Implementata l’11a edizione della Farmacopea Europea

È ora disponibile l’undicesima edizione della Farmacopea Europea (Ph. Eur.). I titolari di Attestati di idoneità alle monografie della farmacopea (CEP) sono invitati ad aggiornare le loro domande secondo le monografie riviste che entreranno in vigore il 1° gennaio 2023, e a seguire le istruzioni fornite dal Consiglio Europeo.

La tabella alla fine di questo articolo fornisce un elenco di sostanze coperte da un CEP e per le quali la monografia è stata rivista nella nuova edizione.

Responsabilità

In base alle Direttive 2001/83/CE e 2001/82/CE e successive modifiche, è responsabilità del produttore rispettare l’attuale versione della monografia di farmacopea, e quindi aggiornare la specifica quando viene pubblicata una nuova versione della monografia. Inoltre, la Direzione Europea per la Qualità dei Medicinali e dell’Assistenza Sanitaria (EDQM) garantisce che i CEP facciano sempre riferimento alla versione più recente della farmacopea.

Oltre all’annuncio web, EDQM contatterà i titolari del CEP per fornire maggiori dettagli su come procedere. Tuttavia, resta responsabilità del titolare del CEP rispettare i requisiti della monografia e, se necessario, aggiornare le rispettive domande al più tardi entro la data di attuazione della monografia rivista, indipendentemente dal fatto che sia stato contattato da EDQM.

La necessità di presentare le informazioni all’EDQM a seguito di una revisione della monografia dipende dalle modifiche apportate alla monografia. Gli aggiornamenti delle monografie sono classificati dall’EDQM in due categorie, denominate “Caso A” e “Caso B”, e ciò determina le informazioni richieste. Nell’elenco delle monografie di seguito, è indicata quale classificazione è applicabile.

Caso A e Caso B

  • Caso A

La specifica della sostanza dovrebbe essere aggiornata secondo la nuova monografia. A meno che il titolare del CEP non abbia fatto riferimento alla “versione attuale della monografia” (senza fornire dettagli sui test e sui metodi nella domanda CEP), la specifica aggiornata dovrebbe essere inclusa nella successiva richiesta di revisione presentata a EDQM. Laddove il titolare del CEP abbia fatto riferimento alla “versione attuale della monografia”, la monografia rivista deve essere attuata senza la necessità di aggiornare la specifica della sostanza alla successiva richiesta di revisione.

  • Caso B

Questo caso riguarda le modifiche alla monografia che richiedono la presentazione di dati ad EDQM.

Un fascicolo aggiornato che dimostri che la sostanza è conforme ai requisiti della monografia rivista dovrebbe essere fornito entro tre mesi dal momento in cui l’EDQM ha contattato il titolare del CEP. L’azienda è invitata a fornire un modulo 1 aggiornato che illustri brevemente le modifiche apportate alla domanda. Questo modulo dovrebbe anche includere attestare che tutte le sostanze correlate siano controllate utilizzando solo il metodo descritto nella monografia rivista e che la sostanza non contenga impurezze non descritte nella monografia.

Il modulo 3 dovrebbe essere aggiornato per includere, se necessario:

  • un confronto del profilo di impurezza della sostanza con l’elenco aggiornato della monografia (3.2.S.3.2 “Impurezze”, 3.2.S.4.5 “Giustificazione delle specifiche”);
  • una discussione sull’idoneità della monografia rivista per controllare eventuali impurezze non descritte in essa;
  • una descrizione aggiornata delle specifiche/metodi di test (3.2.S.4.1 “Specifiche”, 3.2.S.4.2 “Procedure Analitiche”);
  • certificati di analisi di due lotti con riferimento alla monografia aggiornata (3.2.S.4.4 “Batch Analysis”);
  • dati di convalida e convalida incrociata nel caso si utilizzi un metodo in-house come alternativa ad un nuovo test previsto dalla monografia (3.2.S.4.3 “Convalida di Procedure Analitiche”).

Nello scenario B, le domande CEP richiedono un aggiornamento e pertanto qualsiasi detentore di un CEP per una sostanza facente parte del “Caso B” è tenuto a fornire le informazioni richieste a EDQM, anche se non è stata ricevuta una specifica richiesta di informazioni.

Se le informazioni richieste sono già state presentate nel dossier approvato, si ritiene sufficiente un’autodichiarazione.

