Warning Letter: rischi per la sterilità dei lotti

A seguito dell’ispezione di un’azienda farmaceutica giordana che produce farmaci da banco sterili e omeopatici come subcontractor, FDA ha inviato una Warning Letter in cui si fa riferimento ai rischi per la sterilità dei lotti.

Rischi per la sterilità

FDA afferma che le linee di produzione, così come sono state progettate, richiedono un’intensa attività manuale durante l’impostazione delle apparecchiature e durante la produzione di routine e non garantiscono una protezione accettabile dell’area ISO 5. Ad esempio, sono stati osservati difetti di progettazione fondamentali, tra cui:

  1. Interventi manuali eccessivi e ad alto rischio durante la produzione dei lotti. Il numero e la natura degli interventi eseguiti sulle linee di lavorazione asettica comprendeva rischi inaccettabili per la sterilità del prodotto. Ad esempio, un lotto prodotto nel luglio 2023 ha richiesto diverse centinaia di interventi manuali.
  2. Le attrezzature a contatto con il prodotto su più linee erano esposte a condizioni inaccettabili e scarsamente protette. Alcuni esempi:
  • La tramoggia non era adeguatamente coperta ed era esposta all’ambiente.
  • Una tramoggia si estendeva dall’ambiente ISO 5 (grado A) a quello ISO 7 (grado B) ed è entrata in contatto con l’ambiente circostante.

Durante l’assemblaggio asettico di tubi sterili, un collegamento mal progettato ha provocato una manomissione in cui i tubi sterili sono entrati in un ambiente ISO 7 e sono venuti a contatto con superfici non sterili durante la manipolazione dell’operatore. Inoltre, diversi piccoli pezzi di tubo sono stati collegati in serie in modo asettico per raggiungere la linea di riempimento, e ciascuna di queste connessioni intermedie successive ha rappresentato un rischio significativo di contaminazione.
L’azienda ha dichiarato che è stato possibile sterilizzare solo piccole sezioni di tubi perché il macchinario non era di dimensioni adeguate per consentire la sterilizzazione di tubi più lunghi.

FDA ha riscontrato che le apparecchiature non presentavano superfici adeguate e lisce, come richiesto per una buona pulizia e sanificazione. Ad esempio, è stato osservato un supporto per tramoggia con filettature e cerniere esposte.
L’allestimento delle attrezzature a contatto con il prodotto non è stato eseguito in modo asettico. Ad esempio, un operatore ha messo il piede nell’ambiente ISO 5 quando ha trasferito la tramoggia sterile alla linea asettica.

Nel complesso, FDA ha descritto come carenti la linea di riempimento asettico, il layout della camera bianca, la copertura del filtro HEPA, la protezione delle aree ISO 5 e il numero e la complessità degli interventi del personale.

Monitoraggio ambientale inadeguato

Secondo FDA, la frequenza del monitoraggio ambientale è inadeguata. Non esiste un monitoraggio dell’aria nelle aree di riempimento ISO e il monitoraggio delle superfici e del personale non è abbastanza frequente. Tuttavia, il personale è stato osservato mentre eseguiva procedure critiche nell’area ISO 5 della linea asettica.

I microrganismi isolati durante il monitoraggio delle aree di produzione asettica non sono stati identificati di routine. Secondo FDA, la mancanza di identificazione e di campionamento nell’ambito del programma di monitoraggio non ha fornito dati sufficientemente significativi sulla microflora delle camere bianche.

La qualificazione del flusso d’aria nelle aree critiche era insufficiente per valutare l’idoneità della linea di lavorazione asettica. Gli studi sul flusso d’aria sono stati eseguiti solo in condizioni statiche. Non è stata condotta una valutazione del flusso d’aria in condizioni dinamiche per determinare l’unidirezionalità dei flussi.

L’azienda aveva dichiarato che negli ultimi due anni non si erano verificati allarmi, tolleranze o violazioni dei limiti nel monitoraggio ambientale e del personale, nel riempimento dei supporti e nei test delle materie prime e dei prodotti finiti. Tuttavia, durante l’ispezione, FDA ha riscontrato più di 50 superamenti microbiologici (compresi i superamenti dei limiti nelle aree ISO 5 e ISO 7). Per quanto riguarda la situazione dei dati, FDA scrive che i dati di laboratorio che indicano l’assenza di riscontri microbici non sono considerati validi a causa delle significative violazioni dell’integrità dei dati e dell’affidabilità complessiva dei risultati dei test dell’azienda.

L’indagine retrospettiva è insufficiente

Nella risposta l’azienda ha indicato che effettuerà una valutazione retrospettiva degli “indicatori di garanzia della sterilità”, tra cui l’EM, il monitoraggio del personale, i risultati dei riempimenti dei supporti e i test di sterilità con relativa valutazione dell’impatto sul prodotto. La risposta è stata ritenuta inadeguata, poiché una revisione retrospettiva non consente di superare i difetti fondamentali di progettazione o la mancanza di misurazioni dei dati per valutare la garanzia di sterilità quotidiana. La risposta non tiene conto del fatto che i controlli ambientali persistentemente carenti determinano una mancanza fondamentale di dati retrospettivi significativi a sostegno della garanzia di sterilità giornaliera.

Sebbene la risposta dell’azienda includa la valutazione dei test di sterilità retrospettivi, va notato che un test di sterilità non può essere considerato l’unica giustificazione per il rilascio di lotti di prodotti farmaceutici, poiché il test è solo l’ultimo di una serie di disposizioni e controlli progettuali volti a proteggere il consumatore dalla distribuzione di un lotto non sicuro. Qualsiasi risultato positivo del test di sterilità rappresenta un serio problema GMP che richiede un’indagine tempestiva e completa.

Un programma di EM continuo e un laboratorio di supporto sono essenziali per rilevare e rispondere tempestivamente ai potenziali rischi di contaminazione del prodotto nell’ambiente di produzione. La perdita di controllo ambientale in un impianto di produzione asettico può rappresentare un serio pericolo per i pazienti.

