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Risk Assessment per la presenza di nitrosammine: la nostra esperienza

Si ringrazia il Dr. Daniele Carraro, GMP Compliance Expert di Quality Systems, per il contributo fornito.


Il tema delle nitrosammine e la sua genesi sono noti a chiunque lavori in ambito farmaceutico, così come la richiesta delle Autorità di eseguire un Risk Assessment sui medicinali contenenti API prodotti da sintesi chimica per verificare la potenziale contaminazione da nitrosammine.
Di fondamentale importanza per comprendere meglio l’argomento, è il set documentale che riportiamo di seguito:

  • Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” (20 December 2019 EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 2),
  • Information on nitrosamines for marketing authorisation holders. Request to evaluate the risk of the presence of nitrosamine impurities in human medicinal products containing chemically synthesised active pharmaceutical ingredients (19 September 2019 EMA/189634/2019),
  • EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines (26 September 2019 EMA/511347/2019),
  • ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk (25 August 2015 EMA/CHMP/ICH/83812/2013 Committee for Human Medicinal Products),
  • ICH guideline Q9 on quality risk management (September 2015 EMA/CHMP/ICH/24235/2006 Committee for Human Medicinal Products),
  • Regulatory Highlights, Organic Process Research & Development (December 26, 2019, Andrew Teasdale – Astra Zeneca).

E’ inoltre di qualche settimana fa la notizia che EMA ha spostato la deadline per l’esecuzione del Risk Assessment (fase 1) da fine marzo 2020 al 1° ottobre 2020. Questo concede del tempo utile ai “ritardatari”, ma permette anche alle aziende di riguardare i lavori già fatti con un po’ di tranquillità.

Case study

Noi come Quality Systems ci siamo trovati a preparare, a supporto dei nostri clienti, un discreto numero di Risk Assessment, e crediamo di fare cosa utile nel raccontare quali sono stati per noi i punti più difficili da affrontare e risolvere. Ecco quindi alcuni spunti, che vogliono essere di aiuto a chi sta lavorando o lavorerà a dei Risk Assessment.

L’estrema varietà della documentazione dei fornitori.

Memori dell’implementazione dell’ICHQ3D, ci aspettavamo dai fornitori silenzi assordanti, documenti inutilizzabili o superficiali, tuttavia dobbiamo ammettere che il mondo dei fornitori ha risposto generalmente bene alle richieste documentali delle aziende (con qualche eccezione, ovviamente).

Quello che ha colpito è stata la notevole eterogeneità dei documenti ricevuti.
Anche solo considerando i fornitori di API (ma lo stesso si può dire di fornitori di eccipienti o packaging primario), la documentazione variava dall’approfondita analisi del processo (proprio e dei sub-fornitori) fino alla dichiarazione di poche righe, passando per Risk Assessment volenterosi ma incompleti per mancanza di informazioni dei fornitori di raw materials.

Questa situazione piuttosto variegata crea un problema metodologico a chi deve preparare il Risk Assessment sul prodotto finito. Sebbene le direttive EMA indichino l’ICHQ9 come principale strumento logico di valutazione, compilare una FMEA utilizzando come fonte di informazioni una dichiarazione di poche righe è pressoché impossibile.

Si è quindi reso indispensabile fin da subito avere un approccio flessibile sul tema, applicando le norme del QRM laddove possibile (cioè in presenza di un numero di informazioni adeguato) e facendo delle valutazioni caso per caso laddove le informazioni non erano sufficienti a popolare una FMEA.

Valutare ogni elemento

Per avere una visione ampia e completa del rischio di contaminazione nitrosamminica di uno specifico prodotto farmaceutico, è importante valutare – senza sottovalutarne nessuno – tutti gli elementi che potenzialmente concorrono a tale contaminazione.
Sono quindi da considerare, ovviamente: API, eccipienti, packaging primario, processo di manufacturing e stoccaggio del prodotto.
Ma non possono essere trascurati nemmeno elementi apparentemente secondari, quali: packaging secondario, materiale ausiliario di produzione (agenti pulenti, disinfettanti, ecc.), i materiali di composizione dell’impianto di produzione (acciaio, plastiche, siliconi, filtri, ecc.), le utilities (Purified Water e/o Water for Injection, anche quando non utilizzate come ingredienti, gas inerti di trasporto, aria compressa, vapore pulito, ecc.) …

In definitiva “spezzettare” un prodotto farmaceutico nei suoi componenti e nei processi di produzione diretti ed indiretti, permette di identificare molti elementi, che devono essere tutti valutati, dando loro il giusto peso.