TABELLA DI CLASSIFICAZIONE

NOME DELLA SOSTANZA (numero della monografia)CASO ACASO B
Acitretin (1385)X
Adrenaline (2303) X
Carprofen for veterinary use (2201)X
Cefoxitin sodium (0990) X
Cholecalciferol (0072)X
Cholecalciferol concentrate (oily form) (0575)X
Cholecalciferol concentrate (powder form) (0574)X
Ciclopirox olamine (1302)X
Ciprofibrate (2013) X
Ciprofloxacin hydrochloride (0888)X
Codergocrine mesilate (2060) X
Colchicine (0758)X
Cyclophosphamide monohydrate (0711) X
Cytarabine (0760)X
Daunorubicin hydrochloride (0662) X
Dequalinium chloride (1413) X
Dihydroergotamine mesilate (0551)X
Dihydrostreptomycin sulfate for veterinary use (0485)X
Enrofloxacin for veterinary use (2229)X
Erythromycin (0179)X
Erythromycin ethylsuccinate (0274)X
Erythromycin stearate (0490)X
Etodolac (1422)X
Febantel for veterinary use (2176)X
Fenbendazole for veterinary use (1208)X
Fish oil, rich in omega-3 acids (1912)X
Hydroxyethyl salicylate (1225) X
Isradipine (2110) X
Levocarnitine (1339) X
Levomepromazine maleate (0925) X
Mannitol (0559)X
Marbofloxacin for veterinary use (2233) X
Mesna (1674)X
Moxidectin for veterinary use (1656)X
Nitrogen (1247)X
Pimobendan for veterinary use (2179)X
Potassium iodide (0186)X
Selamectin for veterinary use (2268)X
Sodium hyaluronate (1472)X
Spiramycin (0293)X
Tinidazole (1051)X
Tretinoin (0693)X
Xylazine hydrochloride for veterinary use (1481)X

Attenzione

Per le monografie classificate come “Caso B” dove la principale novità riguarda l’implementazione di ICH Q3D, se il CEP è già conforme, si ritiene sufficiente inviare un’autodichiarazione.

Il mancato aggiornamento della domanda CEP e il mancato conferimento dei dati a EDQM può compromettere la validità dei CEP già concessi o ritardare qualsiasi processo di valutazione della domanda in corso.

Al ricevimento, i dati saranno riesaminati entro tre mesi e il titolare del CEP sarà informato dell’esito della valutazione. La valutazione può anche comportare la concessione di un CEP riveduto.

Tale procedura è gratuita, a meno che il titolare non presenti contestualmente richiesta di altre modifiche.


Fonte:

Consiglio d’Europa – Implementation of the 11th Edition of European Pharmacopoeia – Notification for CEP holders

La nuova linea guida Europea sulle responsabilità dei Titolari CEP

EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & healthcare, l’organo del Consiglio Europeo deputato alla qualità dei prodotti farmaceutici), ha recentemente pubblicato una nuova linea guida che descrive in dettaglio le responsabilità verso i clienti dei Titolari CEP.

I fornitori di API sono infatti tenuti ad avere un certificato specifico (CEP – Certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopeia). Sono inoltre tenuti a comunicare le informazioni contenute nel dossier CEP (informazioni relative alle sostanze da loro prodotte) ai loro clienti.
La linea guida specifica che per «clienti» sono da intendere sia i Titolari AIC, sia i Richiedenti AIC.

Inadeguatezze dei Titolari CEP: le motivazioni per la linea guida

L’Introduzione alla nuova linea guida annota che:

«Negli ultimi anni e in particolare durante il problema relativo alla contaminazione da nitrosammine delle sostanze farmaceutiche (e dei prodotti farmaceutici), EDQM e i suoi partner internazionali hanno osservato che i Titolari dei Certificati di Idoneità (CEP) spesso possono mancare della conoscenza e della consapevolezza riguardo la portata delle proprie responsabilità verso i propri clienti. [..] Allo scopo di superare gli ostacoli menzionati, EDQM ha deciso di fare chiarezza sulla portata delle responsabilità principali dei Titolari CEP.»

EDQM: CEP holders responsibilities towards their customers, 1. Introduction

Il framework normativo

EDQM indica tre framework di riferimento per le responsabilità principali menzionate.

In primo luogo, cita i requisiti contenuti nella linea guida ICH Q7 e nella Parte II (sezione 17) delle EU GMP:

«17.60 Gli agenti, intermediari, distributori, riconfezionatori o rietichettatori devono trasferire tutte le informazioni regolatorie o di qualità da un produttore di API o di intermedi al cliente, e dal cliente al produttore di API o intermedi.»