Richieste FDA per garantire la sterilità

In risposta alla Warning Letter, FDA ha richiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione del rischio completa e indipendente di tutti i rischi di contaminazione in relazione ai processi, alle attrezzature e alle strutture asettiche, tra cui, a titolo esemplificativo, i seguenti:
    • Tutte le interazioni umane con l’area ISO 5
    • Posizionamento e idoneità delle apparecchiature, compresa l’ergonomia per ogni interazione umana.
    • Qualità dell’aria nell’area ISO 5 e nel locale circostante, compresi, ma non solo, il volume dell’aria, il flusso d’aria e i livelli di microbi/particolato.
    • Riduzione o eliminazione delle manipolazioni e dei collegamenti asettici
    • Layout della struttura
    • Flussi di personale e di materiali in tutti i locali utilizzati per supportare e condurre operazioni sterili
    • Sistemi di gestione dell’edificio
  • Un remediation plan dettagliato con tempistiche per affrontare i risultati della valutazione del rischio di contaminazione. Descrizione dei miglioramenti specifici e tangibili da apportare alla progettazione e al controllo delle operazioni di lavorazione asettica presso la struttura e in che modo questa azione correttiva e preventiva (CAPA) porrà rimedio alle operazioni di produzione sterile carenti. Includere modifiche complete alla progettazione delle linee di lavorazione asettica e delle camere bianche. Descrizione dei piani per la qualifica e la convalida delle operazioni ampiamente corrette.
  • Il piano CAPA per implementare la supervisione di routine della gestione operativa delle strutture e delle attrezzature che includa:
    • Miglioramento della supervisione della gestione della produzione per garantire la pronta individuazione dei problemi di prestazione delle apparecchiature, degli impianti e dei processi e mantenere uno stato di controllo continuo.
    • Aggiornamenti tempestivi per garantire attrezzature e strutture adeguate e efficienti.
    • Rispetto dei programmi di manutenzione preventiva appropriati.
    • Esecuzione efficace delle riparazioni.
    • Assegnazione di risorse, personale e competenze adeguate.
    • Supervisori e manager di produzione adeguatamente qualificati.
    • Miglioramento dei sistemi di revisione continua della gestione.
    • Controllo della qualità sull’efficacia dei sistemi utilizzati dal reparto operativo per raggiungere questi obiettivi e sulla loro idoneità a supportare il sistema di qualità generale per garantire la qualità dei farmaci.
  • Una valutazione indipendente del programma EM che includa la definizione di limiti appropriati, frequenze di campionamento, indagini sulle deviazioni e analisi dei trend.

Comportamento del personale in cleanroom

Infine, sono stati criticati anche il comportamento dei dipendenti nella cleanroom e le tecniche asettiche:

  • Uso degli avambracci per toccare e muovere direttamente l’attrezzatura sterile sulla linea di riempimento.
  • Non indossare occhiali di protezione
  • Strisciare sulle mani e sulle ginocchia sotto le apparecchiature della linea asettica
  • Toccare la zona degli occhi scoperta e i telefoni cellulari personali
  • Disinfezione irregolare delle mani guantate

Un’altra grave carenza è stata la mancata sterilizzazione delle attrezzature che entrano in contatto diretto con il prodotto sterile (ad esempio, tramogge, contenitori primari e chiusure). Il produttore farmaceutico si era limitato a pulirle e disinfettarle.

È significativo che l’azienda abbia spedito prodotti negli Stati Uniti prima di aver effettuato il media fill e gli smoke test dinamici. La mancanza di studi di qualifica e convalida ha rappresentato un pericolo inaccettabile, poiché questi studi sono di fondamentale importanza prima che un’azienda determini se le operazioni sono idonee a consentire la produzione e la distribuzione di farmaci per i consumatori.

Richieste FDA per garantire la sterilità

In risposta a questa lettera, l’azienda dovrà fornire:

  • un piano per garantire pratiche asettiche e comportamento in cleanroom adeguato durante la produzione. Includere le misure per garantire una supervisione di routine efficace per tutti i lotti di produzione. Inoltre, una descrizione della frequenza dei controlli di qualità (ad esempio, audit) durante la produzione asettica e altre operazioni.
  • Un’accurata valutazione del rischio che valuti come una tecnica asettica e un comportamento in camera bianca inadeguati, come quelli osservati durante l’ispezione, possano aver influito sulla qualità e sulla sterilità dei farmaci.
  • La frequenza della sterilizzazione delle parti a contatto con il prodotto nelle operazioni asettiche e di qualsiasi altra superficie critica.

Fonte

Warning Letter to the Jordanian pharmaceutical manufacturer

FDA Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice

Warning Letter FDA sui criteri minimi per la convalida di processo

Oltre al 21 CFR 210/211 e alle relative Guide alle ispezioni, nonché alle Guidance per l’industria, le Warning Letters sono un altro modo di interpretare le GMP statunitensi. Di seguito riportiamo la risposta dell’FDA ad un produttore farmaceutico che non sapeva di dover eseguire la convalida di processo.


Un produttore canadese di medicinali è stato criticato per la mancanza di convalida di processo. Durante un’ispezione, il produttore ha dichiarato di non essere a conoscenza di dover eseguire la process validation.
Nella lettera di risposta al 483, il produttore si è impegnato ad eseguire la convalida del processo per un prodotto, a interrompere l’uso dell’apparecchiatura e continuare la produzione a mano.
La risposta è stata considerata inadeguata perché il produttore deve assicurarsi che il processo di produzione sia in grado di garantire che tutti i farmaci siano di qualità, identità, forza e purezza accettabili. Durante la convalida del processo, dovrebbe essere valutata la progettazione del processo stesso per determinare se è in grado di garantire una produzione riproducibile. Inoltre, la risposta non ha preso in considerazione una valutazione retrospettiva del potenziale impatto sulla qualità del prodotto.
In aggiunta a ciò, la produzione manuale è per sua natura variabile.

Senza un’adeguata convalida di processo, l’azienda non ha la garanzia di base di poter fornire in modo riproducibile prodotti che soddisfino le specifiche. 

Inoltre, è richiesto quanto segue:

  • Un programma basato sui dati e sulla scienza che identifichi le fonti di variabilità del processo e garantisca che le attività di produzione soddisfino gli standard di qualità appropriati (adeguatezza delle attrezzature, qualità delle materie prime, affidabilità di ogni fase di produzione e dei relativi controlli, programma di monitoraggio delle prestazioni del processo e della qualità del prodotto).
  • Un programma dettagliato che descriva lo sviluppo, la convalida, la manutenzione, il controllo e il monitoraggio di ciascun processo di produzione. Il programma deve includere il monitoraggio della variabilità intra e inter lotto.
  • Un programma di qualifica delle apparecchiature e dei locali
  • Una panoramica dettagliata del programma di convalida interna dell’azienda, comprese le procedure associate. In particolare, devono essere descritte le procedure “PPQ” e “Verifica continua del processo”.
  • Protocolli PPQ e istruzioni di lavoro per la qualifica delle apparecchiature e dei locali.

