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L’EMA regolamenta la Catena di Contratti nell’Industria Farmaceutica

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L’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha aggiornato le Q&A inserendo le “Catene di Contratti” nell’industria farmaceutica. Questa nuova configurazione rappresenta un approccio innovativo che consente una maggiore flessibilità nelle relazioni contrattuali tra diverse entità coinvolte nella produzione di farmaci, pur mantenendo standard di qualità e sicurezza elevati.

Nel nuovo sistema, una “Catena di Contratti” si riferisce a una configurazione in cui una o più parti, come siti o aziende, agiscono come firmatari in una serie di contratti che li collegano tra loro. In pratica, questa configurazione permette di suddividere le attività GMP (Good Manufacturing Practice) a uno o più livelli attraverso entità legalmente separate, come il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), il titolare della Manufacturing and Importation Authorization (MIA) responsabile della certificazione QP (Qualified Person), e i produttori a contratto.

Condizioni

L’EMA ha chiarito che questa configurazione è accettabile solo in casi eccezionali e ha stabilito delle condizioni essenziali per la sua applicazione:

  1. Comunicazione solida e tempestiva: È fondamentale che il titolare dell’AIC, il titolare della MIA responsabile della certificazione QP e i produttori a contratto mantengano una comunicazione efficiente e continua per garantire il coordinamento efficace delle attività.
  2. Accesso a tutti i contratti: Il titolare della MIA e la QP devono avere accesso a tutti i contratti della “catena“, mentre i produttori a contratto devono avere accesso ai contratti relativi alle attività che svolgono.
  3. Valutazione scritta dell’idoneità: Prima di adottare questa configurazione, il titolare della MIA e la QP devono condurre una valutazione scritta dell’idoneità e della funzionalità della “catena di contratti“.
  4. Notifica delle modifiche: Ogni modifica nella “catena di contratti” deve essere notificata al titolare della MIA e alla QP e deve essere approvata da entrambi prima di essere implementata.
  5. Verifica e valutazione secondo gli standard EU-GMP: Tutte le parti coinvolte nella “catena di contratti” devono essere verificate e valutate in conformità al Capitolo 7 e all’Allegato 16 delle EU-GMP. Queste informazioni devono essere chiaramente rappresentate nel diagramma della catena di fornitura.
  6. Revisione della qualità del prodotto (PQR): Tutti i contratti all’interno della “catena di contratti” devono essere inclusi come parte del processo di revisione della qualità del prodotto.

Nonostante l’introduzione di questa nuova configurazione, l’EMA ha sottolineato che i “contratti scritti diretti” rimangono ancora la preferenza principale. I contratti scritti diretti sono quelli firmati tra le parti coinvolte direttamente nell’esecuzione delle attività specificate e offrono maggiore chiarezza e trasparenza nel processo.

Conclusioni

In conclusione, l’aggiornamento delle linee guida da parte dell’EMA rappresenta un passo significativo verso un’evoluzione nell’organizzazione delle attività GMP nell’industria farmaceutica. La “Catena di Contratti” offre una soluzione eccezionale e flessibile, ma con rigidi criteri di accettazione e con la consapevolezza che i contratti scritti diretti sono ancora preferibili quando possibile. Con queste nuove regole, l’EMA mira a promuovere la collaborazione tra le parti coinvolte, assicurando allo stesso tempo elevati standard di sicurezza e qualità nel settore farmaceutico europeo.

Fonte:

Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers

Nuova linea guida EMA per prevenire la carenza di farmaci

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L’EMA ha pubblicato una guida per l’industria su “Good practices to ensure continuity in the supply of human medicines, prevent shortages and reduce their impact“.

La carenza di farmaci è un problema sanitario globale e sta interessando sempre più i Paesi europei. Le carenze possono portare al razionamento dei farmaci e a ritardi nei trattamenti critici, con un impatto significativo sull’assistenza ai pazienti. Inoltre, i pazienti possono essere costretti a ricorrere ad alternative meno efficaci e ad affrontare un maggior rischio di errori terapeutici.

La linea guida è stata sviluppata nell’ambito della Task Force HMA/EMA sulla disponibilità di medicinali autorizzati per uso umano e veterinario, con particolare attenzione alle azioni da intraprendere da parte dei principali attori della supply chain.

