ODIV e IVDR: entrate in vigore le normative Svizzera ed Europea sui dispositivi in-vitro

La In-Vitro Diagnostic Regulation (IVDR) Europea e l’Ordinanza relativa ai dispositivi medico-diagnostici in vitro (ODIV) Svizzera sono entrate in vigore il 26 maggio.

La nuova normativa Europea sostituisce definitivamente la direttiva della Commissione Europea sui dispositivi medici 93/42/EEC (MDD), quella sui dispositivi diagnostici in-vitro 98/79/EC (IVDD) e quella sui dispositivi medici impiantabili attivi 90/385/EEC (AIMD).



L’entrata in vigore della nuova IVDR ha comportato la cessazione dell’MRA esistente tra Unione Europea e Svizzera, e la legislazione di quest’ultimo Paese ha quindi richiesto dei necessari cambiamenti.

Il 26 maggio, lo stesso giorno dell’entrata in vigore dell’EU IVDR, è quindi entrata in vigore anche la nuova Ordinanza relativa ai Dispositivi medico-diagnostici In-Vitro elvetica, chiamata ODIV (tedesco: ViDO, inglese: IvDO).

Periodi di transizione e garanzie stabiliti da IVDR e ODIV

Entrambe le normative stabiliscono dei periodi di transizione per i vari dispositivi a seconda della classe di rischio d’appartenenza.

L’Ordinanza Svizzera, poi, introduce delle garanzie supplementari per mitigare le conseguenze delle “third-country rules” a cui ora la Svizzera è soggetta. Tra queste garanzie figura il riconoscimento unilaterale di tutti i certificati di conformità Europei.

Altri requisiti posti dall’Autorità elvetica riguardano la comunicazione di incidenti gravi a Swissmedic e di responsabili per i fornitori esteri autorizzati dal governo svizzero (CH-REP).

Swissmedic sta inoltre provvedendo a creare un nuovo database nazionale, dal momento che la Svizzera non ha più accesso al database Europeo EUDAMED.

In generale, i requisiti posti da ODIV e IVDR per i produttori paiono essere fortemente allineati.


Fonte:

  • Commissione Europea – EU IVDR (momentaneamente offline)
  • Swissmedic – ODIV

Aggiornate le FAQ esplicative di EMA sulla distribuzione parallela

Con distribuzione parallela (PD, Parallel Distribution) si definisce la possibilità che un farmaco, autorizzato al commercio nell’Unione Europea e immesso sul mercato di un Paese Membro, sia contemporaneamente commercializzato da un distributore diverso dal Titolare AIC in un altro Paese Membro.

Questo procedimento è supervisionato da EMA, e l’Autorità Europea ha pubblicato un documento esplicativo a riguardo, in forma di “domande frequenti”.
Il testo ha ricevuto un nuovo aggiornamento nell’Aprile 2022.

Le novità dell’ultima versione delle FAQ sulla distribuzione parallela

Il documento raccoglie le varie domande in diverse sezioni – di queste ben 5 sono state interessate da aggiornamenti o aggiunte:

Sezione 1 – Informazioni generali

Ben quattro domande di questa sezione sono state aggiornate o arricchite:

  • Le procedure di notifica della distribuzione parallela all’Autorità sono obbligatorie?
    R: «Sì, le notifiche di distribuzione in parallelo sono divenute obbligatorie a partire dall’entrata in vigore dell’Articolo 57(1)(o) del Regolamento (EC) N° 726/2004 [..] inoltre, l’Articolo 76 (4) della Direttiva 2001/83/EC conferma l’applicabilità di una tariffa [per il distributore in parallelo n.d.r]»
  • Quali sono i requisiti dei distributori in parallelo per la notifica post – distribuzione parallela?
    R: Gli obblighi del distributore riguardano tre aspetti:
    • aggiornamento: «il prodotto distribuito in parallelo deve sempre essere in compliance con l’ultima versione dell’autorizzazione alla vendita e della legislazione EU»
    • difetti di Qualità e Rapid Alerts: «se un distributore ravvisa dei difetti di qualità nel prodotto al momento di reperirlo o come conseguenza del successivo maneggiamento all’interno della catena distributiva, è considerato responsabile ed è tenuto a riportare questa informazione all’Autorità»
    • farmacovigilanza: «in caso un distributore in parallelo riceva notifica di una “adverse reaction” da parte di un paziente, deve informare il paziente in questione che l’evento dev’essere riportato al Titolare AIC. Il distributore dovrebbe fare immediatamente altrettanto.» Gli altri obblighi in caso di difetti di qualità spettano invece al Titolare AIC.
  • Lo “specific mechanism” [adoperato negli accordi d’ingresso nell’Unione di alcuni paesi entrati nell’UE a partire dal 2004 n.d.r.] si applica ai distributori in parallelo?
    R: «Si applica ai farmaci coperti da brevetto o da SPC se la richiesta di tale brevetto nel Paese d’importazione è avvenuta prima che il brevetto o una protezione equivalente fosse introdotta nel Paese di esportazione.»
  • Si può trasferire la notifica di distribuzione parallela?
    R: «No, la notifica di distribuzione parallela non può essere trasferita da un distributore all’altro.»
Sezione 2 – Notifica iniziale

La domanda 2.3 “Come far domanda per una notifica di distribuzione parallela”, che descrive in dettaglio gli step necessari in tal senso, ha ricevuto alcuni aggiornamenti e raccomanda l’uso di una checklist stilata da EMA.