«17.61 [..] deve fornire il nominativo del produttore originale di API o dell’intermedio e il numero del lotto fornito.»

«17.62 L’agente deve inoltre fornire l’identità del produttore originale di API o dell’intermedio su richiesta dell’Autorità. Il produttore originale può rispondere all’Autorità Regolatoria direttamente o tramite agenti autorizzati, a seconda della relazione legale tra l’agente autorizzato e il produttore originale dell’API o dell’intermedio.»

EU GMP, Parte II Sezione 17.6

Menziona inoltre la Direttiva EU 2001/83/EC – M2; assieme alla linea guida dell’Autorità Australiana TGA’s Guidance 11: Drug Master Files and Certificates of Suitability of a Monograph of the European Pharmacopoeia for drug substances section 11.7.

«I dati che evidenziano la struttura e le altre caratteristiche della(e) sostanza(e) attiva(e) devono essere forniti. Una conferma della struttura della(e) sostanza(e) attiva(e) basata su qualsiasi metodo fisico-chimico, immunochimico e/o biologico, così come le informazioni sulle impurezze, devono essere forniti.»

Direttiva EU 2001/83/EC M2, Annex 1, Parte I, §3.2.1.3 Characterization of the active substance(s)

«Gli sponsor:

– hanno l’obbligo sotto le condizioni standard di registrazione, imposto secondo la s. 28(3) dell’Atto [Therapeutic Goods Act 1989 n.d.r], di assicurare che nessun change sia fatto al prodotto, incluso la sostanza farmaceutica, senza la conoscenza dello sponsor e l’approvazione di TGA (se richiesta).

– necessitano di un accordo formale con il produttore della sostanza farmaceutica per assicurare ch’essi ricevano notifica prima che vengano effettuati change alla sostanza.

– hanno il requisito di ricercare l’approvazione per ogni change che sia fatto alla sostanza farmaceutica dopo che il CEP è stato emesso.»

TGA Guidance 11.7 Sponsor’s obligations regarding certificates of suitability

Le responsabilità principali dei Titolari CEP

EDQM elenca 6 responsabilità principali per i titolari CEP:

  1. Fornire al Titolare AIC cliente la versione più recente del CEP con tempistiche adeguate;
  2. Comunicare al cliente tutte le informazioni cardine non incluse nel CEP. Queste informazioni comprendono «ogni informazione necessaria [..] per garantire la qualità, la sicurezza e l’efficacia del farmaco.»
  3. Dare informazioni opportune al Titolare AIC cliente riguardo ad ogni change introdotto dal fabbricante di API. Ciò permette un efficace lavoro di revisione dei change da parte del cliente e si applica a qualsiasi change, «a prescindere dal fatto che comporti una revisione del CEP e un aggiornamento delle informazioni dell’AIC.»
    Il quality agreement deve specificare se un change richieda pre-approvazione da parte del Titolare AIC cliente, a seconda della sua criticità.
  4. Trasparenza in caso di mancata compliance con i requisiti per la procedura di Certificazione, diproblemi di qualità o di altre non conformità GMP.
    Il Titolare CEP deve avvisare immediatamente il Titolare AIC cliente nel caso che il proprio CEP sia sospeso, ritirato o scaduto indicando le motivazioni per il cambio di status.
  5. Mantenimento della Data Integrity per tutti i dati relativi allo sviluppo dei processi e alle attività GMP.
  6. Implementazione di strumenti di controllo in caso di attività condotte in outsourcing che possano avere impatto sulla conformità con il dossier CEP (ad es. la produzione di intermedi o l’esecuzione dei test sugli API).
    La linea guida indica il technical agreement come «strumento tipico» usato le responsabilità di ciascuna parte in caso di esternalizzazione.

Conclusione

La linea guida punta ad assicurare che i Titolari CEP diano ai Titolari AIC clienti informazioni sufficienti perché possano portare a termine le proprie responsabilità legali.

EDQM precisa che, nell’ambito delle ispezioni GMP, si verificherà che vengano osservate le responsabilità dei Titolari CEP e che, anzi, «questo aspetto verrà rafforzato.»


Fonti:

4 Novità sulla gestione delle impurezze da nitrosammine

Nelle scorse settimane è tornato alla ribalta il tema scottante delle nitrosammine. Ecco le novità:

  • EMA ha aggiornato le raccomandazioni per la gestione delle nitrosammine.
  • Cinque monografie di farmacopea sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani sono state aggiornate e implementate.
  • EDQM ha espresso il suo parere sull’adeguamento della strategia di controllo delle impurezze nei CEP a seguito dell’aggiornamento delle monografie di farmacopea.
  • FDA ha aggiornato la linea guida sulle nitrosammine ed esteso la finestra utile per presentare il risk assessment.

Raccomandazioni EMA per la gestione delle nitrosammine

EMA ha pubblicato un piano di implementazione per la prevenzione delle impurezze nitrosamminiche sulla base dei risultati della review CHMP.
L’European Medicines Regulatory Network (EMRN) ha quindi presentato un approccio di attuazione armonizzato.
Nel processo è stato anche rivisto il documento Q&A che vede aggiornate le domande 3,4,5 e 8 e i seguenti template:


Aggiornate e implementate cinque monografie sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani

L’EDQM ha annunciato la revisione di cinque monografie sui sartani e la loro implementazione a partire dal 1 aprile 2021.
I sartani coinvolti sono:

  • Valsartan (2423) 
  • Losartan potassium (2232) 
  • Irbesartan 
  • Candesartan cilexetil (2573) 
  • Olmesartan medoxomil (2600) 

Le monografie sono coerenti con le ultime raccomandazioni normative emesse dal CHMP il 13 novembre 2020. Pertanto, non sono stati pubblicati per la consultazione pubblica. Inoltre, le monografie sono state implementate in un rapido processo di revisione per allineare al meglio la data di entrata in vigore con le decisioni normative.

Sono state riviste anche altre due monografie.

  • Substances for pharmaceutical use (2034)   
  • Pharmaceutical preparations (2619)  

Ora contengono raccomandazioni per i produttori sulla gestione e la valutazione delle impurezze nitrosamminiche nei principi attivi e nei medicinali per uso umano.
Le monografie saranno pubblicate sul numero 33.2 di Pharmeuropa (Aprile-Giugno 2021).


CEP: adeguare la strategia di controllo delle impurezze

Per i titolari di una certificazione di idoneità (CEP), l’aggiornamento delle monografie sopra descritto potrebbe comportare un adeguamento delle strategie di controllo per le impurezze nitrosamminiche.
EDQM afferma che, date le modifiche in queste monografie, si presume che i CEP di riferimento attualmente in vigore siano già conformi e quindi rimangano validi.
Pertanto, non è necessario dimostrare nuovamente la conformità. I titolari di CEP non saranno pertanto contattati dal Dipartimento di Certificazione, come di consueto.

Qualora i titolari di CEP desiderino comunque apportare modifiche alla loro strategia di controllo, sono tenuti a presentare una richiesta di “revisione minore” in accordo alla linea guida EDQM Guideline on requirements for revision/renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia monographs.

La conformità ai requisiti di ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk deve essere chiaramente dimostrata.


FDA: revisione della linea guida sulle nitrosammine ed estensione della finestra temporale per il risk assessment

FDA ha recentemente annunciato una revisione della linea guida sulle nitrosammine pubblicata a settembre 2020. La revisione estende la finestra temporale per la presentazione del risk assessment delle nitrosammine negli API e nei prodotti finiti da 6 a 7 mesi.
La linea guida raccomanda ai produttori di seguire un processo a 3 step per identificare, prevenire e mitigare le impurezze nitrosamminiche nei prodotti farmaceutici.

Il primo step è la valutazione del rischio. Se un API o un prodotto sono considerati a rischio, il produttore deve passare al secondo step: condurre dei test per confermare la presenza di impurezze.

Per assicurare la sicurezza della fornitura sul mercato americano, la prima versione della linea guida raccomandava ai produttori di concludere il primo step entro 6 mesi dalla pubblicazione del documento.
Con l’aggiornamento, FDA ha esteso la finestra temporale fino al 31 marzo 2021.
I produttori non dovranno inviare i risk assessment ad FDA ma dovranno mostrarli in caso di richiesta dell’Agenzia.


Fonti:

CHMP: Assessment report – Procedure under Article 5(3) of Regulation EC (No) 726/2004 Nitrosamine impurities in human medicinal products

HMA: European Medicines Regulatory Network approach for the implementation of the CHMP Opinion pursuant to Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 for nitrosamine impurities in human medicines

EMA: Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products

Council of Europe: European Pharmacopoeia: Rapid implementation of the revised sartan monographs on 1 April 2021

EDQM: Control of N-nitrosamine impurities in sartans: revision and rapid implementation of five Ph. Eur. monographs

EDQM: Revision of CEPs referring to one of the “sartan” monographs following their rapid implementation

FDA: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs – Guidance for Industry