La guida descrive i vari attori coinvolti nella catena di approvvigionamento dei farmaci, le loro responsabilità e il loro ruolo nella prevenzione e gestione delle carenze di medicinali.
Fornisce dieci raccomandazioni per i titolari AIC, i grossisti, i distributori e i produttori per ridurre al minimo il verificarsi di carenze di medicinali e il loro impatto. Le raccomandazioni comprendono:

  • informare il prima possibile le autorità nazionali competenti di potenziali o effettive carenze e fornire informazioni dettagliate per meglio prevedere il possibile impatto e attuare misure preventive;
  • stabilire solidi piani di prevenzione e gestione delle carenze;
  • ottimizzare i sistemi di qualità farmaceutica e aumentare la resilienza di catene di approvvigionamento complesse e multinazionali;
  • comunicazione tempestiva tra i vari attori della filiera farmaceutica;
  • principi generali per promuovere una distribuzione giusta ed equa dei farmaci per soddisfare le esigenze dei pazienti.

Le raccomandazioni si basano sull’analisi delle cause delle carenze e sull’esperienza diretta dei regolatori nel coordinare la gestione di questi eventi.

Nella linea guida si sottolinea l’importanza di misure proattive per affrontare le cause alla base delle carenze, quali problemi di qualità e di produzione, aumento imprevisto della domanda, questioni normative e di distribuzione. Tali strategie preventive dovrebbero essere integrate nella gestione del ciclo di vita dei farmaci e dovrebbero essere utilizzate in concomitanza alla European Commission’s Pharmaceutical Strategy, che viene citata come approccio complementare.

Il documento integra la guidance for patients’ and healthcare professionals’ organisations pubblicata l’anno scorso per aiutare a prevenire e gestire le carenze di farmaci umani.

Fonte:

Good practices for industry for the prevention of human medicinal product shortages

EMA News

Al via un progetto pilota sulle ispezioni ibride

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L’ICMRA (International Coalition of Medicines Regulatory Authorities) è un’associazione volontaria di Autorità regolatorie nel mondo per raggiungere una coordinazione strategica, in particolare in materia regolatoria. Anche l’EMA ne fa parte.

Un obiettivo è migliorare il coordinamento tra le Autorità di regolamentazione nella revisione delle richieste CMC, ad es. attraverso l’invio di informazioni nello stesso formato (ad es. secondo gli standard armonizzati di ICH M4Q, M8, ecc.). Ora ci sono due progetti pilota in questo senso; uno su una possibile valutazione cooperativa nell’area CMC e uno sull’implementazione di ispezioni ibride*.

Ispezione ibrida collaborativa: la valutazione di una struttura effettuata da più di un’Autorità nazionale di regolamentazione (ANR), utilizzando una combinazione di ispezione in loco e ispezione a distanza tramite tecnologia virtuale, contemporaneamente ad attività in corso presso la struttura.

I due progetti pilota sono condotti sotto l’egida dell’ICMRA per valutare la fattibilità e il potenziale di un’ulteriore collaborazione tra le autorità di regolamentazione sulle aspettative e sugli approcci di valutazione degli impianti di produzione per le revisioni delle domande di pre-approvazione e pre-licenza (PAI e PLI, rispettivamente) e delle domande di modifica post-approvazione (PAC).

In cosa consistono le ispezioni ibride?

Le ispezioni ibride sono principalmente destinate a servire come base per la valutazione dei drugs applicant nel contesto della valutazione CMC di pre-market o modifiche post-approvazione.

Il programma pilota proposto utilizza una combinazione di ispezione in loco e di ispezione a distanza (tramite una piattaforma virtuale) e coinvolge diverse Autorità interessate. L’inclusione di un impianto nel programma pilota si basa sull’interesse reciproco delle Autorità di vigilanza, sulla partecipazione volontaria del produttore e sul fatto che il sito è tecnicamente in grado di sostenere la valutazione a distanza.
Al termine del programma pilota con la valutazione di 3-5 stabilimenti, un gruppo di lavoro presenterà al Comitato esecutivo dell’ICMRA un rapporto che riassume i risultati del programma pilota con raccomandazioni per l’attuazione, compresi i protocolli e i report da utilizzare per la conduzione delle ispezioni ibride.

Per candidarsi al progetto pilota o avere maggiori informazioni si indirizza al sito: Pharmaceutical Quality – Regulatory Collaboration Pilots: Call for Industry Applications.