Sezione 3 – Controllo della notifica della distribuzione parallela

Tre domande appartenenti a questa sezione hanno ricevuto aggiornamenti:

  • Si possono combinare diverse lingue in una singola confezione?
    R: «L’Articolo 63(1) della Direttiva 2001/83/EC e l’Articolo 102(2) del Regolamento (EU) 2019/6 affermano che tutto il testo deve comparire nella lingua ufficiale del Paese all’interno del quale il prodotto è immesso sul mercato. [..] Un distributore in parallelo può creare una confezione multilingua a patto che tutti gli elementi richiesti dall’autorizzazione alla vendita appaiono nelle lingue interessate.»
  • Quanti produttori è possibile dichiarare nel foglietto illustrativo e nella confezione esterna?
    R: «Si deve menzionare un solo produttore sulla confezione esterna, nello specifico il produttore responsabile per il rilascio del lotto interessato. [..] Quando il foglietto illustrativo della confezione originale riporta più di un produttore, il distributore in parallelo deve contattare il Titolare AIC e richiedere un’indagine in proposito e [..] se non riceve risposta in un tempo ragionevole (circa 15 giorni) deve procedere a riportare un difetto di qualità all’Autorità.»
  • Quali sono i requisiti della “blue box”?
    R: Il testo rimanda alla linea guida apposita.
Sezione 4 – Guida alla notifica post-distribuzione parallela

Due domande appartenenti a questa sezione hanno visto dei cambiamenti:

  • L’Autorità Europea può richiedere l’ispezione di un distributore in parallelo alle Autorità Competenti nazionali?
    R: «Quando necessario, l’Autorità può informare le Autorità nazionali di problemi o non conformità [..] che potrebbero innescare delle ispezioni.» La responsabilità di procedere effettivamente all’ispezione o di adottare altre misure spetta tuttavia alle Autorità nazionali.
  • Quali sono gli obblighi di un distributore in parallelo riguardo a difetti di qualità?
    R: «Se un distributore identifica un difetto di qualità [..] è considerato responsabile ed è tenuto a riportarlo all’Autorità.» Il testo rimanda poi alla procedura guidata per riportare difetti di qualità ed eseguire procedure di recall.
Sezione 5 – Safety updates / cambiamenti per l’ingrosso / updates annuali

Infine, nella quinta sezione del documento ci sono due domande che hanno ricevuto una revisione:

  • Come inviare un safety update?
    R: Il documento elenca la documentazione necessaria e precisa che l’invio deve avvenire tramite un form apposito in IRIS. Cita poi una linea guida per la procedura di invio.
  • In che modo inviare un update annuale?
    R: Di nuovo, il testo elenca la documentazione richiesta e rinvia ad una checklist specifica.

Fonte

In preparazione alla nuova CTR: gli ultimi aggiornamenti

Dopo l’entrata in vigore della nuova CTR (Clinical Trial Regulation), avvenuta il 31 gennaio, si sono rese necessarie alcune misure per garantirne un’implementazione fluida.
EMA ha quindi ha agito con diverse iniziative su più fronti diversi.

1. Linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP

EMA ha pubblicato una linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP.
Il documento affronta vari aspetti, dalla notifica delle ispezioni alle modalità di pagamento dei loro costi, e in particolare include una lista dettagliata delle informazioni, dei materiali e dei documenti che il Titolare AIC è tenuto a fornire agli ispettori.

Il documenta precisa che il TMF (Trial Master File), insieme di tutte le informazioni rilevanti riguardo al test clinico, dev’essere sempre disponibile per eventuali ispezioni, nonostante esso possa essere composto di documentazione proveniente da reparti o siti diversi.
Tra i documenti rilevanti si trovano anche:

  • il report completo dello studio clinico (CSR – Clinical Study Report) con ogni eventuale tabella o appendice, il protocollo di studio ed ogni strumento di raccolta dati accessorio allo studio;
  • fogli di raccolta delle informazioni relative ai partecipanti (in lingua inglese e nella lingua locale del sito ispezionato), inclusi i dati significativi allo scopo dello studio;
  • l’organigramma completo di tutto il personale coinvolto nello studio, incluso quello appartenente a terze parti (es. CRO);
  • la lista delle SOP relative allo studio clinico e al suo monitoraggio, inclusa una sintesi dei risultati delle attività di monitoraggio;
  • il piano di comunicazione;
  • la tabella dei contenuti del TMF, inclusa la lista delle procedure per il suo controllo e il suo mantenimento. La tabella deve specificare se il TMF sia cartaceo o elettronico, dove sia collocato e come sia accessibile agli ispettori;
  • un diagramma del flusso di dati legati allo studio, dalla loro generazione fino al momento di reporting. Il diagramma deve poi includere una rappresentazione di tutti i sistemi d’interfaccia usati, di tutti i sistemi computerizzati. Devono anche essere forniti i dettagli degli audit trail relativi a questi sistemi.

