EMA: richiesto il test della rifampicina per le nitrosammine

A seguito dell’identificazione di impurezze di 1-nitroso-4-methyl-piperazine (MeNP) in alcuni lotti di rifampicina qualche settimana fa, l’EMA ha richiesto ai produttori di testare i farmaci per escludere la presenza di questa impurezza prima del rilascio sul mercato.

La rifampicina è un medicinale utilizzato nel trattamento della tubercolosi, delle infezioni del sangue e della lebbra.

I test richiesti sono da considerarsi una misura precauzionale a tutela dalla salute pubblica. L’EMA raccomanda ai pazienti in cura di continuare con i trattamenti prescritti poichè i pericoli derivati dalla sospensione della cura sono maggiori dei rischi di una possibile contaminazione.

Ancora una volta sarà necessaria la collaborazione tra Autorità, produttori e laboratori.
Le Autorità monitoreranno gli esiti dell’indagine e forniranno ulteriori aggiornamenti, se sarà necessario.


Fonte:

EMA: Nitrosamine impurities – Rifampicin medicines 

TEAM

Nasce OPEN, il progetto per la collaborazione internazionale durante il Covid-19

L’EMA ha lanciato una nuova iniziativa, OPEN, per collaborare con le Autorità non-UE e la WHO per guidare i processi di valutazione dei vaccini e delle terapie per il Covid-19.

Il programma pilota è stato inaugurato lo scorso dicembre. OPEN permetterà a Health Canada, MHLW/PDMA Giappone, Swissmedic, TGA Australia e WHO di partecipare ai processi di valutazione dell’Emergency Task Force (EFT) e del CHMP.  

L’obiettivo è favorire uno scambio internazionale sulla valutazione scientifica e provvedere ad una migliore comprensione degli outcome regolatori, assicurando nel contempo l’indipendenza delle Autorità coinvolte.
Il progetto mira anche a incrementare la trasparenza e l’armonizzazione, e di conseguenza la fiducia del pubblico nelle decisioni intraprese.

OPEN è un progetto limitato nel tempo, che si concluderà con il termine della pandemia di Covid-19.

Per chiarire eventuali dubbi, EMA ha pubblicato un documento “Questions and Answers on the Pilot Project ‘OPEN'” che raccoglie 8 domande e risposte sulle condizioni di partecipazione e la documentazione necessaria.


Fonte

EMA: Questions and Answers on the Pilot Project ‘OPEN’ 

ICH Q3D: due approcci a confronto

In collaborazione con il Dr. Daniele Carraro, GxP Compliance Expert, Adeodata Group

L’ ICH Q3D (R1) “Guideline for Elemental Impurities” si applica al prodotto finito farmaceutico e fornisce la base per un controllo adeguato delle impurezze elementali. La pubblicazione della linea guida ha portato a due importanti conseguenze:

  • Il test sui metalli pesanti è stato escluso dalle monografie dei prodotti nelle principali farmacopee mondiali.
  • E’ necessario un risk assessment per la valutazione delle impurezze secondo lo spirito dell’ICH Q9.

L’implementazione dell’ICH Q3D può essere fatta secondo due approcci differenti descritti dalla linea guida EMA “Implementation strategy for ICH Q3D“, oppure dalla combinazione dei due. La scelta dell’approccio, così come la responsabilità, ricade sul titolare AIC.
Mettiamoli a confronto e valutiamone i vantaggi e gli svantaggi.


Approccio per componenti

Questo approccio ha dei vantaggi dal punto di vista scientifico, della conoscenza e della trasparenza ed è caldamente incoraggiato dall’EMA. In questo caso viene quantificato il contributo delle impurezze elementali in ciascun componente. Successivamente si compara il contributo combinato di ogni impurezza elementale con il PDE.

In pratica, si raccolgono dati da tutti i componenti, coprendo le lacune con analisi o dati di letteratura, e si somma la concentrazione delle impurezze in tutti i componenti di un dato prodotto.

Quindi per la fase di valutazione vengono utilizzate le opzioni 1, 2a e 2b. Il confronto con la soglia di controllo fornisce i risultati della valutazione del rischio.

  • Opzione 1: Common permitted concentration limits of elements across drug product components for drug products with daily intakes of not more than 10 grams
  • Opzione 2a: Common permitted concentration limits across drug product components for a drug product with a specified daily intake
  • Opzione 2b: Permitted concentration limits of elements in individual components of a product with a specified daily intake

Approccio per prodotto

Questo approccio consiste nell’analisi sperimentale dei lotti di prodotto finito per la ricerca di impurezze elementali.
I risultati dell’analisi supportano il risk assessment nella giustificazione della strategia di controllo.
I dati analitici, senza un’analisi di rischio, non sono sufficienti ad omettere una specifica per un elemento.