L’importanza dell’acqua

Tutte le aziende farmaceutiche utilizzano, come ingrediente o come utility, Purified Water o Water for Injection.
L’analisi del rischio ovviamente deve prendere in considerazione l’impianto di generazione e i controlli a cui l’acqua è sottoposta, che siano in continuo o a frequenza. Ma non bisogna assolutamente trascurare la qualità dell’acqua in entrata, che sia acqua di rete o acqua di pozzo.
Quindi è importante raccogliere informazioni relativamente ai test a cui è sottoposta, alla frequenza con cui è controllata e verificare bene i risultati dei test di nitrati, nitriti, ammine, ecc. per evidenziare possibili problematiche che non possono essere intercettate nell’acqua di qualità compendiale.

In realtà, la qualità dell’acqua potabile dovrebbe essere una delle informazioni che provengono da produttori di API ed eccipienti, anche perché spesso l’acqua potabile è l’unica utilizzata durante il processo.

Il packaging primario

Non tutti i packaging primari sono uguali.
Detta così sembra ovvio ma l’analisi del packaging primario non è per niente banale, soprattutto se si parla di packaging plastico.
Anche in questo caso la difficoltà principale sta nella documentazione che viene resa disponibile dai fornitori.
Spesso si tratta di dichiarazioni di buon senso, del tipo “ti assicuro che io le nitrosammine non ce le metto nel mio prodotto”, o dichiarazioni estremamente generiche rilasciate dalle multinazionali che producono i granuli di PE o PP.

Anche in questo caso ci si deve attivare per recuperare più informazioni possibili:
Esistono dati di Extractables?
Esistono dati di Leachables (questo è un dato ancora più difficile da ottenere, perché prevede che siano state eseguite prove di interazione tra il prodotto farmaceutico ed il packaging)?
Esistono dati di letteratura?

In mancanza di informazioni: usa la scienza

Altro problema abbastanza frequente. In assenza di informazioni complete, e una volta che le operazioni di “moral suasion” con i fornitori perdono il loro potere, la patata bollente passa nelle nostre mani.
Quindi informazioni di letteratura scientifica, ragionamenti di chimica di base o di puro e semplice buon senso diventano essenziali per vedere nella giusta prospettiva molecole o componenti per i quali le informazioni non ci vengono offerte su un vassoio d’argento.

Non ti accanire

Laddove non si arrivi con le informazioni raccolte e con quelle recuperate, se persistono ancora dei gap informativi, o se comunque ci sono dei motivi più generali di preoccupazione che spingono alla cautela (ad esempio: l’impianto di un’azienda chimica farmaceutica utilizzato promiscuamente tra sartani e non sartani), è importante suggerire al cliente il passaggio alla fase 2, cioè all’analisi del prodotto finito.
Non bisogna dimenticare che tutto quello che viene riportato in questi documenti è soggetto ad ispezione e/o attività regolatorie, e che dunque carenze scientifiche possono far crollare un Risk Assessment come un castello di carte.

In conclusione la nostra esperienza ci permette di suggerire alle aziende incaricate di svolgere il risk assessment per valutare la potenziale presenza di nitrosammine sul prodotto finito di spingersi con la competenza, l’intelligenza e la fantasia fin dove il buon senso lo permette.
E cercare invece la verifica analitica laddove si ritiene che vi siano falle di informazioni che possono causare rischi per l’azienda – e ovviamente per il paziente.

Packaging primario sterile: i requisiti dell’Annex 1

Il 20 febbraio è stata pubblicata la seconda draft per la revisione dell’Annex 1 delle GMP. E’ quindi iniziata una fase di 3 mesi in cui si attendono i commenti delle aziende e dei portatori di interesse.
Analizziamo oggi le novità relative ai materiali di packaging primario.

La prima novità

A seguito del documento Q&A su quali dati siano necessari per i processi di sterilizzazione degli imballaggi primari, l’EMA ha pubblicato una nuova linea guida in vigore da ottobre 2019:  Guideline on the sterilization of the medicinal product, active substance, excipient and primary container.

Per i contenitori che devono essere sterili (vale a dire quelli utilizzati in un processo di fabbricazione asettico), il sito in cui avviene la sterilizzazione dei contenitori potrebbe non essere stato sottoposto a ispezione da parte di un’Autorità UE e quindi non avere un certificato GMP.
I siti situati in UE che effettuano la sterilizzazione di contenitori primari non sono tenuti a detenere una Manufacturer’s/Importer’s Authorization (MIA), mentre i siti che effettuano la sterilizzazione di medicinali devono avere un’autorizzazione per tali attività.

Tuttavia, se entrerà in vigore la nuova bozza dell’Annex 1, questo cambierà. La seconda bozza dell’Annex 1, alla voce “Campo di applicazione” afferma: “This Annex provides general guidance that should be used for the manufacture of all sterile products (including primary packaging material) using the principles of Quality Risk Management (QRM), to ensure that microbial, particulate and pyrogen contamination is prevented in the final product.

Il capitolo 8 e il packaging primario

Il capitolo 8 dell’Annex 1 “Production and specific technologies” discute gli approcci alla sterilizzazione dei prodotti, degli equipment e dei componenti del packaging primario, oltre alle differenti tecnologie (liofilizzazione, Form-Fill-Seal e Single Use Systems).

Vediamo quali sono i requisiti applicabili per il packaging:

  • Prodotti sterilizzati terminalmente: i contenitori e i componenti del packaging primario devono essere puliti utilizzando processi convalidati per garantire che la contaminazione da particolato, pirogeno e bioburden sia adeguatamente controllata.

Primary packaging containers and components should be cleaned using validated processes to ensure that particulate, pyrogen and bioburden contamination is appropriately controlled.

Annex 1, Chapter §8.2

  • Operazioni di preparazione e lavorazione asettiche: lo staging e il trasporto dei componenti sterili per l’imballaggio primario devono essere svolti in grado A (§8.11, tabella 5).
  • Sterilizzazione: Tutti i processi di sterilizzazione devono essere convalidati. Gli studi di convalida devono prendere in considerazione la composizione del materiale e le condizioni di stoccaggio.
    Prima di adottare qualsiasi processo di sterilizzazione, devono essere convalidate la sua idoneità e la sua efficacia nel raggiungere costantemente le condizioni di sterilizzazione desiderate in tutte le parti del carico mediante misurazioni fisiche e/o indicatori biologici.
    Secondo il documento, i forni a calore secco sono la soluzione più comune per sterilizzare o depirogenare i componenti di packaging primario.
    I parametri di processo critici (CPP) che dovrebbero essere considerati nella qualifica dovrebbero includere:
  • Temperatura
  • Periodo/tempo di esposizione
  • Pressione della camera
  • Velocità dell’aria
  • Qualità dell’aria nel forno
  • Penetrazione del calore
  • Distribuzione/uniformità del calore (§8.70)
  • La sterilizzazione con ossido di etilene deve essere utilizzata solo quando non è applicabile alcun altro metodo.
    Durante il processo di convalida, bisogna dimostrare che non ci siano effetti dannosi sul prodotto e che le condizioni e il tempo necessari al degasaggio portino ad una riduzione di ogni residuo di ossido di etilene e che i prodotti di reazione rientrino nei limiti definiti per il materiale (§8.75). La fase di aerazione deve essere convalidata come parte della convalida del processo di sterilizzazione con ossido di etilene (§8.80).
  • Form-Fill-Seal: Le unità Form-Fill-Seal (FFS) comprendono lo stampaggio a soffiaggio da granulato termoplastico (Blow-Fill-Seal) e la termoformatura da film termoplastico (Vertical-Form-Fill-Seal). Tutti questi contenitori sono considerati chiusi mediante sigillatura per fusione e, pertanto, si richiede di eseguire test di integrità al 100%. L’ispezione visiva da sola non è considerata un metodo di test accettabile
  • Single use systems: È necessario valutare il profilo di extractable e leachable del SUS e qualsiasi impatto sulla qualità del prodotto, in particolare laddove il sistema è realizzato con materiali a base di polimeri. È necessario effettuare una valutazione di ciascun componente per la valutazione degli extractable. Per i componenti considerati a rischio elevato di leachable, compresi quelli che possono assorbire materiali lavorati o quelli con lunghi tempi di contatto del materiale, dovrebbe essere presa in considerazione l’esecuzione di uno studio.

Fonte

Draft Annex 1 Manufacture of Sterile Products (2020)