La linea guida contiene infine un elenco supplementare di documentazione richiesta a CRO o altre organizzazioni di terze parti.

2. CTR e armonizzazione della gestione dei dati: la linea guida sul CTIS

La nuova CTR prevede un sistema armonizzato di gestione dei dati relativi ai clinical trial.
Ciò richiede un sistema strutturato di gestione delle informazioni, chiamato CTIS (Clinical Trial Information System).

Il CTIS comprende due elementi fondamentali:

  • un Clinical Trial module, che consiste nell’EUPD (EU Clinical Trial Portal and Database), un database centralizzato dei dati relativi ai vari studi clinici (contenuti in domini sicuri e riservati), più un sito pubblico d’accesso;
  • il Safety module di Eudravigilance, un archivio dei safety report annuali, inseriti in forma anonima e aggregata.

La bozza della nova linea guida descrive in dettaglio il CTIS, la sua struttura, le sue componenti e il modo in cui la protezione dei dati sensibili è integrata nel loro inserimento nel CTIS.

3. Aggiornamento degli Annex delle GCP in seguito alla CTR

Infine, il 5 maggio EMA ha aggiornato cinque Annex delle EU GCP per tener conto dei cambiamenti apportati dalla CTR:


Fonti:

Pubblicato il Rapporto 2021 GMP e GDP di EMA

Il Working Group degli Ispettori GMP e GDP di EMA (GMP/GDP IWG) ha pubblicato il proprio rapporto annuale per il 2021.
Si tratta del primo rapporto pubblicato dal 2018, a causa delle condizioni poste dal BCP (Business Continuity Plan) messo in atto dopo l’uscita dello UK dall’Unione Europea, e in seguito rinnovato a causa della pandemia.

Il rapporto delle attività del Gruppo fornisce di fatto una panoramica delle maggiori novità GMP/GDP su scala Europea dell’ultimo anno.

Rapporto sulle ispezioni da remoto

Il rapporto dedica un capitolo alla pratica del distant assessment.
Introdotto nel 2020 in risposta alla pandemia ed accompagnato dall’estensione automatica dei certificati GMP introdotti nel database EudraGMDP, l’uso del distant assessment è stato esteso fino al termine del 2022.

Cambiamenti negli MRAs

Con gli Stati Uniti

Durante il 2021 è proseguito il lavoro per l’inclusione dei farmaci veterinari nell’MRA già esistente tra Stati Uniti ed Europa.
È inoltre iniziata la preparazione di una valutazione da parte di FDA per espandere l’operazione di mutuo riconoscimento anche ai vaccini e ai prodotti plasma-derivati.

Con il Canada

Dopo l’istituzione dell’accordo CETA (Comprehensive Economic Trade Agreement) nel 2017, le disposizioni pre-esistenti sono state progressivamente integrate in questo accordo.
Inoltre, nel 2021 sono stati portati avanti sforzi per includere gli API nell’MRA.
Infine, nell’Aprile 2021 è stato implementato il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP condotte nel territorio di terze parti.

Con il Regno Unito

Lo EU-UK Trade and Cooperation Agreement, accordo provvisorio in vigore dal 1 Gennaio 2021, contiene un Annex specifico sui prodotti farmaceutici che include il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP eseguite dall’Autorità Europea e del Regno Unito.

Rapporto delle linee guida

Il rapporto elenca poi le linee guida GMP elaborate, nel corso del 2021, in collaborazione con PIC/S:

  • GMP Guide: Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products). Bozza finalizzata nel Dicembre 2021, con adozione prevista nel 2022;
  • GMP per importatori di prodotti farmaceutici (“Annex 21”). Ultimato e consegnato alla Commissione Europea per la pubblicazione nel 2021;
  • GMP and Marketing Authorisation Holders (MAHs). Il reflection paper sulle Good Manufacturing Practices e i Titolari AIC è stato terminato e pubblicato a Luglio;
  • Manufacture of Veterinary Medicinal Products Other Than Immunological Veterinary Medicinal Products (Annex 4). Un concept paper per l’aggiornamento dell’Annex 4 è stato scritto e pubblicato per raccogliere commenti dagli stakeholder ad Ottobre;
  • Annex 11 e il Capitolo 4 delle linee guida GMP – documentazione e sistemi informatici. Nel corso del 2021 sono iniziati i lavori per un concept paper sull’aggiornamento del Capitolo 4 e dell’Annex 11;
  • Manufacture Of Immunological Veterinary Medicinal Products (Annex 5). Un concept paper per l’aggiornamento dell’Annex 5 è stato reso disponibile per pubblica consultazione ad Ottobre;
  • Linea guida sulle responsabilità degli sponsor riguardo alla gestione e alla spedizione di investigational medicinal products per uso umano in conformità con le GCP e le GMP. La linea guida, dopo un’interruzione dovuta al già citato BCP, ha ripreso il percorso di stesura ed è stata ultimata a Dicembre, in preparazione alla CTR entrata in vigore nel Gennaio 2022.