E’ consigliabile prevedere un’analisi di rischio che determini quali impurezze elementali analizzare, il numero di lotti da testare (almeno 3) e i limiti richiesti per ogni elemento.
La valutazione viene eseguita secondo l’opzione 3 e la comparazione con la soglia di controllo fornisce il risultato del risk assessment.

Opzione 3: Finished Product Analysis

Tratta da GMP-Verlag

Quale approccio scegliere

La decisione dell’approccio da utilizzare è critica per l’implementazione dell’ICH Q3D. Vediamo quali sono i vantaggi e gli svantaggi di ogni approccio.

VantaggiSvantaggi
Approccio per prodotto– Facile reperimento di informazioni
– Leaching più semplice da apparecchiature e utilities
– Nessun coinvolgimento dei fornitori
– Meno tempo per il risk assessment
– Costi maggiori
– Minor rappresentatività
– Senza risk assessment i dati analitici non sono accettabili
Approccio per componenti– Incoraggiato dall’EMA
– Conveniente
– Risk assessment rappresentativo
– Accettati i controlli a monte
– Ottima conoscenza dei processi
– Difficile reperimento di informazioni
– Richiesta coordinazione con i fornitori
– Revisione dei dati da parte di esperti / dichiarazioni dei fornitori

Da un punto di vista pratico, le Autorità incoraggiano l’approccio per componenti, nonostante richieda uno sforzo maggiore, perchè fornisce buoni risultati. L’approccio per prodotto sembra però essere migliore se:

  • serve una risposta rapida
  • ci sono lacune su diversi componenti
  • non è possibile escludere il rischio associato ad attrezzature di produzione, utilities o container closure systems.

Il segreto è una buona pianificazione e una raccolta dati sistematica. Attenzione anche alla gestione dei fornitori.


La documentazione


Indipendentemente dall’approccio, è necessario generare documentazione al fine di soddisfare i requisiti normativi dell’ICH Q3D.

La documentazione completa del risk assessment deve essere disponibile per le ispezioni. Così come:

  • SOP che descrive la procedura di risk assessment
  • dati utilizzati e i riferimenti
  • agreement con i fornitori e/o dati di qualifica
  • processo di gestione dei change e review periodica
  • processi GMP che permettono di ridurre le impurezze elementali

Per quanto riguarda i documenti regolatori, il dossier deve includere un riassunto del risk assessment che includa:

  • approccio e strategia utilizzati
  • fonti identificate di impurezze
  • livelli di impurezze attese che richiedono una valutazione
  • conclusione della valutazione del rischio
  • control strategy (ove applicabile)

Quindi:

  • Se il risk assessment non ha evidenziato nessuna criticità, il documento viene conservato e verificato in fase di audit regolatorio.
  • Se il risk assessment ha condotto a delle modifiche (ad esempio: cambio di un fornitore, introduzione di controlli in entrata su un componente, modifiche di processo, eliminazione di test obsoleti ecc.) tali modifiche saranno riportate a dossier (ed il Risk Assessment rimane a disposizione per audit o specifiche richieste).
  • Il CEP dell’API farà riferimento alla nuova monografia per quel principio attivo.
  • Il CEP dovrà riportare tutti i test aggiuntivi che il produttore dovrà fare – laddove necessario – per tenere sotto controllo la presenza di particolari impurezze elementali. Questi test aggiuntivi saranno il risultato del risk assessment e delle analisi eseguite dal produttore.

Fonte

Implementation strategy of ICH Q3D

audit

EMA linea guida sul Distant Assessment

Attualmente le ispezioni GMP/GDP on site non sono possibili a causa della pandemia. Dunque un Distant Assessment può aiutare a determinare la compliance ai principi GMP/GDP e alle linee guida.
Arriva dall’EMA una nuova linea guida che fornisce qualche considerazione per gli ispettori sulle valutazioni a distanza.

La linea guida si applica ai produttori, importatori, distributori e ai laboratori di Controllo Qualità in UE, e ai produttori e laboratori di Paesi Terzi.

Il Distant Assessment

La definizione che viene data di Distant Assessment all’interno del documento è la seguente: “Assessment of the compliance of a site with the Union GMP/GDP principles performed by officials of Union Competent Authorities on the basis of documents and interviews and supported by technology for communicating, accessing systems, sharing and reviewing documents and other information, without the inspectors being physically present at the sites where the activities subject to the assessment have taken place and where the inspection would ordinarily be hosted“.

