Pubblicato il Reflection Paper di EMA sulle responsabilità dei Titolari AIC

A gennaio 2020, l’EMA ha pubblicato una bozza del Reflection Paper intitolato “Good Manufacturing Practice and the Marketing Authorisation Holder“, invitando i portatori di interesse a inviare i propri commenti.
Ora, a distanza di oltre un anno, arriva la versione finale del documento che tratta le responsabilità GMP applicabili ai Titolari AIC.

Poiché non tutti i Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) sono anche produttori e dispongono di un’autorizzazione alla produzione/importazione (Titolare dell’autorizzazione alla produzione/importazione, MIAH), l’obiettivo qui è fornire chiarezza sulle diverse responsabilità e sul loro significato pratico per i Titolari AIC.

In definitiva, l’obiettivo è riassumere e, se necessario, spiegare in un documento le responsabilità descritte in vari punti nei documenti GMP pertinenti come le linee guida EU-GMP o le rispettive direttive.

Reflection Paper: cos’è?

I documenti pubblicati dall’EMA rientrano in una serie di categorie definite a seconda dello scopo previsto. Quanto segue è estratto dalla procedura per le linee guida dell’Unione europea e i documenti correlati all’interno del quadro legislativo farmaceutico, pubblicata dall’EMA il 18 marzo 2009:

A reflection paper may be developed to communicate the current status of discussions or to invite comment on a selected area of medicinal product development or a specific topic. It can provide a framework for discussion or clarification particularly in areas where scientific knowledge is fast evolving or experience is limited. A reflection paper does not provide scientific, technical or regulatory guidance, but may contribute to future development of such guidelines, or related document.”

Titolari AIC e MIAH

È importante notare che il titolo del documento è “GMP e Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio“, non “GMP per il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio“.
Nonostante la legislazione UE non richieda una competenza GMP dimostrabile, il reflection paper descrive diverse responsabilità GMP in capo al Titolare AIC.

Poiché il Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha la responsabilità ultima del prodotto, dovrebbe di conseguenza essere anche responsabile della conformità alle GMP.
Il Titolare AIC è pertanto obbligato a nominare almeno un MIAH dotato di autorizzazione e competenza adeguate. Sebbene molti Titolari AIC siano anche MIAH con comprovata competenza GMP, molti MIAH sono poco più di una sede legale da qualche parte nell’UE senza alcuna attività di produzione.

MAH e compliance GMP

Sebbene la conformità alle GMP sia responsabilità del produttore, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha un ruolo chiaro nel facilitarla. Ciò si riflette nei molteplici riferimenti alle responsabilità del Titolare AIC che sono presenti nelle EU GMP. Tali responsabilità riguardano generalmente:

  • La fornitura di informazioni da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio alle Autorità competenti, ai siti di produzione e alle Persone Qualificate;
  • La raccolta di informazioni relative alla qualità provenienti da diversi attori nella produzione e nella catena di distribuzione.

Come già anticipato, ci sono vari riferimenti all’interno delle GMP alle responsabilità dei MAH.
Le attività in cui il Titolare AIC è coinvolto a vario titolo sono:

  • Outsourcing e accordi tecnici
  • Audit e attività di qualifica
  • Comunicazione con i siti di produzione
  • Product Quality Review
  • Difetti di qualità, reclami e recall
  • Mantenimento della fornitura di medicinali
  • Attività di miglioramento continuo

Tutti questi ambiti vengono dettagliatamente illustrati all’interno del Reflection Paper in paragrafi dedicati, completi di riferimenti normativi alle EU GMP e alla legislazione pertinente.

Conclusione

Sebbene sia riconosciuto che molte società Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, le GMP hanno per loro una rilevanza diretta.
Infatti, le GMP affermano quanto segue: “…the ultimate responsibility for the performance of a
medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorisation
holder
“.

Le EU GMP fanno riferimento in diversi punti ai Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e alle loro responsabilità. Inoltre si trovano numerosi riferimenti anche all’interno della legislazione applicabile ai medicinali.
Sembra, tuttavia, che vi sia una mancanza di chiarezza e comprensione su ciò che queste responsabilità significano per i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, soprattutto a livello pratico.

Pertanto, si è ritenuto che sarebbe stato vantaggioso per i Titolari AIC (ma anche per i produttori, gli ispettori e le parti interessate) raccogliere in un unico documento queste considerazioni in merito alle responsabilità.

Il Reflection Paper di EMA definisce quali sono le responsabilità dei Titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e cerca di spiegare le loro implicazioni pratiche, raggruppandole per tematiche e fornendo tutti i riferimenti normativi.


Fonte

EMA, Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (2021)

EMA: Sistemi computerizzati per gli studi clinici

I sistemi computerizzati sono sempre più utilizzati nella ricerca clinica. La complessità di questi sistemi e degli stessi trial clinici si è evoluta rapidamente negli ultimi anni, portando ad un aumento dell’utilizzo di sistemi computerizzati.