Novità del database EudraGMP

Il nuovo framework regolatorio per i medicinali ad uso veterinario ha richiesto dei cambiamenti al database EudraGMP:

«Il database Europeo dei prodotti è collegato al database Europeo per la produzione, l’importazione e la distribuzione all’ingrosso»

Regulation (EU) 2021/16, Articolo 9(h)

In particolar modo, EudraGMP è stato integrato con il database OMS (Organization Management Service).

Inoltre, due moduli di EudraGMP sono stati estesi ai farmaci per uso veterinario: l’Autorizzazione alla Distribuzione all’Ingrosso (WDA) e la Registrazione degli API (API-Reg.).


Fonti:

GCP IWG: le attività del gruppo di EMA per le ispezioni GCP

Il GCP Inspector Working Group di EMA (GCP IWG) si concentra sull’armonizzazione e la coordinazione di attività in ambito GCP a livello comunitario.
Viene coinvolto nella preparazione di linee guida GCP e di procedure Europee relative alle ispezioni.

Le attività programmate del gruppo sono descritte in dettaglio nel suo Work Plan, e GCP IWG ha da poco pubblicato il piano relativo al periodo 2021-2023.

Il work plan di GCP IWG

Il piano per il gruppo di lavoro è delineato in sinergia con gli obiettivi posti dalla Strategia Regolatoria Scientifica (RSS) di EMA, e intende promuovere test clinici innovativi e maggior affidabilità delle ispezioni GCP.

In aggiunta alle attività di supporto regolatorio, di coordinamento con le Autorità locali e di condivisione delle conoscenze in ambito GCP, il gruppo ha specificamente indicato tra i propri obiettivi strategici quello di supporto per la nuova CTR.
In modo particolare, GCP IWG intende fornire un «aiuto esperto» alla Commissione Europea riguardo all’implementazione della CTR, inclusa la pubblicazione dei report delle ispezioni GCP.

Gli «obiettivi tattici» del gruppo di lavoro

Il Work Plan indica alcuni step concreti sui quali il gruppo si metterà al lavoro nei prossimi tre anni, tra cui:

  • Preparare un calendario d’ispezioni nel contesto delle procedure centralizzate
  • Contribuire alla revisione della linea guida ICH E6 (GCP) modernizzando gli strumenti di sorveglianza GCP
  • Rivedere le procedure EMA (e svilupparne di nuove) per favorire l’implementazione della nuova CTR

Il rapporto 2019 delle attività di GCP IWG

Contemporaneamente al piano di lavoro, GCP IWG ha anche pubblicato il rapporto delle attività relative al 2019, con un ritardo dovuto alle difficoltà create dalla pandemia.

Il rapporto include tutte le attività svolte dal gruppo, incluse iniziative di armonizzazione, collaborazione con la Commissione Europea e «liaison» con altre associazioni e Autorità regolatorie.

Tuttavia, una menzione particolare richiede il rapporto 2019 sulle ispezioni GCP condotte a supporto della procedura centralizzata.

GCP IWG ha condotto nel 2019 un totale di 120 ispezioni, registrano una quantità di 1491 non conformità.
Di queste, ben 440 riguardano la categoria di Trial Management: oltre la metà sono di tipo Maggiore (262), mentre 52 sono di tipo Critico.

I quattro ambiti di Trial Management più affetti da non conformità sono risultati i seguenti:

  • Monitoraggio (procedure di monitoraggio inadeguate o inefficaci, piani di monitoraggio non seguiti, mancanza di processi di escalation in risposta ai problemi rilevati)
  • Gestione dei dati (report inviati troppo tardi, attività di gestione dati intraprese solo al termine dello studio)
  • Report dello studio clinico (informazioni mancanti o incomplete, incongruenza tra dati misurati e dati trascritti nel report)
  • Design dei protocolli/CRF/Diari/Questionari (design del CRF inadeguato a raccogliere le informazioni richieste dal protocollo, design inadeguato del protocollo stesso).

Fonte:

Swissmedic specifica la validità dei certificati GMP

Swissmedic emette, su richiesta, certificati GMP per le aziende dotate di una licenza di stabilimento – valida – per la produzione di prodotti farmaceutici e di prodotti da trapianto.

Le certificazioni emesse dall’Autorità svizzera includono soltanto la data dell’ispezione su cui si basa il certificato: non hanno invece una data di scadenza.

Tuttavia, molte Autorità e molte aziende agiscono in linea con i criteri per le certificazioni stabiliti dalle GMP Europee. Ritengono quindi che una certificazione basata su un’ispezione condotta più di 3 anni prima sia inadeguata a scopi di compliance.

Certificazioni Swissmedic

In precedenza, L’Autorità svizzera si era detta preoccupata dagli effetti causati dalla pandemia sul calendario delle proprie ispezioni. Aveva quindi precisato che i certificati basati su ispezioni condotte nel 2017 o 2018 erano da considerarsi validi fino al termine del 2021 o fino all’ispezione successiva.

Nonostante le difficoltà, Swissmedic ha ora affermato di esser riuscita a mantenere una frequenza regolare per le ispezioni, e conclude che:

«Di conseguenza, non c’è più alcun bisogno di estendere genericamente i termini di validità dei certificati GMP Swissmedic.»

A scopo di chiarezza, l’Autorità svizzera ha inoltre pubblicato l’elenco completo delle licenze di validità di stabilimento e delle ispezioni eseguite a scopo di certificazione GMP all’interno della nuova normativa.

In aggiunta, Swissmedic ha accettato l’estensione, fino al 31 Dicembre 2022, di certificati GMP emessi da EMA ed inseriti nel database EudraGMDP.


Fonte:

Contaminazione da nitrosammine: aggiornato il Q&A di CMDh

Il 10 Gennaio, CMDh ha aggiornato il Q&A sull’implementazione dell’esito del report del comitato CHMP di EMA in merito al rischio di contaminazione da nitrosammine nei sartani con anello tetrazolico.

Il contesto: la contaminazione da nitrosammine

I sartani (antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, usati nel trattamento dei pazienti ipertesi) contenenti un anello tetrazolico (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, valsartan) sono notoriamente soggetti a rischio di contaminazione da nitrosammine.

Di conseguenza, nel 2019 EMA attivò una procedura di deferimento ai sensi dell’Articolo 31 della Direttiva Europea 2001/83/EC, e ne pubblicò l’esito nel report «Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group».
Il testo fornisce una valutazione del rischio rappresentato dalle nitrosammine rilevate e contiene un paragrafo – «§5. Condition(s) to the Marketing Authorizations)» – che stabilisce delle «condizioni» per i Titolari AIC di sostanze interessate dalla contaminazione da nitrosammine.
In modo particolare:

  • Il titolare deve innanzitutto assicurarsi che i processi di produzione delle sostanze usate per i propri prodotti farmaceutici siano oggetto di review per il rischio potenziale di formazione di nitrosammine. Deve inoltre effettuare i necessari cambi a questi processi per minimizzare la contaminazione da nitrosammine.
  • Deve inoltre istituire una strategia di controllo dei lotti usati per la produzione dei propri farmaci
  • Il paragrafo introduce infine nuovi limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA

Il Q&A esplicativo

L’esito del provvedimento è stato integrato da un successivo Q&A esplicativo, pubblicato dal gruppo di lavoro CMDh (Co-ordination Group for Mutual recognition and Decentralized procedures – human), interno alle HMAs.
Il Q&A si concentra su questioni relative all’implementazione dell’esito del report CHMP. In modo particolare, la Domanda 7 descrive le possibilità che i Titolari AIC hanno per soddisfare le «condizioni» indicate nel provvedimento.
La risposta alla domanda 7 si articola in 4 punti:

  • i punti A e B riguardano il soddisfacimento del vincolo di risk assessment in riferimento – rispettivamente – alle sostanze di lavorazione e ai prodotti finiti;
  • il punto C è relativo alla strategia di controllo;
  • il punto D affronta il cambio di specifiche del prodotto finito.

Gli aggiornamenti al Q&A

Il punto B è stata modificata distinguendo a seconda dell’esito dei test per la presenza di nitrosammine nel prodotto finito:

  • se i test non hanno rilevato presenza di nitrosammine oppure hanno rilevato livelli inferiori al 10% dell’AI (acceptable intake), il Titolare deve fornire l’esito del risk assessment usando una variazione di tipo IA C.I.11.a;
  • se i test hanno rilevato presenza di nitrosammine con livelli superiori al 10% dell’AI, il Titolare deve sottoporre una richiesta di una o più variazioni per implementare change ai processi di produzione. La condizione può definirsi soddisfatta in seguito all’approvazione di queste nuove variazioni.

L’aggiornamento del punto D consente invece ai Titolari di richiedere l’esclusione dalle nuove specifiche indicate. A tal scopo, il Titolare è tenuto a consegnare dati a sostegno della propria richiesta utilizzando una variazione di tipo IB C.I.11.z.
Questa possibilità tuttavia è ristretta per le sole nitrosammine interessate dal punto D (cioè NDMA e NDEA). I dati relativi ad altre nitrosammine vanno presentati con variazioni separate.


Fonti:

NRG ed EMA: la bozza per la denominazione dei farmaci aperta ai commenti

ll 16 Dicembre, dopo l’approvazione del NRG e l’adozione da parte del CHMP, EMA ha aperto ai commenti l’ultima revisione della bozza della linea guida relativa alla denominazione dei farmaci sottoposti a procedure centralizzate.

Quest’ultima versione – la 7a – contiene ulteriori chiarimenti sui criteri usati per l’accettabilità dei nomi d’invenzione usati per i farmaci. Propone cambiamenti alla durata della validità di questi nomi e affronta questioni relative a nomi commerciali internazionali «non-proprietary».

Il gruppo NRG

Il CHMP ha istituito un gruppo dedicato alla valutazione dei nomi commerciali dei farmaci esaminati da EMA, chiamato NRG – (Invented) Name Review Group.
Secondo la descrizione data dalla stessa EMA, obiettivo principale del gruppo è «considerare se il nome proposto dal produttore possa creare rischi o preoccupazioni per la salute dei consumatori».

In modo particolare, si richiede che il nome di un farmaco:

  • non abbia connotazioni ingannevoli di tipo terapeutico o farmaceutico;
  • eviti di trarre in inganno riguardo alla composizione del farmaco;
  • non crei confusione con il nome di un altro farmaco.

L’NRG è composto da rappresentanti dei Paesi Membri UE e presieduto da una persona appartenente ad EMA. La segreteria dell’Autorità Europea e dei rappresentanti della Commissione Europea contribuiscono ai lavori del gruppo.
Il 22 Novembre, il gruppo ha approvato la bozza, la quale è stata poi adottata dal CHMP e quindi aperta ai commenti.

Gli argomenti principali della bozza

La bozza procede in accordo con l’Articolo 6 della Reg (EC) N.726/2004 e con l’Articolo 1(20) della Direttiva 2001/83/EC – aggiornata. Queste due norme stabiliscono che ogni richiesta d’autorizzazione per un farmaco includa un singolo nome che non rischi di creare confusione con un altro farmaco già esistente.

Il testo descrive in dettaglio i criteri usati dall’NRG per valutare l’accettabilità dei nomi proposti.
Questi criteri provengono dall’esperienza di EMA e dalle preoccupazioni per la salute dei pazienti progressivamente emerse negli anni. Di conseguenza, il testo precisa che EMA potrebbe elaborare nuovi aggiornamenti di questa linea guida.
I criteri sono divisi per quattro aree tematiche:

  • Affrontare preoccupazioni per la salute dei pazienti e altre questioni relative alla sicurezza
  • Questioni legate ai nomi internazionali di farmaci «non proprietary»
  • Preoccupazioni specifiche per prodotto

Infine, il documento articola in dettaglio il processo usato da EMA per il controllo dei nomi proposti.

Le novità introdotte dal lavoro del NRG

L’ultima revisione arricchisce l’elenco dei criteri di selezione dei nomi proposti, includendo casistiche ricavate dall’esperienza accumulata nel frattempo.

Inoltre, aggiorna la descrizione dell’iter di EMA per il controllo dei nomi, includendo gli step:

  • «6.6 Conditional acceptability and bilateral negotiations»
  • «6.8 Maintenance of (invented) names»
  • «6.9 Re-use and reconfirmation of (invented) names»

Fonte:

Quality Risk Management: la bozza ICH Q9 sul QRM aperta ai commenti

Il 16 Dicembre 2021, L’EMA ha pubblicato il next step della bozza ICH Q9 sul Quality Risk Management (QRM).
Il testo è stato adottato dal Comitato EMA per i medicinali per uso umano (CHMP) ed è quindi entrato nella fase 2b. È ora accessibile per pubblica consultazione: la scadenza per l’invio di commenti è fissata al 15 Marzo.

La bozza ICH Q9

Dopo le opportune definizioni e dichiarazioni d’intenti, il testo procede a descrivere l’attività di risk management da quattro punti di vista fondamentali:

  1. Articola un flusso generico di Quality Risk Management, descrivendo le sue componenti principali: Avvio del processo di Risk Management, Assessment, Control, Communication, Review. Questa parte descrive anche le responsabilità dei decision makers, dà consigli sugli errori da evitare e definisce la nozione di soggettività (Parte 4)
  2. Elenca i metodi e gli strumenti usati nell’industria farmaceutica per la gestione del rischio. Definisce e spiega le nozioni di formalità e struttura (Parte 5)
  3. Fornisce raccomandazioni sull’integrazione dei processi di QRM all’interno di un Sistema Qualità (Parte 6)

I concetti chiave del QRM

Tre concetti chiave utilizzati nella bozza ICH Q9 sono quelli di soggettività, formalità e struttura.

La soggettività nelle attività di QRM può direttamente compromettere l’efficacia delle valutazioni condotte e delle decisioni prese.
Tipicamente, le differenze nella percezione dei danni, dei rischi e dei pericoli introducono elementi di soggettività.
Sfortunatamente, un certo grado di soggettività non può mai venire del tutto eliminato, tuttavia è possibile esercitare un certo controllo con l’uso di strumenti appropriati di gestione del rischio, o sfruttando al massimo i dati e le fonti di informazione rilevanti.
Al contrario, quegli strumenti caratterizzati da scale di valutazione del rischio mal concepite possono introdurre gradi di soggettività anche maggiore.

La formalità riguarda le varie attività di QRM, ed è definita in senso quantitativo – la bozza parla di uno spettro di formalità all’interno del quale posizionare una certa attività.
Una maggiore formalità comporta un maggior rigore nell’esecuzione di quell’attività, con maggior controllo sulle informazioni ricevute e minor grado di soggettività nelle decisioni da prendere.
Il documento raccomanda l’uso di maggiore o minore formalità a seconda di tre parametri principali:
1. Incertezza: meno informazioni di partenza si hanno riguardo ad un certo rischio, più è necessario indagarlo con rigore;
2. Importanza: maggiore è l’importanza di una decisione da prendere, maggiore è la formalità da applicare, cosicché tale decisione sia il meno possibile soggettiva;
3. Complessità: più è complessa eseguire attività di QRM in una certa area, più si rende necessario un alto grado di formalità.
Il testo prosegue elencando una serie di circostanze che tipicamente implicano una maggiore o minore formalità.

La nozione di struttura è usata nell’accezione di “decision-making strutturato“. È strettamente connessa a quella di formalità: a maggiori gradi di formalità corrispondono maggiori gradi di struttura.
Le decisioni più strutturate richiedono una valutazione estremamente approfondita delle opzioni disponibili, mentre decisioni “mediamente” strutturate consentono approcci più agili. Al polo opposto dello spettro, le decisioni dotate di struttura minima possono avvenire utilizzando procedimenti standardizzati (dettagliati in opportune SOP), eventualmente basati su esperienze precedenti.

QRM come processo di decision-making integrato

Nella Parte 6 la bozza raccomanda un approccio integrato alle attività di QRM, in riferimento a due diversi aspetti.

In primo luogo, il testo rileva una dimensione di reciproca influenza tra le attività di un Sistema Qualità e quelle dell’Autorità. Un QRM efficace consente infatti di prendere decisioni meglio informate, facendo aumentare la fiducia, da parte dell’Autorità – che l’azienda sappia gestire adeguatamente il rischio.

In seconda battuta, il testo rileva la complessità e l’interdipendenza delle relazioni tra produzione e supply chain.
Questo può portare alla creazione di rischi sistemici, che soltanto misure preventive possono alleviare.
Per questo motivo, la bozza raccomanda l’uso proattivo di QRM per assicurare la robustezza della supply chain.


Fonte:

GMLP – Good Machine Learning Practice: le prospettive normative

Le nuove tecnologie rappresentano sempre una sfida per l’apparato regolatorio. Machine Learning, AI e Big Data stanno stimolando le varie Autorità non solo ad espandere la normativa attuale, ma addirittura ad inaugurare nuovi approcci regolatori, all’insegna della creazione di una GMLP.

Verso una GMLP

FDA, Health Canada ed MHRA hanno appena effettuato una pubblicazione congiunta contenente 10 principi guida per sostenere lo sviluppo di una Good Machine Learning Practice (GMLP). Il comunicato si presenta come un framework di base per promuovere dispositivi medici sicuri, efficaci e di alta qualità quando si usano Intelligenze Artificiali (AI) e Machine Learning (ML).

Quello affrontato è un ambito di sviluppo in rapidissima espansione, e i dieci principi verranno usati per:

  • adottare buone norme già messe alla prova in altri settori;
  • sistemare le pratiche provenienti dagli altri settori così che siano applicabili alla tecnologia medica e all’ambito sanitario;
  • creare nuove pratiche specifiche per la tecnologia medica e l’ambito sanitario.

I dieci principi di GMLP

  1. Una competenza multidisciplinare è usata per tutto il Life Cycle del prodotto
    • Il principio richiede una conoscenza completa e approfondita dell’integrazione del dispositivo nel workflow clinico e dei rischi e benefici associati ad esso.
  2. Si implementano buone pratiche di sicurezza e di software engineering
  3. I partecipanti ai test clinici e i data set usati sono rappresentativi della popolazione di pazienti designata
  4. I data set di addestramento dell’AI sono diversi da quelli di test
  5. I data set di riferimento selezionati sono basati sui migliori metodi disponibili
  6. Il design del modello è costruito su misura dei dati disponibili e dell’intended use del dispositivo
  7. Il focus è riposto sulla performance del team Operatore Umano – AI
    • Quando l’intervento umano è parte del ciclo di attività del modello (“human in the loop“), è necessario tener da conto considerazioni sul fattore umano e sull’interpretabilità degli output del modello.
      In altre parole, è opportuno valutare la performance della coppia modello + operatore umano come team, piuttosto che la performance isolata del modello.
  8. I test dimostrano la (buona) performance del dispositivo entro le rilevanti condizioni cliniche
  9. Gli utenti dispongono di informazioni chiare ed essenziali
    • Le informazioni devono includere: l’intended use del prodotto, la performance del modello per ciascun sottogruppo di pazienti, le caratteristiche dei dati usati per addestrare e testare l’AI, gli input accettabili, le limitazioni note, l’interpretazione dell’interfaccia utente e l’integrazione del modello nel workflow clinico.
  10. Si mantiene monitorata la performance e si gestiscono i rischi dei modelli impiegati

Il documento si conclude sollecitando risposte e feedback, che è possibile inviare presso la public docket del sito www.Regulations.gov.

Prima della GMLP: la proposta FDA per i SaMD basati su Machine Learning

Il comunicato congiunto prosegue gli sforzi già intrapresi da FDA per formulare un framework normativo relativo ad AI e ML.
Nell’Aprile 2021, l’Autorità statunitense aveva già pubblicato una proposta di struttura normativa per i SaMD (Software as a Medical Device) basati su Artificial Intelligence e Machine Learning.
In essa, l’Autorità statunitense precisava di aver già autorizzato alla vendita diversi SaMD basati su AI/ML, fondando la propria decisione sulla normativa già in vigore. In particolare, il 21 CFR 814.39(a) definisce i criteri usati per la valutazione delle modifiche ad un dispositivo già soggetto ad autorizzazione pre-market.