Ovvero: Valutazione della compliance di un sito ai principi GMP/GDP eseguita dalle Autorità Nazionali Competenti sulla base di documenti e interviste e supportata da tecnologie per la comunicazione, sistemi di accesso, documenti in condivisione ecc, senza che l’ispettore sia fisicamente presente nel sito in cui le attività sotto verifica hanno luogo e dove l’ispezione sarebbe normalmente svolta.

Il documento sottolinea che le ispezioni on site dovranno riprendere non appena le circostanze lo permetteranno. Tuttavia evidenzia anche l’applicabilità della valutazione a distanza a tutti i tipi di ispezioni, in qualunque sito e per qualsiasi forma farmaceutica, previa attenta valutazione delle criticità di ciascuna situazione.

I prerequisiti

Per poter garantire l’efficacia della valutazione a distanza è necessario che:

  • venga effettuata una valutazione del rischio;
  • si valuti la fattibilità dell’ispezione a distanza;
  • si tenga in considerazione la compliance history del sito e la data dell’ultima ispezione;
  • si utilizzino piattaforme adeguate e sicure per lo scambio documentale e di dati;
  • vi sia la possibilità di discutere in real-time attraverso strumenti di videoconferenza;
  • si valuti la possibilità di condividere lo schermo per mostrare i sistemi computerizzati utilizzati;
  • siano disponibili telecamere o altri strumenti di videoregistrazione (smart-glasses, droni…) per permettere di valutare come vengono effettuate le operazioni, lo stato delle strutture e la documentazione rilevante;
  • si consideri la lingua dell’ispettore e il luogo di provenienza.

Preparare e condurre il Distant Assessment

La linea guida scende nel dettaglio su come pianificare e condurre un Distant Assessment. La maggior parte delle indicazioni fornite sono del tutto simili a quanto avviene per le ispezioni on site.

Dunque l’ispettore deve arrivare preparato alla valutazione a distanza e deve documentarsi sul sito da ispezionare, condividendo precedentemente con l’azienda l’agenda dell’audit.
E’ possibile richiedere in anticipo parte della documentazione all’azienda o fornire un elenco di documenti che dovranno essere pronti al momento della valutazione.

La piattaforma e il cloud per la condivisione documentale dovranno essere concordati e testati in anticipo. Sarebbe opportuno che lo staff IT fosse a disposizione per risolvere eventuali problemi.

Come per un audit on site, l’ispezione a distanza comincia con una riunione di apertura e termina con una riunione di chiusura e l’invio di un report.

Per i nuovi siti, in caso di non conformità critiche riscontrate durante il Distant Assessment, la domanda di autorizzazione sarà messa in attesa fino a che non sarà eseguita l’ispezione on site.
Negli altri casi, se saranno riscontrate non conformità critiche, si seguiranno gli step previsti normalmente e sarà rilasciato un certificato di non compliance al sito.


Fonte

Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments

EMA: i limiti API delle nitrosammine applicati anche al prodotto finito

In un comunicato di novembre, EMA ha annunciato che il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) ha allineato le raccomandazioni per limitare le impurezze nitrosamminiche nei sartani con quanto stabilito per altre classi di medicinali.

Le nitrosammine sono classificate come probabili cancerogene per l’uomo. Nella stragrande maggioranza dei medicinali a base di sartani, queste impurità non sono state trovate o erano presenti a livelli molto bassi.

Il cambiamento principale riguarda i limiti che prima si applicavano agli API ma che ora si applicheranno anche al prodotto finito. Questi limiti, basati su standard internazionali (ICH M7(R1)) dovrebbero assicurare che il rischio di cancro causato dalle nitrosammine presenti nei sartani sia inferiore a 1/100.000 per una persona che prende il farmaco per tutta la vita.

In linea con le precedenti raccomandazioni, le aziende sono chiamate a introdurre appropriate strategie di controllo per prevenire o limitare la presenza di nitrosammine anche adattando e ottimizzando i processi produttivi.
Le aziende devono valutare il rischio della presenza di nitrosammine nei propri prodotti ed eseguire tutti i test necessari.


Fonte:

EMA: Alignment of recommendations for sartans with those for other medicines

ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

leachables

EMA: richiesti test per i farmaci contenenti metformina

Tutti i titolari AIC di farmaci contenenti metformina hanno ricevuto dall’EMA o dalle Autorità Nazionali competenti la richiesta di testare tali farmaci per verificare la presenza di nitrosammine prima del rilascio sul mercato. Come specificato sul sito di EMA, si tratta solo di una misura precauzionale.