L’EMA ‘Reflection Paper on expectations for electronic source data and data transcribed to electronic data collection tools in clinical trials’ ha iniziato ad affrontare questi temi già dalla sua pubblicazione nel 2010.

La nuova linea guida (per ora in bozza) Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials ha lo scopo di assistere gli sponsor, i ricercatori e le altre parti coinvolte nelle sperimentazioni cliniche sull’uso di sistemi computerizzati e sulla raccolta di dati elettronici nelle sperimentazioni cliniche nel rispetto dei requisiti della legislazione vigente (Direttiva 2001/20/CE e Direttiva 2005/28/CE) e dell’ICH E6 Good Clinical Practice Guideline.
La bozza sarà disponibile per i commenti fino a fine 2021.

Di seguito si fornisce una panoramica generale e non esaustiva dei requisiti presentati nella bozza della nuova linea guida.

Principi e concetti chiave

  • Data integrity:
    Il mancato mantenimento dell’integrità dei dati durante il periodo di conservazione previsto può rendere i dati inutilizzabili ed equivale alla perdita o alla distruzione dei dati stessi. La mancanza della data integrity è considerata una non conformità GCP.
  • Responsabilità:
    I ruoli e le responsabilità negli studi clinici devono essere chiari. La responsabilità della conduzione di uno studio viene assegnata legalmente a due parti (gli sperimentatori e le loro istituzioni, e gli sponsor), ciascuna delle quali potrebbe utilizzare sistemi computerizzati per gestire dati relativi allo studio.
  • Dato elettronico e concetto di metadato:
    Senza il contesto fornito dai metadati, i dati non hanno alcun significato.
  • Dato fonte:
    Il primo dato permanente ottenibile dalla generazione elettronica di dati è considerato il dato fonte.
    Questo processo deve essere convalidato per assicurare che il dato fonte sia rappresentativo dell’osservazione originale e contenga i matadati necessari ad assicurare i requisiti ALCOA.
  • ALCOA ++
  • Criticità e rischi:
    L’ICH-GCP E6(R2) introduce la necessità di un sistema di gestione qualità con un approccio risk-based. I rischi devono essere considerati sia a livello di sistema che a livello di trial clinico specifico. I rischi relativi all’utilizzo dei sistemi computerizzati, specialmente quelli legati all’integrità dei dati, devono essere identificati, analizzati e mitigati. L’approccio utilizzato per ridurre il rischio deve essere proporzionato al rischio.
  • Raccolta dati:
    Il protocollo approvato della sperimentazione clinica dovrebbe specificare quali dati debbano essere generati/acquisiti, da chi, quando, e quali strumenti o procedure debbano essere utilizzati.
  • Firma elettronica:
    Ogni volta che una firma elettronica viene utilizzata all’interno di una sperimentazione clinica per sostituire una firma richiesta dalle GCP, la funzionalità della firma elettronica deve soddisfare le aspettative in merito ad autenticazione, non ripudio, collegamento indissolubile e marcatura temporale.
  • Protezione dei dati:
    La riservatezza dei record che potrebbero identificare i partecipanti allo studio deve essere protetta rispettando le regole sulla privacy e sulla riservatezza previste dai requisiti normativi.
  • Convalida dei sistemi computerizzati:
    Tutti i sistemi computerizzati utilizzati in uno studio clinico devono essere soggetti a un processo che confermi il rispetto dei requisiti e la performance del sistema. La convalida dovrebbe garantire accuratezza, affidabilità e prestazioni previste, dalla progettazione fino alla dismissione del sistema o alla transizione ad un nuovo sistema. I processi utilizzati per la convalida devono essere decisi dal proprietario del sistema (ad esempio sponsor, ricercatori, strutture tecniche) e descritti in un documento.
    I proprietari del sistema devono assicurare un’adeguata supervisione delle attività di convalida e della documentazione da parte dei contraenti per garantire che siano in atto procedure adeguate e che queste vengano rispettate. La documentazione deve essere conservata per dimostrare che il sistema è mantenuto nello stato convalidato e deve essere disponibile sia per la convalida del software che per la convalida della configurazione specifica per lo studio clinico. La convalida della configurazione specifica deve garantire che il sistema sia coerente con i requisiti del protocollo di sperimentazione clinica approvato e che vengano effettuati test approfonditi della funzionalità.
  • Accesso diretto ai sistemi computerizzati

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Sistemi computerizzati in ambito GCP

Requisiti per i sistemi computerizzati

La linea guida richiede che siano presenti:

  • una descrizione dei sistemi e dell’allocazione dei dati, delle responsabilità, dei database utilizzati e una valutazione della loro idoneità allo scopo previsto;
  • procedure scritte per l’utilizzo dei sistemi;
  • training per l’uso dei sistemi computerizzati;
  • processi di sicurezza e misure atte a garantire la data integrity e la protezione dei dati.

Dati elettronici

Per ogni studio, è necessario sapere quali dati e record elettronici saranno raccolti, modificati, importati
ed esportati, archiviati e le modalità di trasmissione. Dati elettronici, e corrispettivi audit trail, devono essere accessibili a sperimentatori, monitor, auditor e ispettori senza compromettere la riservatezza delle identità dei partecipanti allo studio (ICH-GCP 1.21).

  • Raccolta dati e posizione
    La posizione di tutti i dati di origine deve essere specificata prima dell’inizio del processo e tenuta aggiornata. (ICH-GCP 8.1. Appendice).
  • Trascrizione da carta a elettronico
    I dati originali raccolti su carta devono essere trascritti manualmente o tramite uno strumento di immissione convalidato nel sistema o nei database. In caso di trascrizione manuale, dovrebbero essere implementati metodi basati sul rischio per garantire la qualità dei dati trascritti.
  • Trasferimento tra sistemi elettronici
    I dati dello studio vengono trasferiti regolarmente all’interno dell’organizzazione e tra sistemi. Tutti i trasferimenti di file e di dati devono essere convalidati.
  • Acquisizione diretta di dati
    L’acquisizione diretta dei dati può essere eseguita da dispositivi automatizzati o da altri strumenti tecnici. Tali dati devono essere sempre accompagnati dai metadati relativi al dispositivo utilizzato.
  • Verifica data entry
    I controlli sull’immissione dei dati devono essere convalidati. La sospensione dei controlli deve essere documentata e giustificata.

Requisiti per l’audit trail

  • Audit trail:
    In un sistema computerizzato, l’audit trail deve essere sicuro, generato dal computer, con data e ora. L’audit trail deve essere robusto e non deve essere possibile per un utente normale disattivarlo.
  • Audit trail review:
    Dovrebbero essere predisposte procedure per la review di audit trail basate sul rischio e l’esecuzione della revisione dei dati deve essere documentata. La revisione dei dati deve concentrarsi sui dati critici ed essere proattiva e continua.
  • Firma dei dati:
    Gli sperimentatori sono responsabili dei dati inseriti nei sistemi sotto la loro supervisione. Questi dati devono essere revisionati e firmati. La firma dello sperimentatore principale e di un membro autorizzato del suo staff rappresenta la conferma documentata che i dati rispettano i requisiti ALCOA.
  • Dati copiati:
    I dati possono essere copiati o trascritti per diversi scopi. Se un dato viene sostituito in modo irreversibile da una copia, questa deve essere certificata (ICH-GCP 1.63).
  • Copie certificate:
    Quando si crea una copia certificata, è necessario considerare la natura del documento originale. Il processo di copia deve basarsi su un processo convalidato.
  • Hosting e controllo dei dati:
    Tutti i dati generati durante uno studio clinico relativi ai partecipanti devono essere disponibili per lo sperimentatore durante e dopo lo studio. Lo sponsor non deve avere il controllo esclusivo dei dati inseriti in un sistema computerizzato.
  • Cloud:
    In caso di utilizzo di una soluzione cloud, lo sponsor (ICH-GCP 5.2.1) e/o lo sperimentatore (ICH-GCP 4.2.6) dovrebbero garantire che la parte contraente che fornisce il cloud sia qualificata (vedere Allegato 4). La giurisdizione dei dati può essere complessa data la natura delle soluzioni e dei servizi cloud condivisi su diversi siti, Paesi e continenti; tuttavia, eventuali incertezze dovrebbero essere affrontate e risolte mediante obblighi contrattuali prima dell’uso di una soluzione cloud.
    Se il responsabile sceglie di eseguire da sè la qualifica del sistema informatizzato, il cloud provider dovrebbe mettere a disposizione un ambiente di test identico all’ambiente di produzione.
  • Back-up:
    È necessario eseguire regolarmente il backup dei dati e delle configurazioni. Si raccomanda l’uso di server replicati. I backup devono essere archiviati in posizioni fisiche e reti logiche separate e non dietro lo stesso firewall dei dati originali per evitare la distruzione o l’alterazione simultanea. La frequenza dei backup e la loro conservazione devono essere determinati con un approccio basato sul rischio.
  • Migrazione dei dati:
    Dovrebbe essere garantito che la migrazione non influisca negativamente sui dati e sui metadati esistenti. Dopo la migrazione dovrebbe essere eseguita una verifica sui dati chiave.
  • Archiviazione:
    Lo sperimentatore e lo sponsor devono essere a conoscenza dei periodi di conservazione richiesti per i dati e i documenti relativi agli studi clinici. I periodi di conservazione devono rispettare il principio di protezione dei dati sulla limitazione della conservazione.
  • Decommissioning:
    Dopo la conclusione della sperimentazione, i database possono essere disattivati. Si raccomanda di decidere il momento della disattivazione prendendo in considerazione, ad esempio, se la sperimentazione clinica sarà utilizzata o meno nei termini di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio nel prossimo futuro, nel qual caso si potrebbe raccomandare di conservare i database. Una copia datata e autenticata dei database e dei dati deve essere archiviata e disponibile su richiesta. In caso di disattivazione, lo sponsor deve garantire la possibilità di ripristinare i database.