La normativa in questione era pensata per dispositivi “locked” – ovvero dispositivi nei quali il medesimo input restituisce sempre il medesimo risultato. La supposizione era che in questo tipo di algoritmi ogni modifica avvenisse solo per un deliberato intervento del produttore. Pareva quindi sensato che FDA imponesse ai titolari AIC di richiedere nuove autorizzazioni pre-market dopo ogni modifica ricevuta dal loro dispositivo.

Sfortunatamente, gli algoritmi basati su AI e ML non sono locked: hanno anzi una natura necessariamente mutevole, capaci come sono di adattarsi in modo costante e in real time.
Riconoscendo questo problema, FDA dichiarò l’inadeguatezza degli approcci normativi finora usati. Auspicò quindi la costruzione di un nuovo framework normativo basato sul principio innovativo di Total Product Life Cycle (TLPC).
Le caratteristiche specifiche di un approccio del genere sono descritte in dettaglio nel documento “Developing a Software Precertification Program: a Working Model“.


Nel frattempo in Europa

Le Autorità Europee sono diventate progressivamente più attive sul tema GMLP negli ultimi anni. In particolare, EMA ha contribuito con due rilevanti iniziative: la pubblicazione della “Regulatory Science Strategy to 2025” e la costituzione della Big Data Task Force.

La Regulatory Science Strategy to 2025

La strategia di EMA traccia una roadmap che tocca diversi punti, tra cui:

  • istituire un laboratorio d’innovazione digitale per esplorare soluzioni che impiegano AI e nuove tecnologie digitali;
  • sviluppare capacità e competenze attraverso tutta la rete regolatoria con iniziative di knowledge-sharing;
  • creare un forum a tema Health Data Science ed AI per interagire con diversi stakeholders nel settore delle tecnologie digitali e dell’AI. Ciò includerebbe anche le prospettive tecniche, etiche, legali, regolatorie e scientifiche dell’uso di tecnologie digitali e applicazioni basate su AI;
  • costruire un framework dedicato allo sviluppo di raccomandazioni e linee guida. Questo framework dovrebbe indicare quali linee guida siano una priorità, come dovrebbero essere sviluppate e quali aree impatterebbero. Dovrebbe inoltre indicare i parametri di accettabilità e i fattori di successo di queste future linee guida;
  • intraprendere sforzi per armonizzare le proprie iniziative con quelle di altre Autorità Regolatorie (come FDA, ad esempio).

La Big Data Task Force

Le HMAs (Head of Medicines Associations) ed EMA hanno poi creato una task force con l’obiettivo di raccogliere informazioni e guidare il decision-making duarante la stesura e l’applicazione della “Regulatory Science Strategy to 2025“.
La Big Data Task Force (BDTS) si concentra sull’uso di Big Data per “evolvere ad un nuovo approccio” ed utilizzare dati per generare prove scientifiche.
A conclusione della propria prima fase di attività, BDTS ha indicato 10 priorità da seguire, tra cui due paiono particolarmente rilevanti:

  • sviluppare una strategia d’addestramento sui Big Data basata su un’analisi di competenze attraverso tutta la rete regolatoria, collaborare con esperti esterni – incluso il mondo accademico. Avviare poi un reclutamento mirato di esperti di Data Science, di AI e di Advanced Analytics;
  • Rafforzare la capacità delle Autorità di convalidare gli algoritmi AI.

La proposta di GMLP della Commissione Europea

La Commissione ha da poco introdotto una proposta legislativa per regolamentare le AI: lo “Artificial Intelligence Act“. Il testo propone norme armonizzate per lo sviluppo, l’immissione in commercio e l’uso di AI e ML seguendo un approccio risk-based.

Inoltre, ha creato un Gruppo di Esperti di Alto Livello (HLEG – High Level Experts Group) perché dia consigli sugli aspetti etici della questione. Il gruppo punta a garantire AI affidabili appoggiandosi soprattutto ad un controllo tramite supervisione umana.
Secondo ICMRA, questo approccio ha tuttavia dei limiti potenziali che è opportuno sottolineare (e che contribuiscano a spiegare l’atteggiamento cauto della Commissione – vedi sotto):

  • la conoscenza riguardo le AI potrebbe essere insufficiente;
  • il personale umano può rischiare di “rallentare” l’AI o di comprometterne l’efficacia;
  • l’evoluzione dell’AI potrebbe procedere più rapidamente della capacità umana di studiarla
  • una supervisione umana potrebbe essere incapace di riconoscere problemi di inherent bias re-enforcement. Le conseguenze potrebbero essere casi di discriminazioni o gravi violazioni “dei valori sui quali si fonda l’UE [..] inclusi i diritti alla libertà d’espressione, libertà d’associazione, dignità umana“.

Per questi motivi, la linea guida include la possibilità di prevedere particolari situazioni in cui un AI non possa essere usata, o in cui tutte le decisioni prese dall’algoritmo possano essere sovrascritte da un operatore umano.


Fonti: