotto controllo.
Deve essere prevista una procedura che descriva le misure da adottare quando una cisterna viene nuovamente dedicata ad un gas medicale dopo il trasporto di gas non medicale o dopo un’operazione di manutenzione.
Qualifica e convalida
L’applicazione e l’estensione delle attività di qualifica e convalida devono basarsi sui principi del risk management. Procedure, protocolli e record devono essere conservati.
Produzione
La produzione di gas medicali deve generalmente avvenire in macchinari chiusi, minimizzando il rischio di contaminazione.
I dati e le informazioni di produzione devono essere incluse nelle registrazioni di ciascun lotto e devono includere:
nome del prodotto;
numero di lotto;
operatore che esegue ogni step;
equipment utilizzato;
quantità di cilindri prima del riempimento;
operazioni eseguite prima del riempimento;
parametri chiave per assicurare il corretto riempimento in condizioni standard;
risultati dei controlli;
specifiche del prodotto finito e risultati dei test QC;
quantità di cilindri respinti e rispettiva identificazione e motivo del rigetto;
dettagli su problemi o eventi insoliti;
data e firma.
Ogni cilindro riempito deve essere tracciabile e i processi di produzione in continuo costantemente monitorati.
Controllo qualità
Ogni lotto deve essere testato in accordo ai requisiti delle specifiche o alle farmacopee. Le procedure di campionamento si differenziano in base a:
singolo gas
gas prodotto dal mix di due o più gas
eccipienti
Non sono necessari studi di stabilità ongoing nel caso in cui gli studi di stabilità iniziali siano stati sostituiti da dati bibliografici.
Stoccaggio e distribuzione
L’accesso alle aree di stoccaggio deve essere limitato al solo personale autorizzato. Tali aree devono essere coperte, con spazi e ventilazione adeguati, pulite ad asciutte e devono prevedere aree segregate.
Devono essere previsti:
programma di cleaning
pest control
riconciliazione periodica
controllo della temperatura.
Il trasporto dei gas deve avvenire in modo sicuro, assicurando l’identità dei contenitori (etichette leggibili) e il tracciamento per permettere un eventuale recall. I veicoli utilizzati devono essere adeguati al trasporto di gas, in buono stato, progettati per ridurre il rischio di errori e per permettere la pulizia. Non possono mancare procedure per la manutenzione e la pulizia dei veicoli e per la distribuzione dei gas.
I commenti alla prima versione sono aperti fino al 30 marzo. Data l’urgenza, è prevista la finalizzazione del documento entro ottobre 2021.
L’EMA ha lanciato una nuova iniziativa, OPEN, per collaborare con le Autorità non-UE e la WHO per guidare i processi di valutazione dei vaccini e delle terapie per il Covid-19.
Il programma pilota è stato inaugurato lo scorso dicembre. OPEN permetterà a Health Canada, MHLW/PDMA Giappone, Swissmedic, TGA Australia e WHO di partecipare ai processi di valutazione dell’Emergency Task Force (EFT) e del CHMP.
L’obiettivo è favorire uno scambio internazionale sulla valutazione scientifica e provvedere ad una migliore comprensione degli outcome regolatori, assicurando nel contempo l’indipendenza delle Autorità coinvolte. Il progetto mira anche a incrementare la trasparenza e l’armonizzazione, e di conseguenza la fiducia del pubblico nelle decisioni intraprese.
OPEN è un progetto limitato nel tempo, che si concluderà con il termine della pandemia di Covid-19.
Per chiarire eventuali dubbi, EMA ha pubblicato un documento “Questions and Answers on the Pilot Project ‘OPEN'” che raccoglie 8 domande e risposte sulle condizioni di partecipazione e la documentazione necessaria.
Prima del Covid-19, tutti gli audit e le ispezioni si svolgevano on-site. A volte gli ispettori utilizzavano questionari e checklist ma si trattava di aggiunte o eccezioni al normale processo di qualifica dei fornitori e non di distant assessment.
Quando sono state scritte le GMP, nessuno avrebbe mai immaginato una pandemia su scala globale. Dunque sono stati delineati chiari requisiti per condurre solo audit on-site.
“the holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturer and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…”
Article 46(f) EU Directive 2001/83/EC
A causa della pandemia, tutti gli ispettorati hanno posticipato le ispezioni di routine, incrementando man mano approcci alternativi di ispezione. I distant assessment così come li intendiamo oggi, con interviste in diretta ecc., non erano mai stati presi in considerazione e di conseguenza mai regolati.
A novembre l’EMA ha poi pubblicato una guideline per gli ispettori che definisce prerequisiti e punti chiave per la preparazione e la conduzione di distant assessment. Tuttavia, gli autori della linea guida sottolineano che i distant assessment non sono da intendersi come sostituti delle ispezioni on-site al di fuori della crisi attuale e che le verifiche in loco dovranno riprendere non appena possibile.
Il punto di vista delle aziende
Le aziende stesse attualmente non hanno altra scelta che ricorrere a queste opzioni alternative di ispezione. E’ consigliabile che ogni azienda conduca un risk assessment e ne documenti dettagliatamente i risultati. Dovrebbero inoltre essere stilati piani su cosa fare una volta che le restrizioni saranno abbandonate per riprendere in modo tempestivo gli audit on-site.
Laddove gli audit on-site fossero impossibili, la QP potrà far riferimento ai distant assessment e ai risultati delle ispezioni condotte dalle Autorità competenti. Le decisioni dovranno sempre essere prese su base scientifica e su un risk assessment adeguato e documentato.
Il distant assessment rappresenta una possibilità per la valutazione della compliance dei fornitori nel caso in cui l’audit in loco non sia effettuabile. E questo varrà anche per in futuro. In uno scenario in cui la qualifica dei fornitori è risk-based, i distant assessment rappresentano sempre più una strategia alternativa di ispezione, pur non potendo sostituirsi agli audit on-site.
Il regolamento (UE) 2017/745 e il regolamento (UE) 2017/746 stabiliscono le prescrizioni relative al sistema di gestione della qualità che i fabbricanti devono attuare prima dell’immissione sul mercato o della messa in servizio di un dispositivo. Il rispetto di tali prescrizioni è oggetto di una valutazione della conformità da parte di Organismi Notificati per mezzo di audit.
Gli Stati membri, gli Organismi Notificati e i soggetti interessati hanno informato la Commissione Europea che le restrizioni di viaggio e le misure imposte in risposta alla pandemia di COVID-19, hanno inciso in modo significativo sulla capacità di svolgere audit in loco. Da qui la necessità di adottare misure straordinarie temporanee per ridurre il rischio di carenze di dispositivi sul mercato.
L’11 gennaio 2021, la Commissione Europea ha quindi emesso un documento che chiarisce la situazione e fornisce chiarimenti su cosa considerare quando si conducono audit a distanza ai produttori di dispositivi medici e diagnostici in vitro.
La Commissione ha valutato che, nonostante la necessità di prevenire carenze di dispositivi medici e IVD superi i rischi degli audit da remoto, le decisioni devono essere prese caso per caso.
Il documento sottolinea chiaramente che queste regole sono da considerarsi misure straordinarie in risposta a circostanze eccezionali. Pertanto applicabili solo fino a quando non sarà possibile tornare a svolgere audit on-site.
Gli Organismi Notificati dovranno utilizzare un approccio basato sul rischio e assicurare l’attenta valutazione di tutta la documentazione tecnica dei produttori. I dettagli su come eseguire gli audit da remoto vengono lasciati ai singoli Stati ma la Commissione invita tutti gli Stati membri a trasmettere informazioni riguardanti:
le misure adottate dai singoli Organismi Notificati
i motivi che giustificano il ricorso a tali misure
il periodo di tempo durante il quale i certificati saranno interessati da questa nuova modalità ispettiva.
