L’ultima linea guida FDA sulla cybersicurezza per MD

L’8 Aprile 2022, FDA ha pubblicato la bozza di una linea guida sulla cybersicurezza per gli MD, intitolata «Cybersecurity in Medical Devices: Quality System Considerations and Content of Premarket Submissions».
La nuova bozza ha l’obiettivo di sostituire la linea guida FDA sulla cybersicurezza del 2014.
Il testo è aperto ai commenti per un periodo di 90 giorni dalla pubblicazione (dunque fino al 7 Luglio 2022).

Nota:
Al momento, la nuova bozza non ha l’obiettivo di sostituire le seguenti linee guida (sempre in materia di cybersicurezza):

Le novità della nuova bozza: approcci TPLC e SPDF

Il nuovo testo sia copre la tematica delle pre-market submissions (come già la line guida del 2014), sia affronta considerazioni legate alle PMA (Pre Market Applications) e al Sistema Qualità.
Tocca inoltre questioni relative alla logica di programmazione di firmware o software (inclusi i SaMD – Software as a Medical Device) indipendentemente dal fatto che l’applicativo sia o meno connesso ad un ambiente più ampio.

Queste variazioni non cambiano in maniera sostanziale l’approccio di fondo – ovvero garantire che il dispositivo medico sia «safe and effective for its intended use
Tali novità consentono tuttavia una maggiore enfasi su due obiettivi:

  • mitigare il rischio per la cybersicurezza attraverso tutto il ciclo di vita del dispositivo (TPLC – Total Product LifeCycle);
  • raccomandare l’uso di un framework adeguato durante lo sviluppo del prodotto (SPDF – Secure Product Development Framework).

Nuovi requisiti per le informazioni sulle vulnerabilità di cybersicurezza

Il nuovo testo pone inoltre maggior enfasi rispetto all’accessibilità delle informazioni.
In modo particolare, il testo aumenta il numero delle informazioni chiave che il produttore deve comunicare all’Autorità all’intero della richiesta d’autorizzazione pre market.
Aumenta inoltre il numero delle informazioni relative a potenziali vulnerabilità di cybersicurezza che il produttore deve comunicare ai pazienti nell’etichetta del prodotto.

FDA precisa che safety e security sono concetti differenti, e che la gestione del rischio di ciascuna delle due categorie dev’essere pianificata e valutata in modo da non aumentare il rischio legato all’altra.
In modo particolare, il rischio di security è definito attorno al concetto di exploitability, ovvero la capacità, da parte di un agente malevolo, di sfruttare delle vulnerabilità.


Fonte:

Pubblicata la linea guida FDA sulle procedure di richiamo volontario

FDA ha approvato la versione definitiva della linea guida sul richiamo volontario «Initiation of Voluntary Recalls Under 21 CFR Part 7, Subpart C».
La linea guida era stata inizialmente pubblicata come bozza nell’Aprile 2019.

Il documento riconosce l’importanza e il potenziale impatto delle procedure di recall sulla catena distributiva, e punta ad aumentarne l’efficienza e la velocità d’esecuzione.

La linea guida sulle procedure di richiamo volontario

In modo particolare, l’approccio seguito dall’Autorità è riassunto dall’espressione «recall-ready» (“pronto al richiamo”).
La linea guida si concentra infatti sulle operazioni e gli accorgimenti che i produttori farmaceutici possono intraprendere prima che una procedura di richiamo diventi necessaria.

In questo modo, risulta più semplice e fluido eseguire procedure di richiamo volontarie, stabilite a discrezione dell’azienda o in risposta a segnalazioni dell’Autorità.

Il testo è strutturato in 4 parti principali, espresse in forma di domanda:

  • Come un’azienda coinvolta nella catena distributiva di un farmaco può prepararsi ad avviare una procedura di richiamo volontario?
  • Cosa deve fare un’azienda se ci sono segnali di problemi con un prodotto distribuito?
  • Come fa un’azienda ad avviare un richiamo volontario?
  • In che modo FDA collabora con l’azienda per effettuare un richiamo volontario in maniera tempestiva?

Richiamo volontario e preparazione dell’azienda

Focus particolare merita la prima di queste quattro domande.
La risposta dell’Autorità si articola infatti in due parti. Da un lato, FDA indica raccomandazioni specifiche per le procedure di richiamo, con esempi step by step. Dall’altro, il testo include delle «Preparazioni generiche» che possono aiutare l’azienda ad avviare prontamente i richiami.