Le investigazioni sono ancora in corso. Nel frattempo EMA raccomanda ai pazienti di continuare ad assumere i medicinali a base di metformina perchè il rischio di una sospensione della terapia sul trattamento del diabete è maggiore dei possibili effetti derivanti dall’assunzione di basse dosi di NDMA.

Negli USA, diversi produttori hanno volontariamente richiamato dal mercato i prodotti a base di metformina a luglio 2020.
L’ultimo recall è del 5 ottobre 2020.
FDA al momento raccomanda ai pazienti di non sospendere la propria terapia perchè i test condotti non hanno riscontrato presenza di nitrosammine nei prodotti a base di metformina più comunemente utilizzati.

Il 22 ottobre 2020, Swissmedic ha invece evidenziato tracce di nitrosammine (MeNP) in farmaci contenenti rifampicina.
In particolare in lotti di API e in prodotti finiti già sul mercato.
L’Agenzia ha fissato un limite temporaneo per questa sostanza e inviato i risultati dei test condotti a EDQM ed EMA.
Al momento sono in corsi ulteriori accertamenti.


Fonti:

EMA: Metformin-containing medicines

FDA: Recall of extended release (ER) metformin

Swissmedic: News

Estesa la deadline per il risk assessment delle nitrosammine

Arriva dall’EMA l’annuncio che la deadline per completare il risk assessment di tutti i prodotti farmaceutici a rischio di formazione di nitrosammine è stata estesa fino al 31 marzo 2021.

L’annuncio è stato fatto immediatamente dopo la data di scadenza originale dei termini, ovvero il 1 ottobre 2020.
In questo modo è stato dato più tempo alle aziende per rivedere i processi produttivi e portare a termine il risk assessment richiesto.

Il corrispettivo Q&A sarà presto aggiornato con la nuova data.


Fonte:

EMA: Nitrosamine website

EMA conferma la sospensione dell’AIC dei medicinali a base di ranitidina

Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha confermato la sospensione dell’AIC di tutti i medicinali a base di ranitidina nell’UE a causa della presenza di seppur bassi livelli di un’impurezza denominata N-nitrosodimetilammina (NDMA).

La dichiarazione fa seguito alla richiesta del riesame del parere del CHMP (aprile 2020) da parte di una delle aziende che commercializzano farmaci a base di ranitidina.
Nonostante l’NDMA non sia pericolosa se ingerita in quantità ridotte, in diversi medicinali a base di ranitidina ne sono state riscontrate quantità al di sopra dei livelli accettabili. La causa del problema è ancora incerta.

Per questo motivo il CHMP, che aveva già raccomandato di non utilizzare tali medicinali, ha definitivamente revocato l’AIC di questi prodotti in UE.

L’EMA raccomanda ai pazienti in cura con medicinali a base di ranitidina di chiedere al proprio medico la somministrazione di un farmaco alternativo.

La ranitidina appartiene a una classe di farmaci noti come antagonisti dei recettori H2 dell’istamina, che inibiscono i recettori dell’istamina nello stomaco, riducendo la produzione di acido gastrico.
È utilizzata nel trattamento e nella prevenzione di condizioni quali il bruciore di stomaco e le ulcere gastriche.


Fonte

Documento EMA

leachables

EMA: report di valutazione sulle nitrosammine

Il Comitato per i Prodotti Medicinali ad Uso Umano (CHMP) dell’EMA ha pubblicato il report di valutazione finale sulle impurezze da nitrosammine.

Il report invita i produttori farmaceutici coinvolti a ridurre la presenza di nitrosammine nei prodotti medicinali quanto più possibile e a rispettare i limiti definiti.

Ecco una sintesi dei punti principali del documento:

  • La presenza di nitrosammine nei prodotti medicinali ad uso umano deve essere ridotta il più possibile, sulla base dei limiti presenti nell’ICH M7 (R1) e calcolati considerando l’esposizione giornaliera a vita.
     
  • Il rischio di presenza di nitrosammine deve essere valutato dai titolari AIC richiedenti l’autorizzazione. Se c’è un rischio, devono essere fatti ulteriori test. Per i nuovi richiedenti deve essere inviato un risk assessment sulla presenza di nitrosammine unitamente alla domanda di autorizzazione.
     
  • Il risk assessment deve includere i processi produttivi delle sostanze attive e dei prodotti finiti, tenendo in considerazione le root cause e i successivi test sul prodotto finito in caso di rischio esistente.
     