Nitrosammine: gli ultimi aggiornamenti

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Aggiornamento del Q&A di EMA

Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.  

Background

Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine.
Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:

  • Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
  • Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
  • Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.

Novità

Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato.
Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.

Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.

Domanda 5:
Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?

  • In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
  • I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)

Domanda 10:
Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?

Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.

Domanda 14:
Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?

E’ stato aggiunto il link al nuovo template per il risk assessment.

Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.

Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi

Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.

La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.

Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?

Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine.
Si affronteranno anche:

  • strategie per lo sviluppo dei processi
  • raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
  • uso di materiali riciclati
  • opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine

L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.

Quali sono le tempistiche?

Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.

Fonti:

ODIV e IVDR: entrate in vigore le normative Svizzera ed Europea sui dispositivi in-vitro

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La In-Vitro Diagnostic Regulation (IVDR) Europea e l’Ordinanza relativa ai dispositivi medico-diagnostici in vitro (ODIV) Svizzera sono entrate in vigore il 26 maggio.

La nuova normativa Europea sostituisce definitivamente la direttiva della Commissione Europea sui dispositivi medici 93/42/EEC (MDD), quella sui dispositivi diagnostici in-vitro 98/79/EC (IVDD) e quella sui dispositivi medici impiantabili attivi 90/385/EEC (AIMD).

Per approfondire:

Aggiornamenti per l’implementazione dell’IVDR

L’entrata in vigore della nuova IVDR ha comportato la cessazione dell’MRA esistente tra Unione Europea e Svizzera, e la legislazione di quest’ultimo Paese ha quindi richiesto dei necessari cambiamenti.

Il 26 maggio, lo stesso giorno dell’entrata in vigore dell’EU IVDR, è quindi entrata in vigore anche la nuova Ordinanza relativa ai Dispositivi medico-diagnostici In-Vitro elvetica, chiamata ODIV (tedesco: ViDO, inglese: IvDO).

Periodi di transizione e garanzie stabiliti da IVDR e ODIV

Entrambe le normative stabiliscono dei periodi di transizione per i vari dispositivi a seconda della classe di rischio d’appartenenza.

L’Ordinanza Svizzera, poi, introduce delle garanzie supplementari per mitigare le conseguenze delle “third-country rules” a cui ora la Svizzera è soggetta. Tra queste garanzie figura il riconoscimento unilaterale di tutti i certificati di conformità Europei.

Altri requisiti posti dall’Autorità elvetica riguardano la comunicazione di incidenti gravi a Swissmedic e di responsabili per i fornitori esteri autorizzati dal governo svizzero (CH-REP).

Swissmedic sta inoltre provvedendo a creare un nuovo database nazionale, dal momento che la Svizzera non ha più accesso al database Europeo EUDAMED.

In generale, i requisiti posti da ODIV e IVDR per i produttori paiono essere fortemente allineati.

Fonte:

  • Commissione Europea – EU IVDR (momentaneamente offline)
  • Swissmedic – ODIV

Aggiornate le FAQ esplicative di EMA sulla distribuzione parallela

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Con distribuzione parallela (PD, Parallel Distribution) si definisce la possibilità che un farmaco, autorizzato al commercio nell’Unione Europea e immesso sul mercato di un Paese Membro, sia contemporaneamente commercializzato da un distributore diverso dal Titolare AIC in un altro Paese Membro.

Questo procedimento è supervisionato da EMA, e l’Autorità Europea ha pubblicato un documento esplicativo a riguardo, in forma di “domande frequenti”.
Il testo ha ricevuto un nuovo aggiornamento nell’Aprile 2022.

Le novità dell’ultima versione delle FAQ sulla distribuzione parallela

Il documento raccoglie le varie domande in diverse sezioni – di queste ben 5 sono state interessate da aggiornamenti o aggiunte:

Sezione 1 – Informazioni generali

Ben quattro domande di questa sezione sono state aggiornate o arricchite:

  • Le procedure di notifica della distribuzione parallela all’Autorità sono obbligatorie?
    R: «Sì, le notifiche di distribuzione in parallelo sono divenute obbligatorie a partire dall’entrata in vigore dell’Articolo 57(1)(o) del Regolamento (EC) N° 726/2004 [..] inoltre, l’Articolo 76 (4) della Direttiva 2001/83/EC conferma l’applicabilità di una tariffa [per il distributore in parallelo n.d.r]»
  • Quali sono i requisiti dei distributori in parallelo per la notifica post – distribuzione parallela?
    R: Gli obblighi del distributore riguardano tre aspetti:
    • aggiornamento: «il prodotto distribuito in parallelo deve sempre essere in compliance con l’ultima versione dell’autorizzazione alla vendita e della legislazione EU»
    • difetti di Qualità e Rapid Alerts: «se un distributore ravvisa dei difetti di qualità nel prodotto al momento di reperirlo o come conseguenza del successivo maneggiamento all’interno della catena distributiva, è considerato responsabile ed è tenuto a riportare questa informazione all’Autorità»
    • farmacovigilanza: «in caso un distributore in parallelo riceva notifica di una “adverse reaction” da parte di un paziente, deve informare il paziente in questione che l’evento dev’essere riportato al Titolare AIC. Il distributore dovrebbe fare immediatamente altrettanto.» Gli altri obblighi in caso di difetti di qualità spettano invece al Titolare AIC.
  • Lo “specific mechanism” [adoperato negli accordi d’ingresso nell’Unione di alcuni paesi entrati nell’UE a partire dal 2004 n.d.r.] si applica ai distributori in parallelo?
    R: «Si applica ai farmaci coperti da brevetto o da SPC se la richiesta di tale brevetto nel Paese d’importazione è avvenuta prima che il brevetto o una protezione equivalente fosse introdotta nel Paese di esportazione.»
  • Si può trasferire la notifica di distribuzione parallela?
    R: «No, la notifica di distribuzione parallela non può essere trasferita da un distributore all’altro.»
Sezione 2 – Notifica iniziale

La domanda 2.3 “Come far domanda per una notifica di distribuzione parallela”, che descrive in dettaglio gli step necessari in tal senso, ha ricevuto alcuni aggiornamenti e raccomanda l’uso di una checklist stilata da EMA.

Sezione 3 – Controllo della notifica della distribuzione parallela

Tre domande appartenenti a questa sezione hanno ricevuto aggiornamenti:

  • Si possono combinare diverse lingue in una singola confezione?
    R: «L’Articolo 63(1) della Direttiva 2001/83/EC e l’Articolo 102(2) del Regolamento (EU) 2019/6 affermano che tutto il testo deve comparire nella lingua ufficiale del Paese all’interno del quale il prodotto è immesso sul mercato. [..] Un distributore in parallelo può creare una confezione multilingua a patto che tutti gli elementi richiesti dall’autorizzazione alla vendita appaiono nelle lingue interessate.»
  • Quanti produttori è possibile dichiarare nel foglietto illustrativo e nella confezione esterna?
    R: «Si deve menzionare un solo produttore sulla confezione esterna, nello specifico il produttore responsabile per il rilascio del lotto interessato. [..] Quando il foglietto illustrativo della confezione originale riporta più di un produttore, il distributore in parallelo deve contattare il Titolare AIC e richiedere un’indagine in proposito e [..] se non riceve risposta in un tempo ragionevole (circa 15 giorni) deve procedere a riportare un difetto di qualità all’Autorità.»
  • Quali sono i requisiti della “blue box”?
    R: Il testo rimanda alla linea guida apposita.
Sezione 4 – Guida alla notifica post-distribuzione parallela

Due domande appartenenti a questa sezione hanno visto dei cambiamenti:

  • L’Autorità Europea può richiedere l’ispezione di un distributore in parallelo alle Autorità Competenti nazionali?
    R: «Quando necessario, l’Autorità può informare le Autorità nazionali di problemi o non conformità [..] che potrebbero innescare delle ispezioni.» La responsabilità di procedere effettivamente all’ispezione o di adottare altre misure spetta tuttavia alle Autorità nazionali.
  • Quali sono gli obblighi di un distributore in parallelo riguardo a difetti di qualità?
    R: «Se un distributore identifica un difetto di qualità [..] è considerato responsabile ed è tenuto a riportarlo all’Autorità.» Il testo rimanda poi alla procedura guidata per riportare difetti di qualità ed eseguire procedure di recall.
Sezione 5 – Safety updates / cambiamenti per l’ingrosso / updates annuali

Infine, nella quinta sezione del documento ci sono due domande che hanno ricevuto una revisione:

  • Come inviare un safety update?
    R: Il documento elenca la documentazione necessaria e precisa che l’invio deve avvenire tramite un form apposito in IRIS. Cita poi una linea guida per la procedura di invio.
  • In che modo inviare un update annuale?
    R: Di nuovo, il testo elenca la documentazione richiesta e rinvia ad una checklist specifica.

