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Nitrosammine: gli ultimi aggiornamenti

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Aggiornamento del Q&A di EMA

Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.  

Background

Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine.
Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:

  • Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
  • Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
  • Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.

Novità

Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato.
Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.

Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.

Domanda 5:
Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?

  • In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
  • I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)

Domanda 10:
Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?

Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.

Domanda 14:
Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?

E’ stato aggiunto il link al nuovo template per il risk assessment.

Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.

Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi

Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.

La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.

Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?

Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine.
Si affronteranno anche:

  • strategie per lo sviluppo dei processi
  • raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
  • uso di materiali riciclati
  • opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine

L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.

Quali sono le tempistiche?

Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.

Fonti:

EMA: definiti limiti e deadline per le nitrosammine

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In un final assessment report, EMA ha pubblicato importanti informazioni per i titolari AIC di antagonisti dei recettori di angiotensiona II (sartani) riguardanti i limiti per la contaminazione da nitrosammine e le deadline per le misure di mitigazione dei rischi.

Background

  • Dopo aver trovato impurezze da nitrosammine in lotti di valsartan di un produttore di API cinese nel 2018, la Commissione Europea ha richiesto alle aziende di valutare l’impatto di queste impurezze sul bilancio rischio-beneficio dei prodotti contenenti valsartan e di conseguenza rivedere i processi produttivi per evitare la presenza di queste impurezze.
  • Nel luglio 2020, il CHMP ha pubblicato un report che contiene raccomandazioni complete per i medicinali con API da sintesi chimica e prodotti biologici.

Raccomandazioni per la preparazione di sartani

In base al primo assessment report di CHMP, il 2 aprile 2019 la Commissione UE ha pubblicato decisioni legalmente vincolanti in merito ai limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA nei principi attivi dei preparati candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan.
Il final assessment report per questi preparati raccomanda ora che questi limiti siano applicati ai prodotti medicinali finiti (invece che agli API). I titolari AIC dovrebbero tenere conto di quanto segue:

  • Il processo produttivo degli API deve essere analizzato per valutare il rischio di formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato in modo da ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.
  • Il processo produttivo di un prodotto finito deve essere analizzato per valutare il rischio della formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato per ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 26 settembre 2022.
  • Per tutte le impurezze nitrosamminiche deve essere stabilita una control strategy per gli API utilizzati nella produzione di prodotto finito. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.

Limiti

Per i prodotti finiti devono essere fissati come limiti 96 ng/die per NDMA e 26.5 ng/die per NDEA.
I limiti specifici devono essere calcolati come segue: limite giornaliero di nitrosammina diviso la dose massima giornaliera del preparato.

Questi limiti devono essere inclusi nella specifica del prodotto finito.
L’inclusione dei valori limite nella specifica può non essere fatta solo se si può dimostrare che il contenuto di nitrosammine è permanentemente inferiore al 10% del valore limite definito e la causa principale della presenza dell’impurezza è nota e ben compresa.
Per i test ridotti (skip test), il contenuto di nitrosammina deve essere permanentemente inferiore al 30% del valore limite definito.

Laddove siano presenti diverse tipologie di nitrosammine, il rischio cumulativo rappresentato dalle nitrosammine in una persona che assume il medicinale per tutta la vita dovrebbe essere inferiore a 1 su 100.000 per il rischio di cancro.
La deadline per definire i requisiti è il 30 giugno 2021.

Questi limiti, che ora si applicano ai prodotti finiti, sono basati su modelli di calcolo e specifiche presenti nella linea guida ICH M7(R1)

Fonti

Nitrosamine impurities in human medicinal products 

ICH guideline M7(R1).

stabilità

Designati nuovi Notified Body per MDR e IVDR

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MDR

UDEM Adriatic d.o.o. di Zagabria è il nuovo Notified Body inserito nel NANDO e designato ai sensi del Regolamento (EU) 2017/745 (MDR).

UDEM non è elencato come Organismo Notificato per la Direttiva 93/42/CEE sui dispositivi medici (MDD), e quindi si tratta di un nuovo Organismo Notificato.

Attenzione al campo di applicazione

Il campo di applicazione di UDEM è limitato, ad esempio l’azienda non può certificare i dispositivi impiantabili attivi o gli attivi non-impiantabili che utilizzano radiazioni.
Altre limitazioni riguardano i codici con campo di applicazione orizzontale. Ad esempio i codici MDS 1002 e 1003, riguardanti i dispositivi prodotti utilizzando tessuti e cellule di origine umana o animale, non sono coperti dal NB.
Questo significa che le aziende dovranno fare una valutazione approfondita prima di contattare UDEM o altri Notified Body per la certificazione.