La Warning Letter sottolinea che violazioni simili erano già state riscontrate in precedenti ispezioni dell’FDA e che pertanto è necessario rivolgersi a un consulente GMP che dovrebbe anche effettuare un six-system audit* di tutte le attività GMP dell’azienda e del sistema CAPA.

*Quality System, Facilities & Equipment System, Materials System, Production System, Packaging & Labeling System, and Laboratory Control System secondo la linea guida FDA Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations.


Fonte:

FDA Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations.

Warning Letter – Les Importations Herbasanté Inc. – January 31, 2024

Guidance for Industry – Process Validation: General Principles and Practices

FDA Form 483 sulla calibrazione degli strumenti analitici

FDA ha emesso un modulo 483 all’azienda farmaceutica indiana Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., citando 10 osservazioni di non conformità durante un’ispezione avvenuta lo scorso ottobre. Tra le osservazioni evidenziate durante l’ispezione, si trova anche un richiamo alle procedure di calibrazione degli strumenti analitici.

FDA ha rilevato che i principali strumenti di laboratorio, inclusi HPLC, GC e spettrofotometri UV, non soddisfavano le specifiche di calibrazione. Inoltre, la FDA ha criticato la SOP dell’azienda dedicata alla “Gestione di attrezzature e strumenti di laboratorio” poichè richiede una manutenzione preventiva dell’apparecchiatura prima della calibrazione di routine. Durante la manutenzione preventiva (PM), l’apparecchiatura viene potenzialmente aperta e le parti vengono sostituite secondo necessità. Dopo la PM viene eseguita la calibrazione dell’apparecchiatura. Tuttavia, con questa pratica l’apparecchiatura viene potenzialmente alterata appena prima della calibrazione e non è possibile valutare in modo conclusivo se l’apparecchiatura ha funzionato in modo accurato e preciso durante l’intero ciclo di calibrazione.

Inoltre, “non sono stati effettuati controlli appropriati sul sistema di gestione delle informazioni di laboratorio per garantire che i change siano introdotti solo da personale autorizzato“.

Altre osservazioni

Tra le altre osservazioni citate da FDA troviamo:

  • Le principali attrezzature di produzione non sono state pulite e mantenute in modo appropriato per prevenire la contaminazione.
  • Le responsabilità e le procedure non sono state pienamente rispettate. Mancava un’adeguata valutazione delle condizioni delle attrezzature in occasione della manutenzione preventiva, della pulizia delle attrezzature e dello sgombero delle linee.
  • La determinazione della conformità alle specifiche scritte è stata carente per i test TAMC (Total Aerobic Microbial Count) e TYMC (Total Yeast and Mold Count) condotti per l’acqua purificata e i prodotti farmaceutici.
  • La QU non ha indagato a fondo sulle deviazioni e sui reclami dei consumatori.
  • L’accuratezza, la sensibilità, la specificità e la riproducibilità dei metodi di analisi non sono state stabilite.
  • Le aree di lavorazione principali non sono state sottoposte a un’adeguata manutenzione per evitare mix-up o contaminazioni.
  • L’azienda non ha stabilito e/o seguito adeguate procedure scritte di vestizione per le aree di produzione principali.

Responsabilità dell’azienda

Il modulo 483 della FDA è un grave avvertimento e la società è tenuta a rispondere a ciascuna osservazione entro 15 giorni lavorativi. La FDA esaminerà la risposta dell’azienda e intraprenderà ulteriori azioni se le osservazioni non verranno adeguatamente affrontate.


Fonte

Form 483 -Dr. Reddy’s Laboratories

Medical Device: le criticità riscontrate dalle Warning Letter per il FY 2023

Nel periodo 2017-2022, il numero di Warning Letter inviate alle aziende produttrici di Medical Device è rimasto relativamente basso. Questa tendenza è proseguita anche nell’anno fiscale 2023, sebbene il numero di Warning Letter sia leggermente aumentato, rispetto ai periodi comparabili precedenti (Tab1).

Anno fiscaleNumero di WL
201711
201818
201913
202021
202116
202217
202324
Tabella 1

E’ difficile analizzare le non conformità più frequenti del settore Medical Device poichè il numero di Warning Letter è relativamente basso. Tuttavia, la classifica vede le prime posizioni occupate dalle carenze rilevate nei seguenti ambiti:

  1. Design Controls (21 CFR 820.30) e CAPA (21 CFR 211.100)
  2. Convalida di processo (21 CFR 820.75) e reclami (21 CFR 820.198)
  3. Controlli degli acquisti (21 CFR 820.50)

Conclusioni

Nonostante a causa del numero limitato di Warning Letters sia complicato compilare un elenco esauriente delle carenze, le prime tre posizioni mostrano una continuità di problematiche ben note. La gestione delle CAPA, a lungo in testa alle classifiche, conserva la sua posizione primaria anche nell’anno fiscale 2023, insieme alle carenze nei “Design Controls” (21 CFR 820.30). Nel corso degli anni precedenti, le carenze nel design hanno costantemente occupato le prime tre posizioni, così come quelle nei “Complaint Files” (21 CFR 820.198) e nella “Process Validation” (21 CFR 820.75).

Perchè così poche Warning Letter?

La domanda sorge spontanea: perché così poche Warning Letter negli ultimi anni? Nel primo decennio degli anni 2000, il numero oscillava intorno al centinaio di lettere l’anno.
È l’industria dei dispositivi medici ad essere notevolmente migliorata? Forse sì, ma è probabile che l’approccio integrativo adottato dalla FDA abbia anch’esso un impatto significativo. FDA infatti risponde direttamente alle lettere inviate dalle aziende ispezionate in seguito a un avviso 483, interagendo con le stesse e, in cambio, emettendo un minor numero di Warning Letter.

Warning Letter: criticata la gestione delle indagini

La Denison Pharmaceuticals LLC, un’azienda produttrice di farmaci, ha ricevuto una Warning Letter dalla FDA lo scorso luglio che critica duramente la gestione delle indagini e delle CAPA da parte della Quality Unit.

Una delle violazioni specifiche menzionate nella Warning Letter è la “mancata indagine approfondita di qualsiasi discrepanza inspiegabile o mancata conformità di un lotto o di uno dei suoi componenti a una qualsiasi delle sue specifiche“.

Esempio 1 – contaminazione del lotto con lubrificante

L’azienda non ha svolto indagini adeguate e non ha esteso le indagini a tutti i lotti e ai prodotti farmaceutici che potevano essere stati colpiti dalla contaminazione da lubrificante per macchinari. Ad esempio, l’indagine sulla contaminazione del lotto con un lubrificante non alimentare non destinato all’ingestione, ha concluso che solo il lotto è stato colpito ed è stato scartato di conseguenza. Tuttavia, l’indagine non ha preso in considerazione altri prodotti farmaceutici potenzialmente interessati fabbricati nello stesso serbatoio di miscelazione e ha indicato che non era necessaria alcuna azione correttiva e preventiva (CAPA). Il lubrificante è stato utilizzato per le attrezzature di produzione per diversi mesi, durante i quali sono stati fabbricati diversi lotti di prodotti farmaceutici, compresi prodotti per neonati. La scheda di sicurezza del produttore del lubrificante elenca i rischi per la salute, quali irritazione cutanea e respiratoria, difetti genetici e cancro. Il lubrificante dunque non è adatto a scopi farmaceutici.

È necessario condurre un’indagine approfondita per valutare tutti i lotti potenzialmente interessati e implementare CAPA tempestive ed efficaci.

Esempio 2 – investigazione a seguito di reclamo

L’azienda ha ricevuto diversi reclami riguardanti l’odore dei prodotti da parte dei clienti. Anche in questo caso, l’azienda non ha indagato adeguatamente su questi reclami e non ha esteso l’indagine ad altri lotti. Sebbene i test microbiologici siano falliti a causa di risultati “troppo numerosi per essere contati (TNTC) per la conta totale di lieviti e muffe (TCYM)“, l’azienda ha dichiarato che il batterio responsabile è un batterio anaerobico facoltativo che non pone alcun rischio per la salute del cliente e il lotto è stato considerato idoneo all’uso.
In questo caso l’azienda non ha valutato adeguatamente la contaminazione microbiologica e non ha esteso l’indagine ad altri lotti prodotti che potrebbero essere stati colpiti dal problema. I risultati dei test microbiologici hanno rappresentato un rischio inaccettabile per la salute pubblica, eppure non è stata intrapresa alcuna azione di mercato.
La contaminazione microbiologica può non essere uniformemente distribuita e un campione può non essere rappresentativo del tipo o del livello di contaminazione che può esistere in altre singole unità di un lotto.

Esempio 3 – risultati fuori specifica nel sistema idrico

L’FDA ha inoltre riscontrato la mancanza di indagini per diverse escursioni microbiologiche nel sistema di acqua purificata utilizzato per la produzione di prodotti farmaceutici a base acquosa. Ad esempio, non è stata avviata un’indagine su diversi risultati di analisi del sistema idrico che indicavano che i batteri erano troppo numerosi per essere contati e al di sopra del limite d’azione. Inoltre, non si è preso in considerazione come i difetti di progettazione, controllo e manutenzione del sistema idrico contribuiscano a queste conte microbiche eccessive. Inoltre, la procedura per il campionamento e l’analisi del sistema idrico non prevede un meccanismo per avviare un’indagine in risposta a gravi escursioni microbiologiche derivanti dall’analisi dell’acqua.
Inoltre, l’indagine avviata è risultata inadeguata perché non sono state identificate le specie microbiche presenti nei campioni d’acqua e non è stata estesa la valutazione dell’impatto ad altri prodotti potenzialmente interessati fabbricati utilizzando lo stesso sistema idrico.

Richieste dell’Autorità

In risposta alla Warning Letter, FDA ha richiesto:

  • Una valutazione completa e indipendente del sistema di indagine di deviazioni, discrepanze, reclami, risultati fuori specifica (OOS) e guasti. L’azienda deve fornire un piano d’azione dettagliato per porre rimedio a questo sistema. Il piano d’azione deve includere miglioramenti significativi nelle competenze investigative, nella determinazione dell’ambito, nella valutazione della causa principale, nell’efficacia delle CAPA, nella supervisione della Quality Unit e nelle procedure scritte.
    Si dovrà inoltre indicare come l’azienda si assicurerà che tutte le fasi delle indagini siano condotte in modo appropriato.
  • Una valutazione indipendente e un piano di rimedio per CAPA plan. L’azienda dovrà fornire un rapporto che valuti se il programma include un’efficace analisi delle root cause, se garantisce l’efficacia delle CAPA, se analizza le tendenze delle indagini, se migliora il programma CAPA quando necessario, se attua le decisioni finali della QU e se è pienamente supportato dal management esecutivo.
  • Una valutazione completa della progettazione, del controllo e della manutenzione del sistema idrico.
  • Un piano di risanamento completo per installare e gestire un sistema idrico adeguato. Incluso un robusto programma di controllo, manutenzione e monitoraggio per garantire che il progetto del sistema risanato produca costantemente acqua conforme alle specifiche della monografia dell’Acqua Purificata, della Farmacopea degli Stati Uniti (USP) e ai limiti microbici appropriati (conteggi totali, microbi dannosi).
  • Una procedura per il monitoraggio del sistema idrico che specifichi i test microbici di routine dell’acqua per garantirne l’accettabilità per l’uso in ogni lotto.
  • Una procedura che disciplini il programma di controllo e monitoraggio continuo che garantisca che il sistema produca costantemente acqua conforme alle specifiche della monografia della Farmacopea degli Stati Uniti (USP) e ai limiti microbici appropriati.

Fonte:

WARNING LETTER – Denison Pharmaceuticals, LLC (luglio 2023)

MRA tra FDA e UE: il punto di vista dell’esperto

L’obiettivo principale dell’MRA (Mutual Recognition Agreement) tra l’UE e la FDA, istituito nel 2019, è quello di riconoscere reciprocamente i sistemi di ispezione GMP e ridurre il numero di ispezioni. Tuttavia, ciò non significa che non ci siano più ispezioni reciproche. Ciò è dovuto non solo alle eccezioni previste dal documento originale (sangue, plasma, tessuti e organi e medicinali veterinari immunologici), ma anche a un certo grado di discrezionalità.
Ad esempio, il Capitolo 3, Art. 8, par. 2, afferma che: “In circostanze specifiche, una Parte può scegliere di non accettare un documento ufficiale sulle GMP rilasciato da un’autorità riconosciuta dell’altra Parte per le strutture di produzione situate nel territorio dell’autorità che lo ha rilasciato“.
Alcuni esempi sono:

  • Indicazioni di incongruenze o carenze materiali nel rapporto di ispezione.
  • Carenze qualitative identificate durante la sorveglianza post-vendita
  • Indicazioni specifiche di gravi preoccupazioni sulla qualità del prodotto o sulla sicurezza dei consumatori.

Il documento di domande e risposte dell’EMA afferma che ci si aspetta solo che la FDA non duplichi le ispezioni. Sia l’UE che l’FDA hanno ancora eccezionalmente “il diritto di effettuare ispezioni nel territorio dell’altra parte in qualsiasi momento“.

A che punto siamo con le ispezioni di pre-approvazione?

Questo aspetto non è definito in modo chiaro. Le ispezioni di pre-approvazione non sono né chiaramente incluse né escluse dal MRA. Secondo l’articolo 4, l’Accordo si applica principalmente ai “prodotti farmaceutici finiti commercializzati per uso umano o animale” e, secondo l’articolo 3 alle “ispezioni post-approvazione“; con la possibilità di “richieste di ispezioni pre-approvazione“, come specificato all’articolo 11.

In questo caso, sono utili i documenti Q&A e un working report.
Il documento Q&A della FDA afferma che “A partire da luglio 2019, sia la FDA che l’Unione Europea sono state attivamente impegnate nella valutazione del modo migliore per attuare l’MRA USA-UE per quanto riguarda le ispezioni pre-approvazione (PAI). Questa valutazione è in corso e nel dicembre 2019 sia la FDA che l’Unione Europea hanno concordato e si sono impegnate nello sviluppo congiunto di un piano di lavoro per la valutazione della PAI capability al fine del riconoscimento reciproco delle competenze e la copertura delle PAI degli impianti di produzione (…). Tuttavia, il lavoro sta incontrando inevitabili ritardi a causa dell’aumento del carico di lavoro dei regolatori e delle restrizioni alle attività del personale dell’UE e della FDA (…)“.

E la relazione annuale del Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021 afferma succintamente: “Il lavoro sull’inclusione delle ispezioni di pre-approvazione è stato sospeso“.

Da allora, non è successo molto.


Il punto di vista dell’esperto

A cura della Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

Introduzione

Già da Luglio 2019, con il riconoscimento da parte dell’FDA della Slovacchia, quale ultimo stato membro dell’EU, è pienamente attivo l’accordo di mutuo riconoscimento tra EMA ed FDA sulle ispezioni regolatorie delle Officine Farmaceutiche, nei rispettivi territori.

Il relativo campo di applicazione riguarda principalmente  le ispezioni regolatorie di sorveglianza  quindi di prodotti già immessi sul mercato (denominate “Post approval inspection”) e non esclude chiaramente quelle relative ai medicinali non ancora immessi sul mercato (denominate “Pre approval inspection”).

Per quanto riguarda la tipologia di prodotti a cui sui applica, l’accordo riguarda prodotti medicinali immessi nel mercato ad uso umano e veterinario, materiali in process  (secondo la denominazione prevista dalla legislazione americana), intermedi (secondo la denominazione prevista dalla legislazione europea) alcuni medicinali biologici ad uso umano e gli API; l’elenco dei prodotti coinvolti nel campo di applicazione è indicato in modo più dettagliato nell’allegato 3 dell’accordo.

Successivamente il campo di applicazione è stato ampliato anche ai prodotti veterinari per i quali però l’FDA non ha ancora terminato il riconoscimento per tutti gli stati membri dell’EU. Su questo aspetto e sull’applicazione dell’accordo alle “PAI inspections” si vedano gli approfondimenti al paragrafo “Q&A”.

Conseguenze dell’accordo per le Autorità e per la pubblica salute

L’accordo è stato voluto in considerazione del fatto che Europa e USA detengono l’80% del mercato globale di nuovi medicinali e consolidato dal fatto che le due Autorità presentano procedure nell’esecuzione di ispezioni regolatorie, sovrapponibili.

Questo accordo ha un’importanza strategica in quanto

  1. rende ancora più efficace la collaborazione ed il passaggio di documenti ed informazioni tra le due Autorità, con il fine ultimo di tutelare maggiormente la salute pubblica, garantendo medicinali sempre più sicuri, efficaci e di qualità.
  2. libera gli ispettori FDA ed EMA dalle ispezioni nei reciproci territori e consente così ad entrambe le Autorità di aumentare le proprie risorse ed il proprio expertise e di renderle disponibili per ispezioni in altre aree esterne ad entrambi i territori, che costituiscono comunque una fetta importante del mercato globale, ma che possono presentare maggiori rischi dal punto di vista della qualità.

Conseguenze per le aziende

Anche per le società farmaceutiche l’accordo ha comportato dei vantaggi:

  • uno sgravio nell’impegno che esse dovevano accollarsi per affrontare ispezioni regolatorie che precedentemente risultavano duplicate
  • uno sgravio anche nelle attività di routine: le QP europee adesso sono esentate dal ripetere i controlli di qualità sui prodotti importati dagli USA, se sono stati già effettuati in territorio americano.

Di contro eventuali problematiche di qualità hanno sicuramente una maggior diffusione a livello extraeuropeo.

Ulteriori chiarimenti dai Q&A di EMA ed FDA

Con l’implementazione dell’accordo, sia FDA che EMA hanno chiarito alcuni punti con dei Q&A (Rispettivamente “Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021” e “Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023”) che vale la pena approfondire; in particolare le domande e risposte che trovo più interessanti sono le seguenti:

Q2 da Q&A EMA e Q8 da Q&A FDA sulla possibilità che entrambe le autorità continuino ad eseguire ispezioni nei reciproci territori: sia FDA che EMA chiariscono che poiché l’intento dell’accordo era quello di non duplicare le ispezioni nei relativi territori, le stesse  saranno un’eccezione; resta comunque valido il diritto di EMA ed FDA di svolgere audit in ogni momento ed in ogni Stato.

Q5 da Q&A EMA: sui prodotti attualmente inclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA chiarisce che l’accordo è attualmente valido per i prodotti medicinali e per i prodotti biologici ad uso umano, non è ancora del tutto effettivo il mutuo riconoscimento per i medicinali ad uso veterinario; per questi ultimi sono stati riconosciuti al momento 16 Stati membri. Viene specificato inoltre che la lista degli Stati membri via via riconosciuti, sarà aggiornata ogni volta che sarà inserito un nuovo Stato.

Ulteriore approfondimento: gli Stati membri per i quali a Maggio 2023 era già attivo l’MRA erano Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, Estonia, Finlandia, Francia, Grecia, Ungheria, Irlanda, Lussemburgo, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Slovenia e Spagna; a settembre 2023, si è aggiunta anche la Svezia e si presume che il riconoscimento di tutti gli Stati membri sarà completato entro metà anno 2024.

Q6 da Q&A EMA sui prodotti attualmente esclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA ribadisce che i prodotti attualmente esclusi sono i vaccini ad uso umano e i derivati del plasma per i quali, una decisione sulla relativa inclusione sarà presa più avanti.

Anche i prodotti derivati dal sangue umano, da tessuti ed organi umani e animali così come i medicinali in fase di sperimentazione ed i prodotti immunologici veterinari sono esclusi dall’accordo.

Q10 e Q11 da Q&A EMA sulla possibilità di non ripetere i test sui prodotti importati dagli Stati Uniti: l’EMA chiarisce che dal 11 luglio 2019, le persone qualificate negli Stati membri dell’UE sono sollevate dalla responsabilità di effettuare i controlli sui medicinali per uso umano di cui all’articolo 51, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE, purché abbiano verificato che il prodotto è fabbricato negli Stati Uniti e che i controlli sono stati effettuati negli USA.

Discorso diverso vale invece per i medicinali ad uso veterinario per i quali tale eventualità sarà possibile solo quando FDA avrà riconosciuto tutti gli Stati membri dell’EU.

Q10 da Q&A FDA: eventualità nel caso in cui EMA, a seguito di un’ispezione, prenda provvedimenti nei confronti di un’Officina farmaceutica per la quale anche FDA debba prendere gli stessi provvedimenti e viceversa: FDA chiarisce che in questi casi entrambe le Autorità opereranno in modo indipendente; per quanto si possa presumere che gli impatti dei provvedimenti saranno simili, viene fatto tuttavia presente che i sistemi legali delle due Autorità sono differenti e pertanto potranno essere presi provvedimenti diversi.

Q13 da Q&A FDA: sull’inclusione delle ispezioni PAI (pre approval inspection) nel campo di applicazione dell’MRA: FDA chiarisce che a partire da Luglio 2019, sta valutando insieme ad EMA come implementare l’accordo in merito alle ispezioni PAI e a Dicembre 2019 entrambe si sono impegnate per sviluppare un piano di lavoro congiunto per la valutazione della relative capacità “Capability*” in caso di ispezioni PAI.  

Tale valutazione comprende, tra le altre cose, i seguenti aspetti:

  • il livello di valutazione delle capacità
  • il criteri di inclusione ed esclusione per le tipologie di applicazioni (es. NDA originali, ANDA, BLA e supplementi)
  • rischi specifici legati a prodotti e a processi produttivi
  • rischi specifici legati agli impianti
  • ambito di copertura

FDA ammette inoltre che si sta lavorando per completare e finalizzare il piano di lavoro congiunto, ma che si sono verificati inevitabilmente ritardi dovuti alla pandemia.

Q14 Q&A FDA sul mutuo riconoscimento delle ispezioni solo all’interno dei rispettivi territori o anche all’esterno degli stessi: l’FDA menziona quanto specificato all’articolo 8.3 dell’MRA, che prevede che FDA ed EMA abbiano la possibilità di fare affidamento sui rapporti di ispezione rilasciati da un’Autorità riconosciuta, per officine farmaceutiche situate al di fuori dei rispettivi territori.

Tuttavia, poiché la valutazione sull’approccio adottato da entrambe le Autorità si focalizzava sulle ispezioni nazionali e non su quelle relative a Paesi terzi, sono in corso scambi per verificare che non ci siano sostanziali differenze nell’approccio adottato in caso di ispezioni a Paesi terzi.

*Il termine “capable” riferito alle autorità, ricorre spesso nel MRA e nei Q&A; alla domanda Q4 del Q&A FDA  viene contestualizzato precisamente il relativo significato: un’Autorità  per essere “capable” deve presentare i seguenti requisiti:
ha l’autorità legale e di regolamentazione per condurre ispezioni rispetto a standard GMP
gestisce conflitti d’interesse in modo etico
valuta i rischi e li mitiga
mantiene un’adeguata sorveglianza degli stabilimenti di produzione nel proprio territorio
ha a disposizione adeguate risorse
impiega ispettori formati e qualificati
possiede gli strumenti necessari per prendere provvedimenti al fine di proteggere la popolazione da danni dovuti a farmaci o attivi di scarsa qualità.

In conclusione i Q&A chiariscono meglio alcuni aspetti non sufficientemente approfonditi nell’MRA e ci danno una panoramica di quelle che sono le intenzioni di FDA ed EMA e le tempistiche almeno indicative delle prossime fasi del processo.  A questo proposito, per avere un’analisi ancora più completa, è senz’altro interessante ed utile  esaminare periodicamente l’FDA Data Dashboard che offre dettagli sulle ispezioni effettuate da FDA in territorio nazionale ed europeo.


Fonti:

DECISION No 1/2017 of 1 March 2017 of the Joint Committee established under Article 14 of the Agreement on Mutual Recognition between the European Community and the United States of America, amending the Sectoral Annex for Pharmaceutical Good Manufacturing Practices (GMPs) [2017/382]

Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023

FDA Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021

Annual report of the Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021

FDA Data Dashboard

Tre Warning Letter FDA a causa di richieste di documentazione non soddisfatte

La FDA ha emesso tre Warning Letter che presentano notevoli somiglianze tra loro.
In tutti e tre i casi, l’obiettivo principale dell’FDA era verificare la conformità delle aziende alle Good Manufacturing Practices (GMP), ovvero le pratiche di fabbricazione corrette. Pertanto, l’agenzia ha avviato il processo inviando richieste elettroniche di documentazione e altre informazioni ai sensi della sezione 704(a)(4) del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 374(a)(4). Nonostante queste richieste ufficiali, le aziende non hanno fornito alcuna risposta valida.
Gli sforzi della FDA nel tentare di contattare telefonicamente le aziende sono risultati infruttuosi.

La FDA mette in evidenza che la legge punisce severamente il rifiuto di concedere l’accesso a qualsiasi registrazione richiesta dall’agenzia. Poiché le aziende coinvolte in questi casi non hanno risposto alle richieste ufficiali dell’FDA, l’agenzia si trova in una situazione in cui non dispone di informazioni sufficienti per valutare il livello di qualità delle operazioni di produzione e non può confermare se le aziende sono conformi alle GMP e agli altri requisiti normativi applicabili.

Infine, sono state emesse delle Warning Letter, disponibili pubblicamente sulla homepage della FDA:

1. Prima Warning Letter (12 settembre 2023)

Il 12 settembre 2023, la FDA ha inviato una Warning Letter a un produttore di farmaci da banco con sede negli Stati Uniti. L’agenzia ha richiesto all’azienda di fornire una risposta entro 48 ore per confermare o aggiornare la registrazione e/o lo stato dell’elenco dei farmaci. Questa azione è stata presa in risposta a presunte violazioni delle Good Manufacturing Practices (GMP). La FDA ha sollecitato una risposta tempestiva per garantire il rispetto dei regolamenti e la sicurezza dei farmaci da banco prodotti dall’azienda.

2. Seconda Warning Letter (14 settembre 2023)

Il 14 settembre 2023, la FDA ha emesso una seconda Warning Letter, anche questa volta rivolta a un produttore statunitense di farmaci OTC, che includeva la produzione di disinfettanti per le mani. In questo caso, l’agenzia ha concesso all’azienda 48 ore di tempo per rispondere e per confermare o aggiornare lo stato di registrazione e/o di inserimento nell’elenco dei farmaci. Anche qui, l’obiettivo era garantire la conformità alle GMP e la sicurezza dei prodotti farmaceutici.

3. Terza Warning Letter (18 settembre 2023)

Il 18 settembre 2023, la FDA ha inviato una terza Warning Letter a una società cinese registrata negli Stati Uniti come produttrice di farmaci OTC. La FDA aveva rilevato diverse spedizioni di prodotti farmaceutici negli Stati Uniti in base ai registri delle importazioni. Nonostante ripetute richieste di documentazione e altre informazioni, l’azienda ha comunicato alla FDA di non essere disposta a consentire l’effettuazione di controlli e ispezioni. Di conseguenza, tutti i farmaci e i prodotti farmaceutici fabbricati da questa azienda sono stati inclusi nell’avviso di importazione 66-79 (“Detenzione senza esame fisico di farmaci provenienti da stabilimenti stranieri che rifiutano l’ispezione della FDA“).

Serie violazioni GMP nell’area asettica

La FDA ha scoperto gravi carenze nell’area asettica durante un’ispezione di un produttore statunitense, la K.C. Pharmaceuticals Inc.. Sono state riscontrate carenze negli studi sui fumi, nei media fill, nel monitoraggio della pressione e nella convalida della pulizia.

Smoke studies

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.113 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte progettate per prevenire la contaminazione microbiologica di prodotti farmaceutici dichiarati sterili e che includono la convalida di tutti i processi asettici e di sterilizzazione.

Secondo FDA, gli studi sui fumi non sono stati condotti in condizioni che simulano adeguatamente la produzione reale. Ad esempio, lo smoke study condotto nel 2018 non rifletteva le condizioni di produzione di routine della linea di riempimento asettico. Secondo il produttore, questo è stato l’unico smoke study condotto sulla linea di riempimento in questione. Il produttore ha iniziato la produzione commerciale di medicinali su questa linea nel 2020 senza adeguati studi.
Inoltre, durante l’ispezione, l’azienda ha riconosciuto che lo studio sui fumi eseguito nel settembre 2022, era inadeguato.
Secondo FDA, senza adeguati studi sui fumi non è possibile garantire che il flusso d’aria unidirezionale secondo la norma ISO 5 protegga effettivamente il medicinale dalla contaminazione.

Media Fill

Molte osservazioni hanno riguardato i Media Fill. Dal 2020, si sono verificati diversi risultati positivi nei Media Fill che hanno interessato entrambe le linee di riempimento dell’azienda. Il produttore non ha completato le indagini su due casi del 2020 e non ha affrontato adeguatamente la causa di un altro caso nel 2021. Al contrario, il Media Fill è stato invalidato senza un’adeguata giustificazione scientifica.

Monitoraggio della pressione dei locali

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.42(c)(10):

La vostra azienda non ha eseguito operazioni all’interno di aree specificatamente definite di dimensioni adeguate e non ha avuto aree separate o definite o altri sistemi di controllo necessari per prevenire contaminazioni o confusioni nelle aree di lavorazione asettica.

Secondo la FDA, il produttore non dispone di un sistema di gestione degli edifici (BMS) adeguato per monitorare e registrare le pressioni differenziali nelle aree di produzione asettica. Il produttore registra le pressioni differenziali facendo osservare ai dipendenti dei manometri fotoelettrici con limiti superiori e inferiori e registrando le letture. Questa frequenza non è sufficiente per rilevare le deviazioni di pressione che potrebbero compromettere le condizioni asettiche e quindi mettere a rischio il prodotto.

I processi asettici dovrebbero essere progettati per ridurre al minimo l’esposizione degli articoli sterili a potenziali rischi di contaminazione, incluse variazioni delle condizioni ambientali. È fondamentale che le stanze con una pulizia dell’aria più elevata abbiano un sostanziale differenziale di pressione positivo rispetto alle stanze adiacenti con una pulizia dell’aria inferiore. Un sistema di monitoraggio della struttura adeguato è fondamentale per mantenere condizioni ambientali adeguate in tutte le camere bianche. Tutte le deviazioni dai limiti stabiliti dovrebbero essere adeguatamente indagate per rilevare rapidamente cambiamenti atipici che possono compromettere l’ambiente. Il tempestivo rilevamento di un problema è essenziale per prevenire la contaminazione delle operazioni di produzione asettica.

Cleaning validation

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.67 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte per la pulizia e la manutenzione delle attrezzature.

FDA ha duramente criticato anche la convalida della pulizia. L’autorità scrive nella Warning Letter che la convalida della pulizia per la linea di riempimento asettico dei medicinali oftalmici non è stata completata. Per il contenitore di preparazione e la linea di trasferimento utilizzata per la formulazione e il riempimento, non sono stati effettuati recovery study o limiti di rilevamento nell’analisi della convalida della pulizia. Inoltre, nel determinare le condizioni in cui eseguire la cleaning validation, è stata presa in considerazione solo la viscosità dei vari farmaci oftalmici e non sono stati presi in considerazione altri fattori che potrebbero complicare la pulizia di alcune formulazioni. L’FDA non ha prove scientifiche documentate che la viscosità sia il fattore determinante per stabilire quale superficie del prodotto sia più difficile da pulire.

Conclusioni

In conclusione, la FDA ritiene che la Quality Unit del produttore sia inadeguata. Oltre alla mancanza di un’efficace supervisione delle operazioni di produzione per garantire l’affidabilità delle strutture e delle attrezzature, l’FDA scrive che la Quality Unit non è in grado di esercitare un’autorità adeguata e le sue responsabilità sono attuate in modo inadeguato. Le operazioni di produzione globali dell’azienda devono essere valutate tempestivamente e in modo completo per garantire che i sistemi, i processi e i prodotti fabbricati soddisfino i requisiti della FDA.


Fonte:

FDA Warning Letter issued to K.C. Pharmaceuticals Inc.

MRA tra Swissmedic e FDA

L’Accordo di Mutuo Riconoscimento (MRA) tra la Svizzera e gli Stati Uniti sulle GMP farmaceutiche, entrato in vigore il 27 luglio 2023, rappresenta un importante passo avanti nella cooperazione internazionale nel campo della regolamentazione farmaceutica. Stabilisce un meccanismo in cui ciascun Paese riconosce le ispezioni GMP (Good Manufacturing Practice) effettuate dall’autorità regolatoria dell’altro, ovvero Swissmedic per la Svizzera e la Food and Drug Administration (FDA) per gli Stati Uniti. Questo accordo è destinato a facilitare lo scambio di informazioni tra le due autorità, riducendo le duplicazioni di ispezioni e aumentando l’efficienza nel processo di verifica della conformità dei prodotti farmaceutici alle GMP.

Prima di questo MRA, la FDA ha già concluso accordi simili con l’Unione Europea e il Regno Unito. L’estensione di tale accordo alla Svizzera rappresenta un ulteriore consolidamento delle relazioni tra gli Stati Uniti e gli organismi regolatori europei nel campo delle normative farmaceutiche.

Un aspetto significativo di questo MRA è che non si limita solo ai farmaci per uso umano, ma include anche i farmaci veterinari. Questa inclusione è importante poiché rafforza il controllo di qualità e la sicurezza dei prodotti utilizzati sia nell’ambito medico umano che animale.

Oltre alla FDA e a Swissmedic, la firma dell’accordo coinvolge anche l’Office of the U.S. Trade Representative e la Segreteria di Stato per gli Affari Economici della Svizzera. Questi enti hanno un ruolo importante nel facilitare le trattative e la collaborazione tra le due nazioni per garantire la corretta attuazione dell’accordo.

L’Accordo di Mutuo Riconoscimento si basa sulla legge sulla sicurezza e l’innovazione della FDA, approvata nel 2012, che ha fornito alla FDA la possibilità di stipulare accordi con altre autorità di sorveglianza per riconoscere le ispezioni effettuate da queste ultime. Questo contesto normativo ha creato un ambiente favorevole alla collaborazione internazionale e al reciproco scambio di informazioni.

Conclusioni

In sintesi, l’entrata in vigore del MRA tra la Svizzera e gli Stati Uniti sulle GMP farmaceutiche è un passo significativo verso una maggiore armonizzazione e collaborazione tra le autorità regolatorie internazionali. Grazie a questo accordo, sia Swissmedic che FDA potranno utilizzare le ispezioni e i risultati effettuati dall’altra autorità, riducendo gli oneri amministrativi e promuovendo l’efficacia e la sicurezza dei prodotti farmaceutici commercializzati tra le due giurisdizioni. La pubblicazione imminente del testo dell’accordo renderà trasparenti le condizioni e le disposizioni dell’accordo stesso, consentendo un migliore monitoraggio e comprensione delle attività di collaborazione tra le due nazioni nel campo della regolamentazione farmaceutica.


Fonte:

MRA tra la Svizzera e gli USA sulle prassi di fabbricazione di medicamenti in vigore

FDA emette un 483 a causa di indagini insufficienti dopo risultati OOS e OOT

Le osservazioni effettuate dagli ispettori durante un’ispezione FDA sono registrate nel Modulo 483 e regolarmente pubblicate nella sezione “Frequently requested or proactively posted compliance records” del sito FDA.

Di recente, il 15 maggio 2023, è stato reso pubblico un nuovo Modulo 483 datato 26 aprile che riguarda un’ispezione condotta presso un produttore di farmaci in India.

Risultati OOS e OOT

La prima osservazione riguarda l’indagine dei risultati OOS e OOT per i test di dosaggio con metodi HPLC. Il rapporto descrive in dettaglio diverse indagini. Secondo FDA, l’azienda non ha seguito le proprie SOP. In particolare, in diversi casi non è stata eseguita un’indagine completa come stabilito dalle procedure per OOS e OOT. Al contrario, l’azienda ha invalidato i risultati OOS e OOT testando nuovamente i lotti senza una root cause scientificamente giustificata.

Gestione delle deviazioni

La seconda osservazione riguarda le indagini sulle deviazioni e le relative azioni correttive e preventive (CAPA). Come per le indagini su OOS e OOT, non è stata seguita la SOP. In particolare, FDA ha documentato diversi esempi in cui le CAPA sono rimaste aperte per diversi mesi senza giustificazione.

In un altro esempio, dopo un OOS per un test di dissoluzione, è stato identificato un errore umano come causa principale. L’azienda ha implementato una CAPA che prevedeva l’aggiornamento delle procedure e la formazione dell’analista sulla SOP modificata. Alcuni mesi dopo, è stato registrato un altro OOS per lo stesso test di dissoluzione. L’FDA scrive che “l’azienda ha nuovamente identificato l’errore umano come causa principale […]. Si tratta della stessa root cause identificata in precedenza, per la quale è stata implementata la CAPA e sono state aggiornate le procedure. Secondo l’indagine, l’analista è stato istruito sulla procedura modificata. Ciò conferma che la CAPA e/o la formazione non sono state efficaci.


Fonte

FDA 483 PDF file