Annex

La bozza della nuova linea guida EMA si compone anche di 5 Annex che trattano nello specifico:

  1. Contratti
  2. Convalida dei sistemi computerizzati
  3. Gestione utenti
  4. Sicurezza
  5. Requisiti legati a specifici tipi di sistemi, processi e dati.

Fonte

Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials, draft,10 giugno 2021

Esistono le deviazioni pianificate?

Nelle GMP, nulla di pianificato può essere inteso come una deviazione. Le deviazioni, per definizione, non sono pianificate, altrimenti si parla di change.

Da dove viene il termine “deviazione pianificata”?

Il termine “deviazione pianificata” veniva utilizzato molti anni fa nelle aziende, ma non è mai stato ufficializzato. Nel marzo 2006, è stato utilizzato per la prima volta in un Reflection Paper dell’EMA “Reflection Paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation“. Lo scopo del documento era riflettere le aspettative dell’EMA sulla possibilità di rilasciare un lotto nonostante la presenza di deviazioni.

Nel 2009, dopo un aggiornamento, il termine “deviazioni pianificate” è stato menzionato per la prima volta in un documento ufficiale.

Il termine “deviazione pianificata” è stato poi ritirato, anche se si ritrova ancora nel Q&A dell’Annex 16 dell’EMA.
Inoltre, l’Annex 16 ha causato una notevole confusione poichè il paragrafo 3 “Gestione delle deviazioni impreviste“, potrebbe far pensare che esistano deviazioni previste o pianificate, anche se non è così.
Il Q&A afferma che una deviazione può essere considerata “inaspettata” fino al momento della sua scoperta e che le deviazioni ripetute da quel momento in poi non sono più “inattese“.

A deviation can be considered as ‘unexpected’ until the time of discovery.

Repeat deviations thereafter are no longer ‘unexpected’.

Quale terminologia usare?

Sempre più Enti Regolatori stanno chiedendo di sostituire il termine “deviazione pianificata” con qualcosa di più appropriato.

Nel frattempo, molte aziende hanno cambiato terminologia adottando termini come “temporary change” o “short-term change“. Questi change temporanei sono pre-approvati e interessano, ad esempio, un certo numero di batch per un determinato periodo di tempo, dunque non sono permanenti.

Ma ancora più importanti della terminologia sono, ovviamente, i processi alla base. Indipendentemente da come viene chiamata la procedura per un change temporaneo a un processo, è fondamentale che la procedura sia chiaramente definita. Anche in questo caso è necessario un assessment con analisi dei rischi, approvazione, azioni correttive e, se necessario, un avvio tempestivo di un change permanente.

In generale, i change temporanei non dovrebbero verificarsi troppo spesso. Troppe modifiche temporanee indicano infatti problemi di controllo e stabilità del processo.

Il parere del nostro esperto

La “deviazione pianificata“, intesa come scostamento provvisorio e programmato dagli standard di riferimento interni ed esterni aziendali è stata oramai sostituita dal concetto di “temporary change“. Il cambio temporaneo presuppone un ripristino della situazione iniziale dopo un periodo di tempo determinato e limitato e, necessariamente, deve seguire il flusso di gestione di un cambio tradizionale, comprensivo della valutazione dell’impatto sul sistema qualitativo, GMP, regolatorio.
La stessa EMA, nelle Q&A sulle aspettative durante la pandemia Covid-19, consente l’apertura di temporary changes, per permettere il reindirizzamento delle risorse sulla fornitura di medicinali fondamentali, a condizione che le modifiche non abbiano un impatto negativo sulla qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali fabbricati.

Dr.ssa Marta Carboniero, GxP Expert


FONTE:

GMP: Are there “planned” Deviations?

promemoria

Le principali novità GMP 2020/2021

Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.

Certificazioni da remoto

La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.

Interessante è il documento Q&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.

Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.

Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.

Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.

Assessments a distanza

Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.

The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites

Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE

Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.

La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.

Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.

Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.

Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.

È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Brexit

Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.

Aspettative dell’Europa

La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom3.

Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo.
Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.

Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK

In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.

Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).

Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.

L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.

Guida per il Regno Unito

L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.

Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.

L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Importazione: finalmente pubblicato l’Annex 21

Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.

Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.

La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Sterili: bozza dell’Annex 1 ancora in discussione

La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.

La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

GMP consolidate per i titolari AIC

All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.

Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Coronavirus: flessibilità nel sistema GMP/GDP

Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.

Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:

  • Manutenzione, riqualifica, riconvalida, ricalibrazione
  • Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
  • Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
  • Corsi di formazione regolari
  • Test di stabilità

Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:

  • Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
  • Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
  • Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
  • La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
  • Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.

Prodotti medicinali veterinari

La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.

Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment

A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.

Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.

WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico

Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.

Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.

Ne abbiamo parlato in questo articolo


Cosa ci aspetta

La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.

Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.

Note:
1 Notice to Stakeholders: Questions and answers on regulatory Expectations for medicinal products
for human use during the COVID-19 pandemic (https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/human-use/docs/guidance_regulatory_covid19_en.pdf)
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidance-related-gmp/gdp-pmf-distant-assessments_en.pdf
3https://ec.europa.eu/info/publications/getting-ready-changes-communication-readiness-end-transition-period-between-european-union-and-united-kingdom_de
4https://www.gov.uk/government/news/irelandnorthern-ireland-specialised-committee-05-november-2020
5https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-new-q-a-guide-on-brexit
6https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:52021XC0125(01)&from=EN
7https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/press-announcement/be-involved-in-annex-1-revision
8https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines-implementation-plan_en.pdf
10https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-863-gmp-for-investigational-products.pdf?sfvrsn=3993da76_22


Fonte:

GMP Update 2020/2021 – NEW

Swissmedic armonizza i requisiti sulle nitrosammine

Il 16 Aprile 2021 Swissmedic ha annunciato che sta cercando di armonizzare la propria legislazione con il Regolamento Europeo sulla gestione delle impurezze da nitrosammine.

I documenti dell’EMA su cui Swissmedic si sta basando sono:

Esistono comunque delle eccezioni:

  • Per i medicinali contenenti sostanze attive biologiche o biotecnologiche, Swissmedic aspetta di ottenere evidenza che esistano fattori di rischio legati agli eccipienti o alle condizioni di produzione.
     
  • In Svizzera, Swissmedic non richiede documentazione dello Step 1 “Valutazione del rischio” qualora non vi siano rischi identificati. In Europa, i documenti devono essere inviati dopo questo Step indipendentemente dal risultato ottenuto. Questa eccezione si applica anche ai medicinali che sono già stati autorizzati.
     
  • Per il momento, in caso di preparati di metformina, i regolamenti precedenti rimangono in vigore a causa dei motivi irrisolti della contaminazione da NDMA.  

Finora, Swissmedic ha chiesto di utilizzare un metodo con un limite di quantificazione (LOQ – Limit of Quantification) di 30ppb. Questo requisito non si applica più.


Fonte:

Swissmedic: Potential nitrosamine contamination

EMA: definiti limiti e deadline per le nitrosammine

In un final assessment report, EMA ha pubblicato importanti informazioni per i titolari AIC di antagonisti dei recettori di angiotensiona II (sartani) riguardanti i limiti per la contaminazione da nitrosammine e le deadline per le misure di mitigazione dei rischi.

Background

  • Dopo aver trovato impurezze da nitrosammine in lotti di valsartan di un produttore di API cinese nel 2018, la Commissione Europea ha richiesto alle aziende di valutare l’impatto di queste impurezze sul bilancio rischio-beneficio dei prodotti contenenti valsartan e di conseguenza rivedere i processi produttivi per evitare la presenza di queste impurezze.
  • Nel luglio 2020, il CHMP ha pubblicato un report che contiene raccomandazioni complete per i medicinali con API da sintesi chimica e prodotti biologici.

Raccomandazioni per la preparazione di sartani

In base al primo assessment report di CHMP, il 2 aprile 2019 la Commissione UE ha pubblicato decisioni legalmente vincolanti in merito ai limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA nei principi attivi dei preparati candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan.
Il final assessment report per questi preparati raccomanda ora che questi limiti siano applicati ai prodotti medicinali finiti (invece che agli API). I titolari AIC dovrebbero tenere conto di quanto segue:

  • Il processo produttivo degli API deve essere analizzato per valutare il rischio di formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato in modo da ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.
  • Il processo produttivo di un prodotto finito deve essere analizzato per valutare il rischio della formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato per ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 26 settembre 2022.
  • Per tutte le impurezze nitrosamminiche deve essere stabilita una control strategy per gli API utilizzati nella produzione di prodotto finito. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.

Limiti

Per i prodotti finiti devono essere fissati come limiti 96 ng/die per NDMA e 26.5 ng/die per NDEA.
I limiti specifici devono essere calcolati come segue: limite giornaliero di nitrosammina diviso la dose massima giornaliera del preparato.

Questi limiti devono essere inclusi nella specifica del prodotto finito.
L’inclusione dei valori limite nella specifica può non essere fatta solo se si può dimostrare che il contenuto di nitrosammine è permanentemente inferiore al 10% del valore limite definito e la causa principale della presenza dell’impurezza è nota e ben compresa.
Per i test ridotti (skip test), il contenuto di nitrosammina deve essere permanentemente inferiore al 30% del valore limite definito.

Laddove siano presenti diverse tipologie di nitrosammine, il rischio cumulativo rappresentato dalle nitrosammine in una persona che assume il medicinale per tutta la vita dovrebbe essere inferiore a 1 su 100.000 per il rischio di cancro.
La deadline per definire i requisiti è il 30 giugno 2021.

Questi limiti, che ora si applicano ai prodotti finiti, sono basati su modelli di calcolo e specifiche presenti nella linea guida ICH M7(R1)


Fonti

Nitrosamine impurities in human medicinal products 

ICH guideline M7(R1).

4 Novità sulla gestione delle impurezze da nitrosammine

Nelle scorse settimane è tornato alla ribalta il tema scottante delle nitrosammine. Ecco le novità:

  • EMA ha aggiornato le raccomandazioni per la gestione delle nitrosammine.
  • Cinque monografie di farmacopea sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani sono state aggiornate e implementate.
  • EDQM ha espresso il suo parere sull’adeguamento della strategia di controllo delle impurezze nei CEP a seguito dell’aggiornamento delle monografie di farmacopea.
  • FDA ha aggiornato la linea guida sulle nitrosammine ed esteso la finestra utile per presentare il risk assessment.

Raccomandazioni EMA per la gestione delle nitrosammine

EMA ha pubblicato un piano di implementazione per la prevenzione delle impurezze nitrosamminiche sulla base dei risultati della review CHMP.
L’European Medicines Regulatory Network (EMRN) ha quindi presentato un approccio di attuazione armonizzato.
Nel processo è stato anche rivisto il documento Q&A che vede aggiornate le domande 3,4,5 e 8 e i seguenti template:


Aggiornate e implementate cinque monografie sulla contaminazione da nitrosammine nei sartani

L’EDQM ha annunciato la revisione di cinque monografie sui sartani e la loro implementazione a partire dal 1 aprile 2021.
I sartani coinvolti sono:

  • Valsartan (2423) 
  • Losartan potassium (2232) 
  • Irbesartan 
  • Candesartan cilexetil (2573) 
  • Olmesartan medoxomil (2600) 

Le monografie sono coerenti con le ultime raccomandazioni normative emesse dal CHMP il 13 novembre 2020. Pertanto, non sono stati pubblicati per la consultazione pubblica. Inoltre, le monografie sono state implementate in un rapido processo di revisione per allineare al meglio la data di entrata in vigore con le decisioni normative.

Sono state riviste anche altre due monografie.

  • Substances for pharmaceutical use (2034)   
  • Pharmaceutical preparations (2619)  

Ora contengono raccomandazioni per i produttori sulla gestione e la valutazione delle impurezze nitrosamminiche nei principi attivi e nei medicinali per uso umano.
Le monografie saranno pubblicate sul numero 33.2 di Pharmeuropa (Aprile-Giugno 2021).


CEP: adeguare la strategia di controllo delle impurezze

Per i titolari di una certificazione di idoneità (CEP), l’aggiornamento delle monografie sopra descritto potrebbe comportare un adeguamento delle strategie di controllo per le impurezze nitrosamminiche.
EDQM afferma che, date le modifiche in queste monografie, si presume che i CEP di riferimento attualmente in vigore siano già conformi e quindi rimangano validi.
Pertanto, non è necessario dimostrare nuovamente la conformità. I titolari di CEP non saranno pertanto contattati dal Dipartimento di Certificazione, come di consueto.

Qualora i titolari di CEP desiderino comunque apportare modifiche alla loro strategia di controllo, sono tenuti a presentare una richiesta di “revisione minore” in accordo alla linea guida EDQM Guideline on requirements for revision/renewal of Certificates of Suitability to the European Pharmacopoeia monographs.

La conformità ai requisiti di ICH M7 Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk deve essere chiaramente dimostrata.


FDA: revisione della linea guida sulle nitrosammine ed estensione della finestra temporale per il risk assessment

FDA ha recentemente annunciato una revisione della linea guida sulle nitrosammine pubblicata a settembre 2020. La revisione estende la finestra temporale per la presentazione del risk assessment delle nitrosammine negli API e nei prodotti finiti da 6 a 7 mesi.
La linea guida raccomanda ai produttori di seguire un processo a 3 step per identificare, prevenire e mitigare le impurezze nitrosamminiche nei prodotti farmaceutici.

Il primo step è la valutazione del rischio. Se un API o un prodotto sono considerati a rischio, il produttore deve passare al secondo step: condurre dei test per confermare la presenza di impurezze.

Per assicurare la sicurezza della fornitura sul mercato americano, la prima versione della linea guida raccomandava ai produttori di concludere il primo step entro 6 mesi dalla pubblicazione del documento.
Con l’aggiornamento, FDA ha esteso la finestra temporale fino al 31 marzo 2021.
I produttori non dovranno inviare i risk assessment ad FDA ma dovranno mostrarli in caso di richiesta dell’Agenzia.


Fonti:

CHMP: Assessment report – Procedure under Article 5(3) of Regulation EC (No) 726/2004 Nitrosamine impurities in human medicinal products

HMA: European Medicines Regulatory Network approach for the implementation of the CHMP Opinion pursuant to Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 for nitrosamine impurities in human medicines

EMA: Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products

Council of Europe: European Pharmacopoeia: Rapid implementation of the revised sartan monographs on 1 April 2021

EDQM: Control of N-nitrosamine impurities in sartans: revision and rapid implementation of five Ph. Eur. monographs

EDQM: Revision of CEPs referring to one of the “sartan” monographs following their rapid implementation

FDA: Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs – Guidance for Industry

EMA: richiesto il test della rifampicina per le nitrosammine

A seguito dell’identificazione di impurezze di 1-nitroso-4-methyl-piperazine (MeNP) in alcuni lotti di rifampicina qualche settimana fa, l’EMA ha richiesto ai produttori di testare i farmaci per escludere la presenza di questa impurezza prima del rilascio sul mercato.

La rifampicina è un medicinale utilizzato nel trattamento della tubercolosi, delle infezioni del sangue e della lebbra.

I test richiesti sono da considerarsi una misura precauzionale a tutela dalla salute pubblica. L’EMA raccomanda ai pazienti in cura di continuare con i trattamenti prescritti poichè i pericoli derivati dalla sospensione della cura sono maggiori dei rischi di una possibile contaminazione.

Ancora una volta sarà necessaria la collaborazione tra Autorità, produttori e laboratori.
Le Autorità monitoreranno gli esiti dell’indagine e forniranno ulteriori aggiornamenti, se sarà necessario.


Fonte:

EMA: Nitrosamine impurities – Rifampicin medicines 

TEAM

Nasce OPEN, il progetto per la collaborazione internazionale durante il Covid-19

L’EMA ha lanciato una nuova iniziativa, OPEN, per collaborare con le Autorità non-UE e la WHO per guidare i processi di valutazione dei vaccini e delle terapie per il Covid-19.

Il programma pilota è stato inaugurato lo scorso dicembre. OPEN permetterà a Health Canada, MHLW/PDMA Giappone, Swissmedic, TGA Australia e WHO di partecipare ai processi di valutazione dell’Emergency Task Force (EFT) e del CHMP.  

L’obiettivo è favorire uno scambio internazionale sulla valutazione scientifica e provvedere ad una migliore comprensione degli outcome regolatori, assicurando nel contempo l’indipendenza delle Autorità coinvolte.
Il progetto mira anche a incrementare la trasparenza e l’armonizzazione, e di conseguenza la fiducia del pubblico nelle decisioni intraprese.

OPEN è un progetto limitato nel tempo, che si concluderà con il termine della pandemia di Covid-19.

Per chiarire eventuali dubbi, EMA ha pubblicato un documento “Questions and Answers on the Pilot Project ‘OPEN'” che raccoglie 8 domande e risposte sulle condizioni di partecipazione e la documentazione necessaria.


Fonte

EMA: Questions and Answers on the Pilot Project ‘OPEN’ 

ICH Q3D: due approcci a confronto

In collaborazione con il Dr. Daniele Carraro, GxP Compliance Expert, Adeodata Group

L’ ICH Q3D (R1) “Guideline for Elemental Impurities” si applica al prodotto finito farmaceutico e fornisce la base per un controllo adeguato delle impurezze elementali. La pubblicazione della linea guida ha portato a due importanti conseguenze:

  • Il test sui metalli pesanti è stato escluso dalle monografie dei prodotti nelle principali farmacopee mondiali.
  • E’ necessario un risk assessment per la valutazione delle impurezze secondo lo spirito dell’ICH Q9.

L’implementazione dell’ICH Q3D può essere fatta secondo due approcci differenti descritti dalla linea guida EMA “Implementation strategy for ICH Q3D“, oppure dalla combinazione dei due. La scelta dell’approccio, così come la responsabilità, ricade sul titolare AIC.
Mettiamoli a confronto e valutiamone i vantaggi e gli svantaggi.


Approccio per componenti

Questo approccio ha dei vantaggi dal punto di vista scientifico, della conoscenza e della trasparenza ed è caldamente incoraggiato dall’EMA. In questo caso viene quantificato il contributo delle impurezze elementali in ciascun componente. Successivamente si compara il contributo combinato di ogni impurezza elementale con il PDE.

In pratica, si raccolgono dati da tutti i componenti, coprendo le lacune con analisi o dati di letteratura, e si somma la concentrazione delle impurezze in tutti i componenti di un dato prodotto.

Quindi per la fase di valutazione vengono utilizzate le opzioni 1, 2a e 2b. Il confronto con la soglia di controllo fornisce i risultati della valutazione del rischio.

  • Opzione 1: Common permitted concentration limits of elements across drug product components for drug products with daily intakes of not more than 10 grams
  • Opzione 2a: Common permitted concentration limits across drug product components for a drug product with a specified daily intake
  • Opzione 2b: Permitted concentration limits of elements in individual components of a product with a specified daily intake

Approccio per prodotto

Questo approccio consiste nell’analisi sperimentale dei lotti di prodotto finito per la ricerca di impurezze elementali.
I risultati dell’analisi supportano il risk assessment nella giustificazione della strategia di controllo.
I dati analitici, senza un’analisi di rischio, non sono sufficienti ad omettere una specifica per un elemento.

E’ consigliabile prevedere un’analisi di rischio che determini quali impurezze elementali analizzare, il numero di lotti da testare (almeno 3) e i limiti richiesti per ogni elemento.
La valutazione viene eseguita secondo l’opzione 3 e la comparazione con la soglia di controllo fornisce il risultato del risk assessment.

Opzione 3: Finished Product Analysis

Tratta da GMP-Verlag

Quale approccio scegliere

La decisione dell’approccio da utilizzare è critica per l’implementazione dell’ICH Q3D. Vediamo quali sono i vantaggi e gli svantaggi di ogni approccio.

VantaggiSvantaggi
Approccio per prodotto– Facile reperimento di informazioni
– Leaching più semplice da apparecchiature e utilities
– Nessun coinvolgimento dei fornitori
– Meno tempo per il risk assessment
– Costi maggiori
– Minor rappresentatività
– Senza risk assessment i dati analitici non sono accettabili
Approccio per componenti– Incoraggiato dall’EMA
– Conveniente
– Risk assessment rappresentativo
– Accettati i controlli a monte
– Ottima conoscenza dei processi
– Difficile reperimento di informazioni
– Richiesta coordinazione con i fornitori
– Revisione dei dati da parte di esperti / dichiarazioni dei fornitori

Da un punto di vista pratico, le Autorità incoraggiano l’approccio per componenti, nonostante richieda uno sforzo maggiore, perchè fornisce buoni risultati. L’approccio per prodotto sembra però essere migliore se:

  • serve una risposta rapida
  • ci sono lacune su diversi componenti
  • non è possibile escludere il rischio associato ad attrezzature di produzione, utilities o container closure systems.

Il segreto è una buona pianificazione e una raccolta dati sistematica. Attenzione anche alla gestione dei fornitori.


La documentazione


Indipendentemente dall’approccio, è necessario generare documentazione al fine di soddisfare i requisiti normativi dell’ICH Q3D.

La documentazione completa del risk assessment deve essere disponibile per le ispezioni. Così come:

  • SOP che descrive la procedura di risk assessment
  • dati utilizzati e i riferimenti
  • agreement con i fornitori e/o dati di qualifica
  • processo di gestione dei change e review periodica
  • processi GMP che permettono di ridurre le impurezze elementali

Per quanto riguarda i documenti regolatori, il dossier deve includere un riassunto del risk assessment che includa:

  • approccio e strategia utilizzati
  • fonti identificate di impurezze
  • livelli di impurezze attese che richiedono una valutazione
  • conclusione della valutazione del rischio
  • control strategy (ove applicabile)

Quindi:

  • Se il risk assessment non ha evidenziato nessuna criticità, il documento viene conservato e verificato in fase di audit regolatorio.
  • Se il risk assessment ha condotto a delle modifiche (ad esempio: cambio di un fornitore, introduzione di controlli in entrata su un componente, modifiche di processo, eliminazione di test obsoleti ecc.) tali modifiche saranno riportate a dossier (ed il Risk Assessment rimane a disposizione per audit o specifiche richieste).
  • Il CEP dell’API farà riferimento alla nuova monografia per quel principio attivo.
  • Il CEP dovrà riportare tutti i test aggiuntivi che il produttore dovrà fare – laddove necessario – per tenere sotto controllo la presenza di particolari impurezze elementali. Questi test aggiuntivi saranno il risultato del risk assessment e delle analisi eseguite dal produttore.

Fonte

Implementation strategy of ICH Q3D