Perchè è interessante un NB con ambito ristretto

I requisiti per designare un Notified Body per MDR sono coperti da regole e procedure severe.
Questi saranno stati applicati a UDEM, così come sono stati applicati alle organizzazioni che sono già state designate. Ciò significa che i certificati emessi da UDEM avranno esattamente lo stesso valore dei certificati emessi da Organismi Notificati molto più grandi e conosciuti: consentiranno quindi ai produttori di dispositivi coperti da tali certificati di applicare la marcatura CE ai loro prodotti e di inserirli nel mercato UE.

Il fatto che UDEM non copra tutti i codici potrebbe essere un punto di forza per l’Organismo Notificato e un vantaggio per le aziende.
I cosiddetti organismi notificati a “ambito ristretto” sono generalmente interessanti per le organizzazioni più piccole con un portafoglio di prodotti limitato.
Gli organismi notificati di “ampio ambito” potrebbero essere molto impegnati con le grandi società, mentre un organismo notificato di ambito ristretto potrebbe essere in grado di prestare maggiore attenzione ai clienti più piccoli.
Ovviamente questo richiede un’attenta considerazione.
UDEM infatti potrebbe non avere uffici in tutto il mondo, il che renderebbe gli audit in loco più costosi e, se il portafoglio dell’azienda crescesse, un Organismo con ambito ristretto potrebbe non essere più la scelta migliore.

A seguito della designazione di UDEM, sono 18 gli Organismi Notificati in grado di certificare i dispositivi medici secondo MDR:

  • UDEM Adriatic (Croazia)
  • GMED (Francia)
  • DEKRA Certification (Germania)
  • DOS Medizinprodukte (Germania)
  • MDC Medical Device Certification (Germania)
  • Medcert Zertifizierungs- und Prüfungsgesellschaft für die Medizin (Germania)
  • TÜV Rheinland LGA Products (Germania)
  • TÜV SÜD Product Service (Germania)
  • CE Certiso Orvos (Ungheria)
  • National Standards Authority of Ireland (NSAI) (Irlanda)
  • IMQ (Instituto Italiano del Marchio di Qualita) (Italia)
  • BSI Group The Netherlands (Olanda)
  • DARE!! Services (Olanda)
  • DEKRA Certification (Olanda)
  • DNV GL Presafe (Norwegia)
  • 3EC International (Slovacchia)
  • Intertek Medical Notified Body (Svezia)
  • BSI Assurance UK (UK)

IVDR

TÜV Rheinland è il quinto Notified Body (NB) inserito nel database NANDO e designato ai sensi del Regolamento UE 2017/746 (IVDR) insieme a:

  • BSI Assurance UK Ltd. (UK)
  • BSI Group The Netherlands B.V. (Olanda)
  • DEKRA Certification GmbH (Germania)
  • TÜV SÜD Product Service GmbH Zertifizierstellen (Germania)
  • TÜV Rheinland LGA Products GmbH (Germania)

Deadline e difficoltà

Un position paper pubblicato a novembre 2020 dall’Associazione Europea degli Organismi Notificati ha sollevato preoccupazione in merito alla fattibilità dell’implementazione dell’IVDR nei tempi prestabiliti (la scadenza è fissata a maggio 2022).
Il basso numero dei Notified Body designati ai sensi dell’IVDR è uno dei problemi principali evidenziati dal documento.

L’associazione ha affermato che sosterrà la data di maggio 2022 solo se due condizioni saranno soddisfatte entro la fine del 2020, una delle quali è la designazione ai sensi dell’IVDR di almeno la metà dei 22 organismi notificati esistenti.

Una panoramica rilasciata a dicembre dalla Commissione Europea mostra che sono 15 gli Organismi Notificati ad aver fatto richiesta per la designazione IVDR. Ma poichè molte delle domande sono ancora nelle fasi iniziali, la richiesta dell’Associazione Europea degli Organismi Notificati non può essere soddisfatta.

Fonti:

Overview of NBs at each stage of the process (dicembre 2020)

Team-NB Position Paper (novembre 2020)

Database NANDO

Estesa la deadline per il risk assessment delle nitrosammine

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Arriva dall’EMA l’annuncio che la deadline per completare il risk assessment di tutti i prodotti farmaceutici a rischio di formazione di nitrosammine è stata estesa fino al 31 marzo 2021.

L’annuncio è stato fatto immediatamente dopo la data di scadenza originale dei termini, ovvero il 1 ottobre 2020.
In questo modo è stato dato più tempo alle aziende per rivedere i processi produttivi e portare a termine il risk assessment richiesto.

Il corrispettivo Q&A sarà presto aggiornato con la nuova data.

Fonte:

EMA: Nitrosamine website

Estesa la deadline per i commenti all’Annex 1

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A seguito della pubblicazione della prima revisione della bozza dell’Annex 1 delle GMP sulla produzione di sterili alla fine del 2017 e a causa dell’elevato numero di commenti ricevuti, il 20 febbraio di quest’anno è stata pubblicata la seconda bozza.
Questo nuovo documento sarebbe dovuto essere disponibile per i commenti da parte di gruppi di esperti e associazioni professionali fino al 20 maggio 2020.

Tuttavia, a causa della pandemia di COVID-19 in corso, anche questa deadline è stata rimandata. La Commissione Europea ha pubblicato un annuncio il 30 aprile posticipando la chiusura dei commenti alla bozza dell’Annex 1 al 20 luglio 2020.

Chi avesse già inviato i propri commenti, avrà modo di modificarli. Solo l’ultima versione inviata sarà tenuta in considerazione dalle Autorità.

“Due to the challenges posed by COVID-19, the timeline for the second targeted consultation has been extended until 20 July 2020. 
Those who have already submitted their comments are welcome to revise their contribution if they would like to. Only their latest comments will be considered.“

Commissione Europea, 30/04/2020

Fonte

Comunicato Commissione Europea – link rimosso

Breaking News: posticipata la deadline per le nitrosammine

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L’European medicines regulatory network ha deciso di estendere la deadline per completare lo step 1 di valutazione del rischio nitrosammine dei prodotti contenenti API da sintesi chimica al 1 ottobre 2020. Il completamento della valutazione del rischio era previsto dall’EMA nel documento Information on nitrosamines for marketing authorisation holders e aveva come data ultima il 26 marzo 2020.

European medicines regulatory network: Il sistema di regolamentazione dei medicinali in Europa si basa su una rete regolatoria strettamente coordinata di Autorità Nazionali competenti negli Stati membri dello Spazio Economico Europeo che collaborano con l’Agenzia Europea per i Medicinali e la Commissione europea.

I motivi alla base del posticipo sono le grandi sfide incontrate dai produttori nel rispettare la scadenza originale e le severe restrizioni in atto per combattere la pandemia di COVID-19.

L’European medicines regulatory network invita i titolari AIC a inviare gli esiti della valutazione del rischio non appena disponibili, anche prima della nuova deadline, soprattutto se si identifica un rischio sui prodotti.

I titolari AIC devono infatti informare le Autorità Nazionali competenti il prima possibile nel caso in cui i test confermino la presenza di nitrosammine all’interno di un prodotto. Inoltre devono valutare immediatamente il rischio per i pazienti e intraprendere tutte le azioni necessarie a evitare o minimizzare l’esposizione dei pazienti alle nitrosammine.

L’European medicines regulatory network si riserva di fornire nuove informazioni il prima possibile.

Fonte

Information on nitrosamines for marketing authorisation holders

Comunicazione posticipo dead line

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Da EMA un aggiornamento sulle nitrosammine

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Pubblicato la scorsa settimana un aggiornamento di EMA sulla questione nitrosammine.

Nel documento si sottolinea come, se ingerite in basse quantità, le nitrosammine non causino alcun danno. Inoltre, nei pochi medicinali in cui sono state rilevate, il rischio atteso per i pazienti è basso.

Nella revisione condotta dal CHMP (Comitato per i Medicinali per Uso Umano) dell’EMA si stanno esaminando i motivi della presenza di NDMA in alcuni lotti di ranitidina. Si sta inoltre valutando l’impatto della presenza di NDMA in alcuni lotti di medicinali a base di metformina.

L’EMA raccomanda ai pazienti di non interrompere le terapie a base di metformina perchè il rischio di un trattamento non adeguato del diabete supera di gran lunga il rischio di ingestione di basse dosi di nitrosammine.

Considerata l’importanza della metformina, le Autorità stanno lavorando per evitare possibili carenze sul mercato.

Al momento l’UE e le Autorità Nazionali stanno continuando le attività di prevenzione e gestione della presenza di impurezze nitrosamminiche nei medicinali autorizzati nell’UE implementando misure per valutare i rischi.

Nessuna informazione aggiuntiva riguardo alla deadline del 26 marzo, data entro cui le aziende dovranno svolgere una valutazione del rischio della presenza di impurezze nitrosamminiche nei propri prodotti.

Fonte:

EMA_Aggiornamento sulle nitrosammine(03/03/2020)

Per approfondire:

Nitrosammine: le richieste delle Autorità
Possibili fonti di contaminazione da nitrosammine

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