Fonte

In preparazione alla nuova CTR: gli ultimi aggiornamenti

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Dopo l’entrata in vigore della nuova CTR (Clinical Trial Regulation), avvenuta il 31 gennaio, si sono rese necessarie alcune misure per garantirne un’implementazione fluida.
EMA ha quindi ha agito con diverse iniziative su più fronti diversi.

1. Linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP

EMA ha pubblicato una linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP.
Il documento affronta vari aspetti, dalla notifica delle ispezioni alle modalità di pagamento dei loro costi, e in particolare include una lista dettagliata delle informazioni, dei materiali e dei documenti che il Titolare AIC è tenuto a fornire agli ispettori.

Il documenta precisa che il TMF (Trial Master File), insieme di tutte le informazioni rilevanti riguardo al test clinico, dev’essere sempre disponibile per eventuali ispezioni, nonostante esso possa essere composto di documentazione proveniente da reparti o siti diversi.
Tra i documenti rilevanti si trovano anche:

  • il report completo dello studio clinico (CSR – Clinical Study Report) con ogni eventuale tabella o appendice, il protocollo di studio ed ogni strumento di raccolta dati accessorio allo studio;
  • fogli di raccolta delle informazioni relative ai partecipanti (in lingua inglese e nella lingua locale del sito ispezionato), inclusi i dati significativi allo scopo dello studio;
  • l’organigramma completo di tutto il personale coinvolto nello studio, incluso quello appartenente a terze parti (es. CRO);
  • la lista delle SOP relative allo studio clinico e al suo monitoraggio, inclusa una sintesi dei risultati delle attività di monitoraggio;
  • il piano di comunicazione;
  • la tabella dei contenuti del TMF, inclusa la lista delle procedure per il suo controllo e il suo mantenimento. La tabella deve specificare se il TMF sia cartaceo o elettronico, dove sia collocato e come sia accessibile agli ispettori;
  • un diagramma del flusso di dati legati allo studio, dalla loro generazione fino al momento di reporting. Il diagramma deve poi includere una rappresentazione di tutti i sistemi d’interfaccia usati, di tutti i sistemi computerizzati. Devono anche essere forniti i dettagli degli audit trail relativi a questi sistemi.

La linea guida contiene infine un elenco supplementare di documentazione richiesta a CRO o altre organizzazioni di terze parti.

2. CTR e armonizzazione della gestione dei dati: la linea guida sul CTIS

La nuova CTR prevede un sistema armonizzato di gestione dei dati relativi ai clinical trial.
Ciò richiede un sistema strutturato di gestione delle informazioni, chiamato CTIS (Clinical Trial Information System).

Il CTIS comprende due elementi fondamentali:

  • un Clinical Trial module, che consiste nell’EUPD (EU Clinical Trial Portal and Database), un database centralizzato dei dati relativi ai vari studi clinici (contenuti in domini sicuri e riservati), più un sito pubblico d’accesso;
  • il Safety module di Eudravigilance, un archivio dei safety report annuali, inseriti in forma anonima e aggregata.

La bozza della nova linea guida descrive in dettaglio il CTIS, la sua struttura, le sue componenti e il modo in cui la protezione dei dati sensibili è integrata nel loro inserimento nel CTIS.

3. Aggiornamento degli Annex delle GCP in seguito alla CTR

Infine, il 5 maggio EMA ha aggiornato cinque Annex delle EU GCP per tener conto dei cambiamenti apportati dalla CTR:

Fonti:

Pubblicato il Rapporto 2021 GMP e GDP di EMA

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Il Working Group degli Ispettori GMP e GDP di EMA (GMP/GDP IWG) ha pubblicato il proprio rapporto annuale per il 2021.
Si tratta del primo rapporto pubblicato dal 2018, a causa delle condizioni poste dal BCP (Business Continuity Plan) messo in atto dopo l’uscita dello UK dall’Unione Europea, e in seguito rinnovato a causa della pandemia.

Il rapporto delle attività del Gruppo fornisce di fatto una panoramica delle maggiori novità GMP/GDP su scala Europea dell’ultimo anno.

Rapporto sulle ispezioni da remoto

Il rapporto dedica un capitolo alla pratica del distant assessment.
Introdotto nel 2020 in risposta alla pandemia ed accompagnato dall’estensione automatica dei certificati GMP introdotti nel database EudraGMDP, l’uso del distant assessment è stato esteso fino al termine del 2022.

Cambiamenti negli MRAs

Con gli Stati Uniti

Durante il 2021 è proseguito il lavoro per l’inclusione dei farmaci veterinari nell’MRA già esistente tra Stati Uniti ed Europa.
È inoltre iniziata la preparazione di una valutazione da parte di FDA per espandere l’operazione di mutuo riconoscimento anche ai vaccini e ai prodotti plasma-derivati.

Con il Canada

Dopo l’istituzione dell’accordo CETA (Comprehensive Economic Trade Agreement) nel 2017, le disposizioni pre-esistenti sono state progressivamente integrate in questo accordo.
Inoltre, nel 2021 sono stati portati avanti sforzi per includere gli API nell’MRA.
Infine, nell’Aprile 2021 è stato implementato il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP condotte nel territorio di terze parti.

Con il Regno Unito

Lo EU-UK Trade and Cooperation Agreement, accordo provvisorio in vigore dal 1 Gennaio 2021, contiene un Annex specifico sui prodotti farmaceutici che include il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP eseguite dall’Autorità Europea e del Regno Unito.

Rapporto delle linee guida

Il rapporto elenca poi le linee guida GMP elaborate, nel corso del 2021, in collaborazione con PIC/S:

  • GMP Guide: Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products). Bozza finalizzata nel Dicembre 2021, con adozione prevista nel 2022;
  • GMP per importatori di prodotti farmaceutici (“Annex 21”). Ultimato e consegnato alla Commissione Europea per la pubblicazione nel 2021;
  • GMP and Marketing Authorisation Holders (MAHs). Il reflection paper sulle Good Manufacturing Practices e i Titolari AIC è stato terminato e pubblicato a Luglio;
  • Manufacture of Veterinary Medicinal Products Other Than Immunological Veterinary Medicinal Products (Annex 4). Un concept paper per l’aggiornamento dell’Annex 4 è stato scritto e pubblicato per raccogliere commenti dagli stakeholder ad Ottobre;
  • Annex 11 e il Capitolo 4 delle linee guida GMP – documentazione e sistemi informatici. Nel corso del 2021 sono iniziati i lavori per un concept paper sull’aggiornamento del Capitolo 4 e dell’Annex 11;
  • Manufacture Of Immunological Veterinary Medicinal Products (Annex 5). Un concept paper per l’aggiornamento dell’Annex 5 è stato reso disponibile per pubblica consultazione ad Ottobre;
  • Linea guida sulle responsabilità degli sponsor riguardo alla gestione e alla spedizione di investigational medicinal products per uso umano in conformità con le GCP e le GMP. La linea guida, dopo un’interruzione dovuta al già citato BCP, ha ripreso il percorso di stesura ed è stata ultimata a Dicembre, in preparazione alla CTR entrata in vigore nel Gennaio 2022.

Novità del database EudraGMP

Il nuovo framework regolatorio per i medicinali ad uso veterinario ha richiesto dei cambiamenti al database EudraGMP:

«Il database Europeo dei prodotti è collegato al database Europeo per la produzione, l’importazione e la distribuzione all’ingrosso»

Regulation (EU) 2021/16, Articolo 9(h)

In particolar modo, EudraGMP è stato integrato con il database OMS (Organization Management Service).

Inoltre, due moduli di EudraGMP sono stati estesi ai farmaci per uso veterinario: l’Autorizzazione alla Distribuzione all’Ingrosso (WDA) e la Registrazione degli API (API-Reg.).

Fonti:

GCP IWG: le attività del gruppo di EMA per le ispezioni GCP

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Il GCP Inspector Working Group di EMA (GCP IWG) si concentra sull’armonizzazione e la coordinazione di attività in ambito GCP a livello comunitario.
Viene coinvolto nella preparazione di linee guida GCP e di procedure Europee relative alle ispezioni.

Le attività programmate del gruppo sono descritte in dettaglio nel suo Work Plan, e GCP IWG ha da poco pubblicato il piano relativo al periodo 2021-2023.

