Aggiornate le FAQ esplicative di EMA sulla distribuzione parallela

Con distribuzione parallela (PD, Parallel Distribution) si definisce la possibilità che un farmaco, autorizzato al commercio nell’Unione Europea e immesso sul mercato di un Paese Membro, sia contemporaneamente commercializzato da un distributore diverso dal Titolare AIC in un altro Paese Membro.

Questo procedimento è supervisionato da EMA, e l’Autorità Europea ha pubblicato un documento esplicativo a riguardo, in forma di “domande frequenti”.
Il testo ha ricevuto un nuovo aggiornamento nell’Aprile 2022.

Le novità dell’ultima versione delle FAQ sulla distribuzione parallela

Il documento raccoglie le varie domande in diverse sezioni – di queste ben 5 sono state interessate da aggiornamenti o aggiunte:

Sezione 1 – Informazioni generali

Ben quattro domande di questa sezione sono state aggiornate o arricchite:

  • Le procedure di notifica della distribuzione parallela all’Autorità sono obbligatorie?
    R: «Sì, le notifiche di distribuzione in parallelo sono divenute obbligatorie a partire dall’entrata in vigore dell’Articolo 57(1)(o) del Regolamento (EC) N° 726/2004 [..] inoltre, l’Articolo 76 (4) della Direttiva 2001/83/EC conferma l’applicabilità di una tariffa [per il distributore in parallelo n.d.r]»
  • Quali sono i requisiti dei distributori in parallelo per la notifica post – distribuzione parallela?
    R: Gli obblighi del distributore riguardano tre aspetti:
    • aggiornamento: «il prodotto distribuito in parallelo deve sempre essere in compliance con l’ultima versione dell’autorizzazione alla vendita e della legislazione EU»
    • difetti di Qualità e Rapid Alerts: «se un distributore ravvisa dei difetti di qualità nel prodotto al momento di reperirlo o come conseguenza del successivo maneggiamento all’interno della catena distributiva, è considerato responsabile ed è tenuto a riportare questa informazione all’Autorità»
    • farmacovigilanza: «in caso un distributore in parallelo riceva notifica di una “adverse reaction” da parte di un paziente, deve informare il paziente in questione che l’evento dev’essere riportato al Titolare AIC. Il distributore dovrebbe fare immediatamente altrettanto.» Gli altri obblighi in caso di difetti di qualità spettano invece al Titolare AIC.
  • Lo “specific mechanism” [adoperato negli accordi d’ingresso nell’Unione di alcuni paesi entrati nell’UE a partire dal 2004 n.d.r.] si applica ai distributori in parallelo?
    R: «Si applica ai farmaci coperti da brevetto o da SPC se la richiesta di tale brevetto nel Paese d’importazione è avvenuta prima che il brevetto o una protezione equivalente fosse introdotta nel Paese di esportazione.»
  • Si può trasferire la notifica di distribuzione parallela?
    R: «No, la notifica di distribuzione parallela non può essere trasferita da un distributore all’altro.»
Sezione 2 – Notifica iniziale

La domanda 2.3 “Come far domanda per una notifica di distribuzione parallela”, che descrive in dettaglio gli step necessari in tal senso, ha ricevuto alcuni aggiornamenti e raccomanda l’uso di una checklist stilata da EMA.

Sezione 3 – Controllo della notifica della distribuzione parallela

Tre domande appartenenti a questa sezione hanno ricevuto aggiornamenti:

  • Si possono combinare diverse lingue in una singola confezione?
    R: «L’Articolo 63(1) della Direttiva 2001/83/EC e l’Articolo 102(2) del Regolamento (EU) 2019/6 affermano che tutto il testo deve comparire nella lingua ufficiale del Paese all’interno del quale il prodotto è immesso sul mercato. [..] Un distributore in parallelo può creare una confezione multilingua a patto che tutti gli elementi richiesti dall’autorizzazione alla vendita appaiono nelle lingue interessate.»
  • Quanti produttori è possibile dichiarare nel foglietto illustrativo e nella confezione esterna?
    R: «Si deve menzionare un solo produttore sulla confezione esterna, nello specifico il produttore responsabile per il rilascio del lotto interessato. [..] Quando il foglietto illustrativo della confezione originale riporta più di un produttore, il distributore in parallelo deve contattare il Titolare AIC e richiedere un’indagine in proposito e [..] se non riceve risposta in un tempo ragionevole (circa 15 giorni) deve procedere a riportare un difetto di qualità all’Autorità.»
  • Quali sono i requisiti della “blue box”?
    R: Il testo rimanda alla linea guida apposita.
Sezione 4 – Guida alla notifica post-distribuzione parallela

Due domande appartenenti a questa sezione hanno visto dei cambiamenti:

  • L’Autorità Europea può richiedere l’ispezione di un distributore in parallelo alle Autorità Competenti nazionali?
    R: «Quando necessario, l’Autorità può informare le Autorità nazionali di problemi o non conformità [..] che potrebbero innescare delle ispezioni.» La responsabilità di procedere effettivamente all’ispezione o di adottare altre misure spetta tuttavia alle Autorità nazionali.
  • Quali sono gli obblighi di un distributore in parallelo riguardo a difetti di qualità?
    R: «Se un distributore identifica un difetto di qualità [..] è considerato responsabile ed è tenuto a riportarlo all’Autorità.» Il testo rimanda poi alla procedura guidata per riportare difetti di qualità ed eseguire procedure di recall.
Sezione 5 – Safety updates / cambiamenti per l’ingrosso / updates annuali

Infine, nella quinta sezione del documento ci sono due domande che hanno ricevuto una revisione:

  • Come inviare un safety update?
    R: Il documento elenca la documentazione necessaria e precisa che l’invio deve avvenire tramite un form apposito in IRIS. Cita poi una linea guida per la procedura di invio.
  • In che modo inviare un update annuale?
    R: Di nuovo, il testo elenca la documentazione richiesta e rinvia ad una checklist specifica.

Fonte

Proposta una nuova normativa FDA per distributori all’ingrosso

FDA ha annunciato la proposta di una nuova normativa, dal titolo «National Standards for the Licensure of Wholesale Drug Distributors and Third-Party Logistics Providers».
La proposta ha l’obiettivo di rafforzare la supply chain, garantendo che tutte le sue parti siano adeguatamente qualificate per la distribuzione di farmaci.

Il contesto attuale

All’interno degli Stati Uniti, i requisiti per i distributori all’ingrosso variano – in maniera anche significativa – da Stato a Stato. Il Congresso americano, tuttavia, ha approvato il Drug Supply Chain Security Act (DSCSA) per instaurare uno standard uniformato a livello nazionale.

La proposta FDA intende fornire chiarezza per quei grossisti e quegli operatori logistici di terze parti che intendono ottenere licenza alla distribuzione.
Dopo l’entrata in vigore, la nuova normativa si applicherebbe a tutti i grossisti e a tutti i poli logistici di terze parti con sede negli Stati Uniti.
La licenza ottenuta secondo questo nuovo standard nazionale uniformato, infatti, diverrebbe il nuovo requisito per partecipare alla vendita e alla distribuzione di farmaci.
Inoltre, non tutti gli Stati hanno già un proprio programma di conferimento delle licenze. I quei casi, FDA stessa diverrebbe la licensing authority.

FDA considera questa proposta come una delle «componenti critiche» dell’implementazione del DSCSA.
Pertanto, l’Autorità americana intende pubblicare prossimamente un webinar divulgativo per aiutare gli stakeholder a comprendere la nuova normativa proposta e a stilare i propri commenti.
Più in generale, FDA si è detta disponibile a lavorare a stretto contatto con gli stakeholder – incluse le autorità locali – in merito, ed ha fissato una scadenza per l’invio di commenti al 6 Giugno 2022.

I temi coperti dalla nuova normativa proposta

La proposta consiste nella sostituzione della Parte 205 del 21 CFR – la quale costituisce linea guida per l’abilitazione nazionale dei distributori all’ingrosso di farmaci.
La nuova Parte 205 proposta implementerà infatti i requisiti del DSCSA per l’ottenimento di licenze.

In particolare, le disposizioni per i distributori all’ingrosso copriranno le seguenti aree:

  • Requisiti per le richieste di abilitazione
  • Procedure relative alle ispezioni pre-abilitazione e al rifiuto, revoca o sospensione delle licenze
  • Istituzione di standard per l’immagazzinamento e la gestione dei farmaci soggetti a prescrizione medica. Tali standard riguarderanno i requisiti per gli stabilimenti, la gestione del magazzino e la manutenzione degli equipment
  • Requisiti e qualifica del personale
  • Conservazione dei record e della documentazione di manutenzione
  • Requisiti per policies e procedure scritte

Elemento chiave della nuova normativa proposta è poi la revisione dell’interpretazione del paragrafo 585(b)(1). Ciò farebbe sì che qualsiasi autorità diversa da quella federale non possa più istituire (o mantenere) requisiti per l’abilitazione alla distribuzione all’ingrosso.
Inoltre, FDA porrebbe degli standard uniformati da applicare alle organizzazioni di terze parti coinvolte nei procedimenti di abilitazione e di ispezione per l’abilitazione.


Fonte:

GDP-Non-Compliance Report per un distributore tedesco

L’Autorità competente tedesca ha inserito nel database EudraGMDP un nuovo GDP-Non-Compliance Report a causa di gravi violazioni alle Good Distribution Practice riscontrate presso un grossista tedesco a Mülheim an der Ruhr.

Durante un’ispezione condotta i primi giorni di marzo 2021, è emerso che l’azienda non rispondeva ai requisiti GDP previsti dall’articolo 84 della Direttiva 2001/83/EC.

Tra le violazioni rilevate sono elencate:

  • Commercio di prodotti medicinali falsificati
  • Commercio di medicinali con filiera poco chiara
  • Conservazione di prodotti scaduti tra la merce valida
  • Assenza di connessione al sistema securepharm
  • Dubbia affidabilità della Persona Responsabile e dell’Amministratore Delegato della Società per un processo penale in corso.

Il provvedimento proposto è stato naturalmente la sospensione dell’Autorizzazione.


Fonte

EUDRA GMDP Database: Report Number: 1 / Document Reference Number: 21130

WHO: nuova draft sui Gas Medicali

La WHO ha da poco pubblicato la bozza della linea guida sulle Good Manufacturing Practices per i gas medicali.
Il motivo della nuova guideline è l’aumento crescente della domanda dei gas medicali, in particolare di ossigeno utilizzato per il supporto respiratorio nei pazienti affetti da Covid.
Dunque si è reso necessario l’aumento della produzione, nel rispetto di specifici standard di qualità.

Lo scopo del documento è quindi quello di fornire agli Stati membri standard qualitativi adeguati per la produzione, il controllo, lo stoccaggio e la distribuzione di questi prodotti.

Sistema qualità

Le aziende coinvolte nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio o o nella distribuzione di gas medicali devono documentare e implementare un sistema di gestione qualità che incorpori i principi GxP in tutto il ciclo di vita del prodotto.

Il sistema qualità deve assicurare che:

  • le attività vengano svolte in accordo con le raccomandazioni e secondo GxP
  • le responsabilità manageriali compaiano in modo chiaro nelle job description
  • vi siano SOP che descrivano le operazioni nel dettaglio
  • vi siano in essere tutti i controlli necessari
  • si applichi il quality risk management
  • vengano svolte calibrazioni e convalide
  • il prodotto finito sia accuratamente processato e verificato
  • le deviazioni siano investigate con appropriati livelli di root cause analysis
  • le CAPA siano identificate e applicate
  • vi sia un sistema per la gestione di reclami, recall e resi
  • vengano svolte auto-ispezioni
  • siano applicate misure per assicurare la qualità del prodotto lungo tutto il suo ciclo di vita.

I produttori di gas medicali sono invitati ad applicare un approccio lifecycle e a perseguire il miglioramento continuo.

Personale

Il personale coinvolto nella produzione, nel controllo, nello stoccaggio e nella distribuzione dei gas medicali deve essere qualificato e adeguatamente addestrato sulle GxP e sulle procedure pertinenti.
Inoltre dovrebbe essere consapevole dei rischi per il prodotto e per il paziente.

Documentazione

Per i gas medicali si applicano le medesime disposizioni previste dalle GMP in fatto di documentazione. Pertanto:

  • Specifiche, SOP e documenti devono essere a disposizione
  • Bisogna prestare attenzione alla progettazione, alla stesura, alla review e alla distribuzione dei documenti
  • La documentazione deve essere approvata dal personale responsabile
  • Deve essere previsto l’aggiornamento periodico della documentazione
  • Si applicano i principi di Data Integrity e di Good Documentation Practice
  • Le SOP per il campionamento devono identificare il personale autorizzato alla raccolta del campione e le istruzioni per eseguirlo
  • Bisogna assicurare l’identificazione univoca dei lotti tramite sistema numerico
  • I record devono essere conservati.

In particolare le etichette dei cilindri di gas devono contenere almeno queste informazioni:

  • nome del gas
  • numero di lotto
  • data di scadenza
  • condizioni di conservazione
  • precauzioni
  • nome e indirizzo del produttore

Reclami, recall e resi

Reclami, recall e resi devono essere gestiti in accordo a procedure autorizzate.

I reclami devono essere indagati accuratamente e tutte le decisioni intraprese devono essere documentate e devono far riferimento al numero del lotto.

Una volta distribuiti, i gas medicali possono essere resi solo a determinate condizioni. Il prodotto reso deve essere identificabile e conservato in un’area dedicata.

Auto-ispezioni

La linea guida dedica un intero capitolo alle auto-ispezioni come strumento di identificazione di non conformità.

Si sottolinea che le auto-ispezioni devono essere routinarie e straordinarie, condotte da personale competente in accordo a procedure scritte.

Locali e apparecchiature

Come previsto dalle EU GMP, i locali e le apparecchiature devono essere progettate tenendo conto del loro uso, in modo tale da prevenire il frammischiamento e la contaminazione e permettere una pulizia accurata.

La linea guida richiede che i gas siano tra loro separati per tipologia e che il loro stato sia chiaramente identificabile (in quarantena, certificato, respinto…). Una nota aggiunge che The method used to achieve these various levels of segregation will depend on the nature, extent and complexity of the overall operation. Marked-out floor areas, partitions, barriers, signs, labels or other appropriate means could be used.

I serbatoi e le cisterne devono essere dedicati a un gas solo e di qualità definita. Tuttavia, i gas medicali possono essere immagazzinati o trasportati nelle stesse cisterne dello stesso gas non medicinale, a condizione che la qualità di quest’ultimo sia pari alla qualità del gas medicale e che gli standard GMP siano rispettati. In questi casi, è necessario un risk assessment documentato.

Non dovrebbero esserci collegamenti incrociati tra tubazioni che trasportano gas diversi.

I collettori di riempimento devono essere dedicati a un singolo gas medicale o a una data miscela di gas. Ogni eccezione deve essere giustificata ed eseguita sotto controllo.

Deve essere prevista una procedura che descriva le misure da adottare quando una cisterna viene nuovamente dedicata ad un gas medicale dopo il trasporto di gas non medicale o dopo un’operazione di manutenzione.

Qualifica e convalida

L’applicazione e l’estensione delle attività di qualifica e convalida devono basarsi sui principi del risk management.
Procedure, protocolli e record devono essere conservati.

Produzione

La produzione di gas medicali deve generalmente avvenire in macchinari chiusi, minimizzando il rischio di contaminazione.

I dati e le informazioni di produzione devono essere incluse nelle registrazioni di ciascun lotto e devono includere:

  • nome del prodotto;
  • numero di lotto;
  • operatore che esegue ogni step;
  • equipment utilizzato;
  • quantità di cilindri prima del riempimento;
  • operazioni eseguite prima del riempimento;
  • parametri chiave per assicurare il corretto riempimento in condizioni standard;
  • risultati dei controlli;
  • specifiche del prodotto finito e risultati dei test QC;
  • quantità di cilindri respinti e rispettiva identificazione e motivo del rigetto;
  • dettagli su problemi o eventi insoliti;
  • data e firma.

Ogni cilindro riempito deve essere tracciabile e i processi di produzione in continuo costantemente monitorati.

Controllo qualità

Ogni lotto deve essere testato in accordo ai requisiti delle specifiche o alle farmacopee.
Le procedure di campionamento si differenziano in base a:

  • singolo gas
  • gas prodotto dal mix di due o più gas
  • eccipienti

Non sono necessari studi di stabilità ongoing nel caso in cui gli studi di stabilità iniziali siano stati sostituiti da dati bibliografici.

Stoccaggio e distribuzione

L’accesso alle aree di stoccaggio deve essere limitato al solo personale autorizzato.
Tali aree devono essere coperte, con spazi e ventilazione adeguati, pulite ad asciutte e devono prevedere aree segregate.

Devono essere previsti:

  • programma di cleaning
  • pest control
  • riconciliazione periodica
  • controllo della temperatura.

Il trasporto dei gas deve avvenire in modo sicuro, assicurando l’identità dei contenitori (etichette leggibili) e il tracciamento per permettere un eventuale recall.
I veicoli utilizzati devono essere adeguati al trasporto di gas, in buono stato, progettati per ridurre il rischio di errori e per permettere la pulizia.
Non possono mancare procedure per la manutenzione e la pulizia dei veicoli e per la distribuzione dei gas.


I commenti alla prima versione sono aperti fino al 30 marzo.
Data l’urgenza, è prevista la finalizzazione del documento entro ottobre 2021.


Fonte:

WHO Draft: Good Manufacturing Practices for Medical Gases

WHO: pubblicato il Technical Report Series 1025

Il WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations si incontra annualmente e i report degli incontri includono tutte le linee guida adottate in forma di Annex.
Il Technical Report Series 1025 (2020) adotta e raccomanda diverse linee guida:

Quality Assurance – GMP

  • Produzione di WFI con mezzi diversi dalla distillazione (Annex 3)
    Il comitato sottolinea che il documento deve essere integrato nella linea guida WHO “Water for pharmaceutical use”.
  • Good chromatography practices (Annex 4)
  • Elementi da considerare per i produttori e gli ispettori: aspetti ambientali della produzione per la prevenzione della resistenza microbica (Annex 6)

Quality Assurance – Distribution and supply chain

  • Good storage and distribution practices for medical products (Annex 7)
  • Elementi da considerare per gestire i prodotti in scadenza al momento della consegna (Annex 8)

Il Technical Report riassume ed interpreta i risultati dell’incontro svoltosi ad ottobre 2019 a Ginevra. Le linee guida sono elencate in forma di Annex e saranno pubblicate sul sito del WHO quanto prima.


Fonte

TRS 1025