Il testo ne identifica diverse, raggruppabili in quattro aree:

  • Personale. Il personale coinvolto dalle attività di richiamo deve essere opportunamente selezionato, e in alcuni casi è necessario impiegare del personale dedicato alle attività di recall. Per procedure particolarmente complesse o cariche di conseguenze, è poi opportuno stabilire un recall team.
    Il personale di recall deve poi ricevere un addestramento regolare, la cui efficacia sia controllata tramite mock recalls o tramite l’uso di opportune metriche.
  • Report all’Autorità. Alcuni problemi richiedono obbligatoriamente una comunicazione all’Autorità. Il testo raccomanda che l’azienda sappia in anticipo se e quali prodotti siano legati a requisiti regolatori che impongono una comunicazione ufficiale all’Autorità.
  • Codici prodotto. Il documento raccomanda l’uso di codici prodotto efficaci anche laddove ciò non sia imposto dalla normativa. Tali codici dovrebbero assicurare una facile identificazione del lotto e dei dati relativi alla sua produzione:

«Ci sono diversi passi che un’azienda accorta può intraprendere per minimizzare il suo effetto [della procedura di richiamo n.d.r]:

b) Usare una codifica adeguata dei prodotti regolati per rendere possibile l’identificazione del lotto e facilitare richiami efficaci di tutti i lotti in stato di violazione.
»

21 CFR Parte 7.59
  • Record di distribuzione. Come ultima raccomandazione, la linea guida consiglia di conservare i record di distribuzione al di là degli obblighi normativi.
    In aggiunta a tutti i requisiti a cui sono già soggetti, i record dovrebbero consentire di identificare tutte le parti che hanno ricevuto il prodotto richiamato tramite nome, indirizzo e numero telefonico.
    Le parti che a loro volta distribuiscono il prodotto dovrebbero anch’esse mantenere dei record strutturati in maniera analoga.
    Per quanto riguarda il periodo di mantenimento del record, la linea guida si rifà al 21 CFR Parte 7.59 c):

«Questi record dovrebbero essere mantenuti per un periodo di tempo che supera la shelf life e l’expected use del prodotto, e che è almeno pari alla durata specificata in altre normative applicabili riguardanti il mantenimento dei record.»

21 CFR Parte 7.59 c)

Fonte:

FDA: proposta la nuova normativa per il Sistema Qualità MD

FDA ha pubblicato la proposta di una nuova normativa per aggiornare i requisiti cGMP del Sistema Qualità per dispositivi medici (21 CFR parte 820).
L’obiettivo di questa iniziativa è armonizzare la normativa statunitense con gli standard internazionali stabiliti dalla ISO 13485:2016.
La proposta è aperta ai commenti fino al 24 Maggio 2022.

L’attuale regolamento per il Sistema Qualità è stato implementato da più di 20 anni, e FDA riconosce che «le aspettative regolatorie per un sistema di gestione qualità sono evolute da allora».

Inoltre, le linee guida ISO rappresentano uno standard di riferimento per moltissime Autorità nel resto del mondo. L’aggiornamento dei requisiti USA proposto da FDA rappresenterebbe un importante passo nella direzione dell’armonizzazione delle normative.

Il 2 Marzo, FDA ha organizzato un incontro del Device Good Manufacturing Practice Advisory Committee. L’obiettivo era fornire ulteriori informazioni sulla proposta e dare una prima occasione di discussione del suo impatto.

Breve storia della normativa FDA per Dispositivi Medici

La sezione 520(f) del Federal Food, Drug & Cosmetic Act stabilì per la prima volta la necessità di requisiti GMP per i dispositivi medici.
Nel 1978, FDA implementò questa decisione emettendo un regolamento che prescriveva requisiti GMP per i dispositivi, e codificò questo regolamento come Parte 820 del 21 CFR.

In seguito, nel 1990, FDA intraprese una revisione della normativa GMP per introdurre i Controlli di Qualità stabiliti dal Safe Medical Devices Act.
A questo periodo risale anche il desiderio di allineare, per quanto possibile, la normativa USA con gli standard applicati a livello internazionale – standard che, all’epoca, erano principalmente rappresentati dalla ISO 9001:1994 e dai «Supplementary Requirements» ISO 13485, allora in stato di bozza.

Il lavoro di revisione intrapreso dall’Autorità americana produsse una versione aggiornata del 21 CFR Parte 820: entrata in vigore nel 1997, essa rappresenta tutt’oggi la normativa vigente.

L’approccio della normativa attuale

La normativa vigente si applica a dispositivi molto diversi tra di loro.
Per questo motivo, segue un approccio «ad ombrello»: anziché dettagliare le specifiche a cui rendere soggetto ciascun dispositivo, stabilisce un framework che i produttori di MD sono tenuti a seguire.
Questo risultato è ottenuto imponendo che i produttori sviluppino e seguano determinate procedure, e che forniscano specifici dettagli riguardo al dispositivo e alla sua produzione.

Questo regime di flessibilità fa sì che sia responsabilità degli stessi produttori fissare i requisiti di qualità e sicurezza per i propri prodotti.
Esiste insomma un certo margine di autonomia nell’identificare quali siano di volta in volta gli elementi di qualità necessari, tuttavia è imperativo che i produttori agiscano ragionevolmente, seguendo «good judgement».

Il campo d’applicazione del regolamento sui Sistemi Qualità per dispositivi

I requisiti contenuti nel 21 CFR Parte 820 si applicano a tutti i dispositivi medici finiti, definiti come:

«[..]qualsiasi dispositivo o accessorio disponibile all’uso o in grado di funzionare, a prescindere che sia o meno confezionato, etichettato o sterilizzato

21 CFR 820.3(l)

Tuttavia, esistono alcuni tipi di MD esenti da requisiti GMP. Tali dispositivi sono classificati all’interno di appositi regolamenti codificati con i numeri da 862 a 892 del 21 CFR.

Come cambierà la normativa

FDA propone di incorporare i requisiti per i Sistemi Qualità fissati dalla ISO 13485, ritirando quindi i requisiti indicati nel 21 CFR Parte 820.
L’intenzione di FDA non è di alterare in maniera significativa i requisiti cGMP per il sistema qualità dei dispositivi ma soltanto di armonizzare la normativa con gli standard internazionali di riferimento.
La strategia dell’incorporazione dei requisiti ISO è quindi stata decisa perché:

«Gli attuali requisiti della parte 820 sono, quando presi nel loro complesso, sostanzialmente simili ai requisiti della ISO 13485. Laddove la ISO 13485 diverge dall’attuale parte 820, queste differenze sono generalmente in linea con l’intento e lo scopo di massima dietro alla normativa FDA per i QMS. Quasi tutti i requisiti nell’attuale parte 820 corrispondono ai requisiti nella ISO 13485.»

FDA Proposed Rule, Capitolo V “Description of the Proposed Rule”

Uno dei principali cambiamenti riguarderà le attività di risk management e di decision-making basata sul rischio.
Lo standard ISO infatti integra in maniera estesa l’approccio basato sul rischio, mentre invece la Parte 820 menziona esplicitamente attività di gestione del rischio solo in riferimento al requisito di analisi di rischio all’interno della design validation (21 CFR Parte 820.30(g)).
Tuttavia, l’Autorità americana ritiene che l’inserimento esplicito di principi di gestione del rischio non rappresenti un «cambio di filosofia» rispetto alla normativa corrente.

Eccezioni all’incorporazione

Come eccezioni a questo approccio, FDA intende mantenere il campo d’applicazione e alcune delle definizioni attualmente espresse nel 21 CFR Parte 820.

Inoltre, l’Autorità propone di cambiare il titolo della normativa e di aggiungere alcuni requisiti «FDA-specific» per chiarire alcuni concetti della linea guida ISO ed evitare conflitti o incoerenze.
In modo particolare, il documento che risulterà da questo lavoro di revisione verrà chiamato QMSR (Quality Management System Regulation).

Infine, FDA propone anche di conformare i requisiti per i combination products, introducendo degli aggiornamenti al 21 CFR Parte 4. L’Autorità precisa che questi aggiornamenti avranno lo scopo di chiarire i requisiti per il sistema di gestione qualità dei dispositivi, e non impatteranno in alcun modo i requisiti cGMP per i combination products.


Fonti:

Warning Letter: gestione inadeguata dei record di produzione

Una corretta gestione dei record di produzione non è solo un requisito normativo, ma rappresenta anche un segnale del buon funzionamento e dell’efficacia delle funzioni di qualità all’interno di un’azienda.
L’adesione a pratiche documentali adeguate e la conformità al requisito di data integrity hanno importanza critica, come attesta una Warning Letter FDA inviata ad un produttore di API.

La Warning Letter

Gli ispettori hanno criticato l’azienda per il ruolo giocato dal suo reparto qualità. Hanno infatti individuato inadeguatezze nell’esercizio di funzioni di Quality Control e Quality Assurance, ed hanno attribuito tali inadeguatezze ad una mancata indipendenza dell’area qualità dal reparto di Produzione.

Le non conformità rilevate infatti, oltre a rappresentare delle criticità, rivelavano agli occhi degli ispettori una mancanza di autorità da parte della Quality Unit.
Ciò ha avuto come conseguenza l’impossibilità di operare in maniera affidabile e di garantire il rispetto delle buone pratiche documentali.

Il contesto normativo

All’interno della stessa lettera, FDA indica come riferimento normativo la propria linea guida: Data Integrity and Compliance with Drug CGMP.
Nel documento, viene precisato il valore «critico» del requisito di data integrity:

«La data integrity è critica attraverso tutto il ciclo di vita dei dati cGMP, incluso durante la creazione, modifica, processing, manutenzione, archivio, recupero, trasmissione e dismissione dopo la fine del periodo di ritenzione del record.»

FDA Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Guidance for Industry, III a) “What is data integrity?”

La linea guida chiarisce inoltre le responsabilità della Quality Unit rispetto ai record GMP critici:

«I dati creati come parte di un record cGMP devono essere valutati dalla Quality Unity come parte dei criteri di rilascio (vedi 21 CFR §§ 211.22 e 212.70) e mantenuti a scopo cGMP (e.g. 21 CFR §211.180).»

FDA op. cit., §2

Le non conformità più rilevanti

Tra le principali criticità rilevate:

  • Un diario di Batch Manufacturing del reparto Produzione è stato trovato con alcune pagine strappate via;
  • Nel laboratorio R&D non ufficiale sono stati trovati diversi batch record già firmati, parzialmente compilati e privi della dicitura “Copia Controllata“;
  • Il batch record relativo a un lotto di API in distribuzione negli Stati Uniti era stato distrutto, come il relativo campione di ritenzione. FDA ha presupposto che le procedure per la conservazione degli API non erano state seguite o non esistevano del tutto.

Le misure richieste in risposta alla Warning Letter

L’Autorità americana ha richiesto diverse misure in risposta alla Warning Letter.

  • Per prima cosa, FDA ha richiesto una valutazione ed un piano di rimedio per assicurare l’effettivo funzionamento della Quality Unit. Tale valutazione deve includere alcuni punti cardine:
    • valutazione di solidità e appropriatezza delle procedure usate dall’azienda;
    • supervisione di tutte le attività operative da parte della QU;
    • review completa d’ogni lotto prima delle decisioni della QU a riguardo;
    • supervisione ed approvazione delle investigazioni e adempimento di tutti gli altri doveri della QU per assicurare efficacia, qualità e purezza di tutti i prodotti.
  • L’Autorità ha chiesto inoltre di verificare come l’Alta Direzione supporti la Quality Assurance. In particolar modo ha richiesto di verificare se essa fornisce risorse adeguate per affrontare tempestivamente i problemi via via emersi.
  • Infine, FDA ha richiesto una valutazione completa dei sistemi di documentazione usati nei reparti di Produzione e Laboratorio, in modo da determinare dove la documentazione sia insufficiente. Questa valutazione deve includere un piano CAPA per correggere le pratiche di documentazione dell’azienda ed assicurare che tutti i record possiedano le caratteristiche ALCOA.

Vuoi approfondire il tema?

Cerchi un’introduzione alla tematica della data integrity? Scopri di più seguendo le linee guida emesse sull’argomento.
Ne parliamo nel webinar:

Data Integrity secondo le nuove linee guida 2021

Qual è la documentazione da verificare durante un audit?
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Ne parliamo nel webinar:

La verifica documentale in un audit


Fonte:

Proposta una nuova normativa FDA per distributori all’ingrosso

FDA ha annunciato la proposta di una nuova normativa, dal titolo «National Standards for the Licensure of Wholesale Drug Distributors and Third-Party Logistics Providers».
La proposta ha l’obiettivo di rafforzare la supply chain, garantendo che tutte le sue parti siano adeguatamente qualificate per la distribuzione di farmaci.

Il contesto attuale

All’interno degli Stati Uniti, i requisiti per i distributori all’ingrosso variano – in maniera anche significativa – da Stato a Stato. Il Congresso americano, tuttavia, ha approvato il Drug Supply Chain Security Act (DSCSA) per instaurare uno standard uniformato a livello nazionale.

La proposta FDA intende fornire chiarezza per quei grossisti e quegli operatori logistici di terze parti che intendono ottenere licenza alla distribuzione.
Dopo l’entrata in vigore, la nuova normativa si applicherebbe a tutti i grossisti e a tutti i poli logistici di terze parti con sede negli Stati Uniti.
La licenza ottenuta secondo questo nuovo standard nazionale uniformato, infatti, diverrebbe il nuovo requisito per partecipare alla vendita e alla distribuzione di farmaci.
Inoltre, non tutti gli Stati hanno già un proprio programma di conferimento delle licenze. I quei casi, FDA stessa diverrebbe la licensing authority.

FDA considera questa proposta come una delle «componenti critiche» dell’implementazione del DSCSA.
Pertanto, l’Autorità americana intende pubblicare prossimamente un webinar divulgativo per aiutare gli stakeholder a comprendere la nuova normativa proposta e a stilare i propri commenti.
Più in generale, FDA si è detta disponibile a lavorare a stretto contatto con gli stakeholder – incluse le autorità locali – in merito, ed ha fissato una scadenza per l’invio di commenti al 6 Giugno 2022.

I temi coperti dalla nuova normativa proposta

La proposta consiste nella sostituzione della Parte 205 del 21 CFR – la quale costituisce linea guida per l’abilitazione nazionale dei distributori all’ingrosso di farmaci.
La nuova Parte 205 proposta implementerà infatti i requisiti del DSCSA per l’ottenimento di licenze.

In particolare, le disposizioni per i distributori all’ingrosso copriranno le seguenti aree:

  • Requisiti per le richieste di abilitazione
  • Procedure relative alle ispezioni pre-abilitazione e al rifiuto, revoca o sospensione delle licenze
  • Istituzione di standard per l’immagazzinamento e la gestione dei farmaci soggetti a prescrizione medica. Tali standard riguarderanno i requisiti per gli stabilimenti, la gestione del magazzino e la manutenzione degli equipment
  • Requisiti e qualifica del personale
  • Conservazione dei record e della documentazione di manutenzione
  • Requisiti per policies e procedure scritte

Elemento chiave della nuova normativa proposta è poi la revisione dell’interpretazione del paragrafo 585(b)(1). Ciò farebbe sì che qualsiasi autorità diversa da quella federale non possa più istituire (o mantenere) requisiti per l’abilitazione alla distribuzione all’ingrosso.
Inoltre, FDA porrebbe degli standard uniformati da applicare alle organizzazioni di terze parti coinvolte nei procedimenti di abilitazione e di ispezione per l’abilitazione.


Fonte:

Riprendono le ispezioni domestiche FDA

Nel roundup del 4 Febbraio, tra le varie novità, FDA ha annunciato la ripresa delle ispezioni negli Stati Uniti. L’Autorità ha indicato come motivazione per questa scelta il calo di casi di COVID-19 in tutto il Paese.
La decisione è diventata effettiva a partire dal 7 Febbraio.

Il contesto

A causa delle preoccupazioni per la salute dei propri dipendenti dovute alle ultime evoluzioni della pandemia da COVID-19, FDA aveva sospeso alcune delle proprie attività ispettive.
A partire dal 29 Dicembre, l’Autorità aveva deciso di garantire l’esecuzione di ispezioni «mission critical», aveva tuttavia sospeso l’esecuzione delle ispezioni domestiche non critiche.
Aveva invece continuato le attività di vigilanza verso l’estero attraverso controlli sui farmaci d’importazione e assessment da remoto ai produttori esteri.

Le variazioni temporanee alle policies per le ispezioni

Queste misure temporanee dovevano avere effetto fino al 19 Gennaio, ma nel roundup del 21 Gennaio FDA annunciò nuove misure. Esse indicarono un’ulteriore proroga alle ispezioni, fino al 4 Febbraio.

Le «misure temporanee per le policy di ispezione» del 21 Gennaio contenevano un’altra variazione – tutt’ora effettiva. FDA decise infatti di eseguire le ispezioni di sorveglianza estere già programmate a due condizioni:

  • i Paesi interessati devono avere via libera agli spostamenti attraverso i propri confini nazionali;
  • devono appartenere ai livelli 1 o 2 delle raccomandazioni di viaggio per COVID-19 dei CDCs (Centers for Disease Control and prevention).

In tutti gli altri casi FDA rinvia le ispezioni estere, anche se già concordate.
FDA dice di avere «l’obiettivo di riprendere una regolare cadenza [..] ad Aprile».


Fonte:

Campioni ufficiali FDA e porzioni 702(b): la nuova linea guida esplicativa

FDA ha pubblicato la bozza di una nuova linea guida per la raccolta e l’invio di campioni ufficiali all’Autorità. Il documento non intende avere valore di requisito normativo, ma soltanto fare chiarezza riguardo ai requisiti già esistenti.

Il testo si articola in due parti principali: un primo paragrafo dedicato a definizioni e chiarimenti terminologici ed un secondo – più corposo – scritto in forma di Q&A.

Definizioni: porzioni 702(b), campioni ufficiali e farmaci

La parte A del documento, intitolata «Terminologia», descrive tre nozioni fondamentali, con riferimento al 21 CFR 2.10.

Una porzione 702(b) è la parte di un campione ufficiale FDA che l’Autorità è tenuta a consegnare al proprietario, qualora egli la richieda ai sensi della sezione 702(b) dell’FD&C Act.

Un campione ufficiale è un campione raccolto da un funzionario o dipendente di HHS (Department of Health and Human Services), se «si ottengono informazioni certe o altre prove, da parte del funzionario o da altri operatori HHS, che quella spedizione o lotto da cui è stato prelevato il campione è stato introdotto o consegnato per l’introduzione nel commercio interstatale, o è stato ricevuto in commercio interstatale, o è stato prodotto in un Territorio così come definito nella sezione 201(a)(2) del FD&C Act».
Un campione può diventare ufficiale solo se il funzionario che lo raccoglie lo designa come tale.

Infine, il testo definisce cosa s’intenda con cibo, cosmetico e farmaco.
In particolare:

Farmaco significa “(A) articoli riconosciuti nella Farmacopea ufficiale degli Stati Uniti, nella Farmacopea Omeopatica ufficiale degli Stati Uniti, nel Formulario Nazionale ufficiale o nei supplementi a ciascuno di essi; e (B) articoli pensati per l’uso nella diagnosi, cura, mitigazione, trattamento o prevenzione di malattie nell’uomo o in altri animali; (C) articoli (diversi dal cibo) pensati per influenzare la struttura di una qualsiasi funzione del corpo umano o di altri animali; e (D) articoli pensati per essere usati come componenti di un qualsiasi articolo specificato nelle clausole (A), (B), o (C)”.

21 CFR 201(g)(1)

Il documento precisa che eventuali campioni ambientali raccolti durante le ispezioni non hanno lo status di cibo, cosmetici o farmaci.

Le domande: raccolta, conservazione e uso delle porzioni di campioni ufficiali

La seconda parte della bozza contiene chiarimenti riguardo a vari aspetti.

Alcune domande riguardano i criteri di raccolta delle porzioni 702(b). Ad es.: “Quando FDA deve raccogliere una porzione 702(b)?”; “Quali tipi di campioni normalmente non richiedono la raccolta di una porzione 702(b)?”; “Ci sono eccezioni alla raccolta di porzioni 702(b)?”.

Altre spiegazioni affrontano le condizioni di raccolta, come: “le porzioni 702(b) sono raccolte come sotto-campioni separati?”; oppure questioni legate all’uso di tali porzioni: “FDA può usare le porzioni 702(b) a scopo di ricerca?”.

La maggior parte delle domande tuttavia si concentra sulla consegna delle porzioni di campioni ufficiali ai proprietari. Esempi sono: “Quando FDA è tenuta a consegnare una porzione 702(b)?”, “Quando ad FDA si richiede di consegnare una porzione 702(b), quanto è tenuta a fornire?”; “Quanto a lungo si deve conservare una porzione 702(b)?”


Fonte:

MD distribuiti con EUA: il piano di transizione post-emergenza di FDA

FDA ha reso pubblico il piano di transizione per i dispositivi medici attualmente distribuiti con autorizzazioni d’emergenza EUA (Emergency Use Authorization).
L’Autorità ha previsto il conferimento delle EUA durante la pandemia da COVID-19, ma molti dispositivi avranno bisogno di un’autorizzazione piena per rimanere legalmente in commercio oltre la fine dello stato d’emergenza.
La nuova bozza FDA introduce un piano di transizione per questi dispositivi e chiarisce come ci si dovrà comportare a loro riguardo.
FDA ha stabilito un periodo di 90 giorni per l’invio di commenti da parte dell’industria e degli stakeholders.

I dispositivi medici distribuiti con marcatura EUA

La marcatura EUA è usata per distribuire quei MD che non hanno ancora ottenuto la certificazione 510(k) o altre autorizzazioni alla distribuzione da parte di FDA.
Le EUAs hanno una data di scadenza coincidente con la fine dell’emergenza sanitaria. Da quel momento, un dispositivo medico autorizzato con EUA avrà bisogno di una “registrazione piena” per poter restare sul mercato statunitense.

La nuova bozza descrive tanto le procedure di cessazione quanto le policies di transizione per i MD muniti di EUA:

  • FDA invierà una notifica di cessazione per ogni EUA nel registro federale US, 180 giorni prima della data finale di scadenza dell’EUA;
  • I dispositivi che otterranno un’autorizzazione pre market prima della data di scadenza della propria EUA potranno restare in commercio;
  • FDA raccomanda ai produttori di dispositivi riutilizzabili, life-supporting e life-sustaining di inviare dei report, in modo che l’Autorità possa compiere le valutazioni necessarie ad evitare carenze nel periodo immediatamente successivo alla scadenza dell’EUA.

I dispositivi medici che non intendono richiedere un’autorizzazione ordinaria dopo l’emergenza

Alcuni produttori non hanno intenzione di continuare a distribuire i propri dispositivi dopo la cessazione dei loro EUA. Per questi casi, FDA ha stabilito quattro condizioni. Il raggiungimento di una o più di queste condizioni permetterà di mantenere in commercio i dispositivi residui dopo la cessazione della produzione.

  • Prodotti a uso singolo, non life-supporting e non life-sustaining, distribuiti prima della scadenza delle loro EUAs e utilizzati dai consumatori (es. mascherine);
  • Dispositivi riutilizzabili, distribuiti prima della scadenza delle loro EUAs, a patto che il loro produttore li ripristinai ad una versione precedente autorizzata da FDA, oppure a patto che pubblichi un’etichetta contenente le caratteristiche del prodotto e il suo status regolatorio (es. strumenti di monitoraggio dei pazienti da remoto, ma anche ventilatori o erogatori d’ossigeno);
  • IVD distribuiti prima della scadenza delle loro EUAs, a patto che vengano utilizzati entro due anni da quella scadenza.

L’iniziativa di FDA punta a fare chiarezza, delineando policies e tempistiche più concrete per quei produttori di dispositivi medici che intendono restare sul mercato statunitense.
Allo stesso tempo, occorre precisare che non esiste ancora una data certa per la fine dello stato d’emergenza legato alla pandemia.


Fonte:

Conseguenze d’una analisi del rischio inadeguata: la Warning Letter FDA

L’esecuzione di una efficace analisi del rischio è di fondamentale importanza per gestire correttamente gli eventuali reclami ed implementare un piano CAPA adeguato.
Analisi inaccurate posso portare ad azioni tardive, con strascichi e conseguenze anche di lungo periodo, come riporta la seguente Warning Letter FDA.

Dalla prima analisi del rischio all’azione di richiamo

Nel Giugno 2016, la Medtronic Inc. – produttrice di dispositivi medici per pazienti diabetici e cardiopatici – eseguì una procedura di analisi del rischio in risposta a molteplici reclami.
Tali reclami riguardavano il malfunzionamento o la rottura degli anelli di sicurezza presenti all’interno di una pompa di insulina, commercializzata per pazienti diabetici.
L’analisi stabilì che i dispositivi necessitavano di un nuovo design, provvisto di un anello più robusto.
Allo stesso tempo, tuttavia, classificò come “improbabile” il rischio di gravi conseguenze per la salute connesso a questo tipo di guasti – e quindi non sufficiente a giustificare correzioni o azioni di richiamo dei prodotti.

Negli anni seguenti, di fronte ad un crescente numero di reclami, l’azienda avviò altre volte delle CAPA che includevano nuove analisi del rischio, e di nuovo concluse che procedure di recall non erano necessarie.
Inoltre, la direzione inizialmente preparò una comunicazione alla clientela riguardo al rischio di danneggiamento degli anelli di sicurezza, ma in un secondo momento decise di non effettuare quella comunicazione.
Solamente nel 2019, l’azienda decise di provvedere al richiamo dei prodotti distribuiti.
Tuttavia, nel periodo tra la prima analisi di rischio e l’effettiva azione di richiamo – più di tre anni – l’azienda ricevette un grosso numero di reclami, molti dei quali segnalati ad FDA come MDR (Medical Device Reporting). Per inciso, le cifre citate da FDA parlano di più di 74.000 reclami e più di 57.000 segnalazioni.

Ciò finì per attrarre l’attenzione dell’Autorità statunitense, che avviò un’ispezione il 6 Giugno del 2021, durata un mese.

L’ispezione e l’ analisi del rischio di FDA

FDA condusse una propria valutazione del rischio, con esito diverso rispetto a quella condotta dall’azienda nel 2016. Di conseguenza dichiarò quest’ultima non appropriata – e dichiarò non appropriate anche le misure prese in risposta.
L’Autorità indicò infatti che il metodo usato dall’azienda per il calcolo del rischio portava ad una sottostima della probabilità di danni alla salute.
Tuttavia, l’azienda aveva nel frattempo aggiornato – due volte – la propria procedura di analisi del rischio, modificando la formula usata per calcolarlo.
Ebbene, gli ispettori valutarono come inadeguati entrambi gli aggiornamenti.

Essi ritennero, infatti, troppo ampi i limiti parametrici di alcune classi di rischio: cosa che avrebbe portato a classificare alcuni rischi in classi inferiori rispetto a quanto opportuno. Espressero quindi la loro valutazione nelle osservazioni compiute al termine dell’ispezione.
L’azienda rispose dichiarando di aver basato i parametri della matrice di rischio su calcoli eseguiti a partire del tasso di mortalità da diabete di tipo 1.
FDA ritenne questa risposta inadeguata perché trascurava le altre possibili conseguenze gravi per la salute dei pazienti affetti da questa patologia.

Inoltre, gli ispettori notarono che, dopo le revisioni, la formula di calcolo del rischio si basava sul numero totale di prodotti spediti, anziché sul numero di prodotti effettivamente usati.
Naturalmente, i prodotti non attualmente in uso non possono generare reclami. La formula considerava di fatto tutti i dispositivi inutilizzati come conformi – laddove potenzialmente alcuni di essi non lo erano. Restituiva quindi una probabilità di malfunzionamento inferiore a quella effettiva.

Le non conformità dell’azione di recall

Quando l’azienda attivò la procedura di recall nel 2019, avvisò i propri clienti di controllare le loro pompe di insulina. Essi avrebbero dovuto verificare che gli anelli di sicurezza fossero integri. In caso avessero notato dei danni a questi anelli, avrebbero dovuto contattare l’azienda per ricevere una pompa sostitutiva.
Queste nuove pompe avevano una nuova progettazione, caratterizzata da un diverso anello di sicurezza – più robusto – in grado di prevenire questo tipo di rischio.

Tuttavia, l’azienda informò i propri clienti che, in caso non avessero notato alcun danno agli anelli di sicurezza, avrebbero dovuto continuare ad usare la vecchia pompa, senza ricevere una sostituzione.
FDA ritenne che questa decisione finì per compromettere l’efficacia del piano di recall. Secondo l’Autorità statunitense, infatti, l’azienda lasciò sul mercato molteplici dispositivi progettati col vecchio design e soggetti ad un rischio inaccettabile.

L’analisi del rischio dei nuovi dispositivi

L’azione di recall si inseriva all’interno di un piano CAPA più ampio. Esso prevedeva – tra le altre cose – una valutazione dell’efficacia delle pompe di nuova progettazione.
L’azienda confrontò il tasso di reclami delle pompe di insulina vecchie e il tasso di reclami di quelle nuove. Considerò soddisfacente l’esito del confronto e chiuse l’azione CAPA nell’ottobre del 2020.

Anche in questo caso, gli ispettori rilevarono una non-conformità. Il numero dei reclami ricevuti dall’azienda dopo l’introduzione delle nuove pompe, infatti, era sì inferiore rispetto a prima, ma rappresentava comunque una quantità rilevante.
Come da requisito, FDA si attendeva una rivalutazione dell’efficacia del piano CAPA da parte dell’azienda, che invece non era avvenuta.


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Test diagnostici per Epatite C riclassificati da FDA

FDA ha ufficialmente riclassificato due tipi di test per l’epatite C (HCV), passandoli da classe III a classe II.
Ciò consentirà ai produttori di questi dispositivi di richiedere autorizzazioni alla vendita tramite il “meno pesante” percorso di notifica pre-market 510(k). Questo percorse sostituisce la PMA (Premarket Approval Application), la più severa modalità di revisione usata da FDA per i medical device.

Il motivo indicato da FDA per la decisione è che, in questo modo, gli MD interessati potrebbero ricevere un impulso alla propria diffusione e al proprio sviluppo. Allo stesso tempo, con adeguati controlli dovrebbero mantenere intatte le loro garanzie di sicurezza ed efficacia.

L’azione di FDA si trova in sinergia con l’iniziativa promossa dal Dipartimento della Sanità statunitense per contrastare la diffusione dell’epatite: il Viral Hepatitis National Strategic Plan.
Il presupposto è che una maggior diffusione di strumenti per i test possa promuovere una maggior consapevolezza nei pazienti, e che possa maggiormente spingerli a cercare cure.

I test interessati dalla riclassificazione

Il primi test interessati sono i dispositivi basati su acido nucleico RNA HCV, pensati per l’individuazione – qualitativa o quantitativa – o per la genotipizzazione dell’RNA dell’HCV. I secondi sono invece alcuni dispositivi ad anticorpi HCV progettati soltanto per l’individuazione qualitativa dell’HCV.

Questi due tipi di test fanno parte dei dispositivi postamendment – ovvero quelli apparsi dopo gli emendamenti al FD&C Act del Maggio 1976 – e come tali automaticamente inseriti in Classe III.
A seguito della riclassificazione, anche la tipologia di prodotto a cui appartengono è stata cambiata. Precedentemente, erano considerati “assay devices“, mentre ora sono considerati “tests“.


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