Il work plan di GCP IWG

Il piano per il gruppo di lavoro è delineato in sinergia con gli obiettivi posti dalla Strategia Regolatoria Scientifica (RSS) di EMA, e intende promuovere test clinici innovativi e maggior affidabilità delle ispezioni GCP.

In aggiunta alle attività di supporto regolatorio, di coordinamento con le Autorità locali e di condivisione delle conoscenze in ambito GCP, il gruppo ha specificamente indicato tra i propri obiettivi strategici quello di supporto per la nuova CTR.
In modo particolare, GCP IWG intende fornire un «aiuto esperto» alla Commissione Europea riguardo all’implementazione della CTR, inclusa la pubblicazione dei report delle ispezioni GCP.

Gli «obiettivi tattici» del gruppo di lavoro

Il Work Plan indica alcuni step concreti sui quali il gruppo si metterà al lavoro nei prossimi tre anni, tra cui:

  • Preparare un calendario d’ispezioni nel contesto delle procedure centralizzate
  • Contribuire alla revisione della linea guida ICH E6 (GCP) modernizzando gli strumenti di sorveglianza GCP
  • Rivedere le procedure EMA (e svilupparne di nuove) per favorire l’implementazione della nuova CTR

Il rapporto 2019 delle attività di GCP IWG

Contemporaneamente al piano di lavoro, GCP IWG ha anche pubblicato il rapporto delle attività relative al 2019, con un ritardo dovuto alle difficoltà create dalla pandemia.

Il rapporto include tutte le attività svolte dal gruppo, incluse iniziative di armonizzazione, collaborazione con la Commissione Europea e «liaison» con altre associazioni e Autorità regolatorie.

Tuttavia, una menzione particolare richiede il rapporto 2019 sulle ispezioni GCP condotte a supporto della procedura centralizzata.

GCP IWG ha condotto nel 2019 un totale di 120 ispezioni, registrano una quantità di 1491 non conformità.
Di queste, ben 440 riguardano la categoria di Trial Management: oltre la metà sono di tipo Maggiore (262), mentre 52 sono di tipo Critico.

I quattro ambiti di Trial Management più affetti da non conformità sono risultati i seguenti:

  • Monitoraggio (procedure di monitoraggio inadeguate o inefficaci, piani di monitoraggio non seguiti, mancanza di processi di escalation in risposta ai problemi rilevati)
  • Gestione dei dati (report inviati troppo tardi, attività di gestione dati intraprese solo al termine dello studio)
  • Report dello studio clinico (informazioni mancanti o incomplete, incongruenza tra dati misurati e dati trascritti nel report)
  • Design dei protocolli/CRF/Diari/Questionari (design del CRF inadeguato a raccogliere le informazioni richieste dal protocollo, design inadeguato del protocollo stesso).

Fonte:

Swissmedic specifica la validità dei certificati GMP

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Swissmedic emette, su richiesta, certificati GMP per le aziende dotate di una licenza di stabilimento – valida – per la produzione di prodotti farmaceutici e di prodotti da trapianto.

Le certificazioni emesse dall’Autorità svizzera includono soltanto la data dell’ispezione su cui si basa il certificato: non hanno invece una data di scadenza.

Tuttavia, molte Autorità e molte aziende agiscono in linea con i criteri per le certificazioni stabiliti dalle GMP Europee. Ritengono quindi che una certificazione basata su un’ispezione condotta più di 3 anni prima sia inadeguata a scopi di compliance.

Certificazioni Swissmedic

In precedenza, L’Autorità svizzera si era detta preoccupata dagli effetti causati dalla pandemia sul calendario delle proprie ispezioni. Aveva quindi precisato che i certificati basati su ispezioni condotte nel 2017 o 2018 erano da considerarsi validi fino al termine del 2021 o fino all’ispezione successiva.

Nonostante le difficoltà, Swissmedic ha ora affermato di esser riuscita a mantenere una frequenza regolare per le ispezioni, e conclude che:

«Di conseguenza, non c’è più alcun bisogno di estendere genericamente i termini di validità dei certificati GMP Swissmedic.»

A scopo di chiarezza, l’Autorità svizzera ha inoltre pubblicato l’elenco completo delle licenze di validità di stabilimento e delle ispezioni eseguite a scopo di certificazione GMP all’interno della nuova normativa.

In aggiunta, Swissmedic ha accettato l’estensione, fino al 31 Dicembre 2022, di certificati GMP emessi da EMA ed inseriti nel database EudraGMDP.

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