  • Per i medicinali biologici, il rischio di formazione di nitrosammine è generalmente molto basso. Tuttavia bisogna considerare i seguenti casi: medicinali biologici contenenti frammenti sintetizzati chimicamente dove esiste un rischio simile agli API di sintesi chimica, prodotti a cui vengono aggiunti reagenti nitrosanti durante il processo produttivo, prodotti che utilizzano un packaging primario in nitrocellulosa.
  • Se viene ritrovata più di una nitrosammina in un prodotto finito o in una sostanza attiva, bisogna assicurarsi che il rischio totale della somma non superi 1:100,000 del rischio a vita. In alternativa, la somma delle nitrosammine trovate non deve eccedere il limite della nitrosammina più potente.
     
  • Se il valore limite per una singola nitrosammina non è compatibile con quanto presente nell’ICH M7 (R1), il titolare AIC deve immediatamente inviare un report di investigazione che includa le cause ipotetiche/identificate, le misure correttive/preventive e una discussione dell’impatto sul bilancio rischio/beneficio. Le Autorità decideranno cosa fare caso per caso.
     
  • Eccezioni ai valori limite si applicano ai prodotti finiti per il trattamento degli stadi avanzati del cancro o nei casi in cui la stessa sostanza attiva sia genotossica.
     
  • Se ci sono dati sufficienti sulla cancerogenicità provenienti da studi animali per un valore TD50 affidabile, da questi deve essere derivato un limite specifico per la sostanza.
     
  • Se si trovano nitrosammine per le quali non ci sono dati disponibili, deve essere utilizzato il TTC di 18ng/d presente nel database Lhasa.

I titolari AIC sono obbligati a eseguire i risk assessment per gli API così come per i prodotti finiti al fine di assicurare che i medicinali siano prodotti in accordo ai più recenti standard scientifico-tecnici come previsto dall’articolo 23 e dall’Annex I della Direttiva 2001/83/EC e dall’articolo 16 della Direttiva (EC) 726/2004.

Deve inoltre essere assicurato che tutte le sostanze e gli eccipienti siano prodotti in accordo ai principi GMP elencati nell’Articolo 46(f) della Direttiva 2001/83/EC.


Source: 

EMA: sito web sulle nitrosammine

QA

Nitrosammine: nuove raccomandazioni sulla base di quanto fatto

Il 23 giugno, l’European medicines regulatory network ha pubblicato un documento in cui sottolinea quale sia stata la lezione imparata dalla presenza delle nitrosammine nei sartani e fornisce utili raccomandazioni.

European medicines regulatory network: il sistema di regolamentazione dei medicinali in Europa si basa su una rete regolatoria strettamente coordinata di autorità nazionali competenti negli Stati membri dello Spazio Economico Europeo in collaborazione con l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)e la Commissione Europea.

Il report, Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines, include raccomandazioni per aiutare a ridurre il rischio di impurezze nei medicinali, e per assicurare che i regolatori siano preparati a gestire casi di impurezze inattese.  

Raccomandazioni

Si raccomanda di:

  • sviluppare linee guida su:
    • ruolo e responsabilità delle aziende coinvolte nella produzione di farmaci;
    • controllo delle impurezze;
    • good manufacturing practice (GMP);
    • ICH
    • campionamento e test.
  • migliorare la comunicazione sulle nitrosammine con i pazienti e i professionisti sanitari aumentando il materiale e le informazioni a disposizione, lavorando a stretto contatto con il network e utilizzando social network e misure straordinarie per raggiungere il target desiderato.
  • aumentare la cooperazione con i partner internazionali tramite la creazione di gruppi di lavoro strategici.
  • sviluppare i sistemi informatici.
  • potenziare il training all’interno del network per identificare le impurezze da nitrosammine, segnalarle e migliorare la comunicazione.
  • Sviluppare un modello risk-based per innescare ispezioni ai produttori di API pre-approvazione.
  • Sviluppare una procedura armonizzata per il campionamento di API durante le ispezioni GMP.
  • Preparare una linea guida per gli ispettori GMP per verificare le misure per ridurre il rischio di impurezze inattese durante le ispezioni.
  • Rivedere le procedure esistenti al fine di stabilire una procedura per il Rapid Alert Network e gli ispettori per condividere il feedback quando sono necessarie ispezioni durante la gestione dei casi critici di difetti di qualità.
  • Garantire che vi sia una definizione concordata e armonizzata per il termine “difetto di qualità” in tutta la rete.

Le raccomandazioni si riferiscono a tutti i medicinali.

Inoltre, nel documento si invitano i portatori di interesse a trarre le proprie considerazioni sull’esperienza relativa alle nitrosammine dell’ultimo anno e a prendere in considerazione ulteriori misure ritenute necessarie.


Fonte

EMA: Nitrosamin Impurities

Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines