FDA: l’agenda delle pubblicazioni 2021

Il Center for Drug Evaluation and Research (CDER) di FDA ha pubblicato l’elenco dei documenti previsti per la pubblicazione nel 2021. Si tratta di 105 documenti, divisi in 18 categorie (quattro più dello scorso anno).

La pubblicazione di molti dei documenti GMP rilevanti era in programma per il 2020 ma la situazione di emergenza Covid ha rallentato i lavorie la successiva emissione.

Pharmaceutical Quality CGMP

  • PET Drugs – Current Good Manufacturing Practice (CGMP); Revised Draft
  • Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination

Pharmaceutical Quality/CMC

  • ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers
  • Chemistry Manufacturing and Controls Considerations for Individualize Antisense Oligonucleotide (ASO) Therapies
  • Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations
  • ICH Q12, General Considerations for FDA Implementation
  • Inspection of Injectable Products for Visible Particulates
  • Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products
  • Quality and Stability Testing of Drug Substances and Drug Products for NDAs, ANDAs, and BLAs and Associated Labeling Statements for Drug Products
  • Risk Management Plans to Mitigate the Potential for Drug Shortages
  • Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments

Pharmaceutical Quality/Microbiology

  • Microbiological Quality Considerations in Non-Sterile Drug Product Manufacturing​

Fonte

FDA: CDER Guidance Agenda New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2021

Perchè FDA non utilizza i Distant Assessment?

A quasi un anno dall’inizio della pandemia, FDA, a differenza delle sue controparti straniere, non ha ancora proposto alternative alle ispezioni in loco, mostrandosi esitante nel decidere se e come condurre Distant Assessment o ispezioni da remoto.

Ora però crescono sempre di più le critiche ed FDA deve affrontare il problema, come mostra un articolo comparso sul sito di Bloomberg.
L’autore dell’articolo critica FDA per non aver trovato alcuna alternativa alle ispezioni on site durante la pandemia.
Senza le ispezioni si sta andando incontro a carenza di medicinali, inclusi quelli utilizzati per trattare i pazienti affetti da Covid-19.

Come esempio si cita quanto accaduto a novembre, quando FDA ha posticipato l’approvazione per Liso-cel, una terapia proposta da Bristol Myers Squibb per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma a cellule-B.
L’azienda ha riferito che, per colpa della pandemia, gli ispettori non si sono potuti recare presso l’azienda nonostante il prodotto fosse classificato come mission critical e dunque sarebbe dovuto essere ispezionato nonostante le restrizioni.

Mission critical: un farmaco che può dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie disponibili e ha il potenziale per affrontare esigenze mediche non ancora soddisfatte.

Inoltre, ad agosto FDA aveva pubblicato una guideline in cui sottolineava la volontà di utilizzare altri strumenti per determinare la compliance dei siti produttivi che non potevano essere ispezionati on site. Tuttavia pare che nessuno di questi “strumenti” sia mai stato utilizzato.

FDA avrebbe potuto effettuare un Distant Assessment e pare che numerose aziende farmaceutiche abbiano chiesto all’Agenzia di condurre le ispezioni da remoto negli ultimi mesi al fine di risolvere i problemi di conformità e ottenere l’approvazione dei farmaci critici. Richieste puntualmente respinte da FDA, che non ha pubblicato alcun programma per istituire controlli di questo tipo.

Nel frattempo crescono l’elenco di strutture non controllate, la lista delle domande di prodotti non approvati, e l’elenco dei farmaci in carenza.


Fonte:

FDA Fiddles With Remote Drug Inspections While Pharma Burns

chi siamo

Warning Letter: l’importanza delle CAPA e di una corretta investigazione degli OOS

Alcune aziende ritengono erroneamente che le CAPA (corrective action and preventive action) siano la conseguenza solo di deviazioni.

Una recente Warning Letter FDA fa invece il punto proprio su questo argomento.

Un’azienda farmaceutica indiana produttrice di farmaci iniettabili sterili e di medicinali solidi ha infatti condotto le investigazioni per OOS e reclami senza prevedere un CAPA plan. Comportamento prontamente evidenziato da FDA.

Questo quanto accaduto.

Caso 1

Il 29 giugno 2019, il test di un lotto di compresse ha ottenuto risultati OOS. L’indagine di Fase I ha confermato il risultato OOS iniziale senza identificare alcuna root cause.
Inoltre, non è stata eseguita un’analisi approfondita di un picco cromatografico sconosciuto osservato accanto al picco dell’impurezza nell’esame HPLC.

Il picco cromatografico è stato attribuito alla contaminazione del campione o ad un problema del carico della colonna HPLC, senza documentazione a supporto.
Nessuno sforzo è stato fatto per determinare se il campione era effettivamente contaminato e non è stato segnalato alcun malfunzionamento della macchina.
L’analista ha anche riferito che la colonna era stata lavata correttamente. Sulla base dell’indagine, il picco non si è ripresentato durante le analisi di prova.

Durante l’indagine di Fase II, la colonna HPLC è stata ricondizionata.
Senza alcuna spiegazione del razionale, il 9 luglio 2019 il lotto è stato ritestato utilizzando la colonna ricondizionata. §
I tre lotti rispettavano le specifiche ma il lotto che aveva dato il risultato OOS iniziale non è stato ritestato.
Successivamente, il lotto incriminato è stato nuovamente testato utilizzando una nuova preparazione del campione con la colonna ricondizionata. Tuttavia, quest’ultima analisi cromatografica è stata interrotta: secondo quanto riferito, si è verificato un errore di comunicazione del sistema.
L’azienda ha nuovamente ricondizionato la colonna HPLC lavandola.
Il lotto è stato rianalizzato dopo che la colonna HPLC è stata ricondizionata più volte.
Il campione rientrava nelle specifiche dunque il prodotto è stato rilasciato.

Non è stata fornita una giustificazione scientifica sufficiente a dimostrare che la colonna HPLC era la causa principale dell’OOS originale.
Mancava inoltre la spiegazione del picco cromatografico.
L’indagine non è chiarisce il motivo per cui il campione originale non è stato rianalizzato utilizzando una nuova colonna HPLC per escludere la contaminazione del campione come causa principale. Mancavano anche informazioni sulla cronologia e sull’utilizzo della colonna HPLC e una valutazione del metodo analitico e delle prestazioni della colonna dell’apparecchiatura.

Caso 2

L’azienda ha ottenuto risultati OOS in tre diversi lotti attribuendone la causa a errori analitici o di preparazione della soluzione e rilasciando poi i lotti.

In tutte e tre le indagini, l’azienda ha attribuito la causa dell’OOS senza una giustificazione scientifica. Gli analisti hanno ripetuto il training per evitare il ripetersi di errori.

Tuttavia mancavano i dettagli del CAPA plan e la misurazione dell’efficacia delle azioni implementate.

Caso 3

Il 2 ottobre 2019, un reclamo ha riferito un problema con delle fiale di vetro.
Durante la produzione di questo lotto è stata avviata una deviazione non pianificata a causa di diverse fiale che mostravano difetti di tenuta.
Circa un’ora dopo l’inizio dell’operazione di riempimento sono stati osservati problemi con la chiusura delle fiale.
Secondo l’indagine svolta a seguito del reclamo, si è verificato un guasto della macchina sigillatrice durante la fabbricazione del prodotto e “potrebbe esserci la probabilità che alcune fiale con sigillatura allentata siano passate inosservate durante l’ispezione visiva“.
Nonostante questo il lotto è stato rilasciato.

Nonostante l’indagine sia stata condotta, la risposta resta comunque inadeguata perchè il rilascio del lotto non è giustificato e non si fa alcun riferimento alle fiale riempite prima di notare il guasto.

Caso 4

L’azienda ha ricevuto diversi reclami da parte dei consumatori legati alla presenza di particelle estranee nel prodotto.
L’indagine ha concluso, senza prove scientifiche, che la causa principale era correlata al cattivo uso del prodotto da parte dell’utente finale.
L’azienda ha esaminato il farmaco senza riscontrare problemi, tuttavia ha utilizzato un lotto diverso da quello segnalato dai consumatori.

Richieste FDA

A seguito di quanto riscontrato, FDA ha chiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa del sistema di indagine di deviazioni, discrepanze, reclami, risultati OOS con un piano d’azione dettagliato per ottimizzare questo sistema.
  • Un piano di azione per i lotti indicati nella Warning Letter con valutazione retrospettiva.
  • Una valutazione e un piano di miglioramento per la gestione delle CAPA.
  • Una strategia manageriale per proteggere i pazienti e garantire la qualità dei farmaci.
  • Una valutazione retrospettiva di tutti i risultati OOS.
  • Un remediation plan per la gestione e l’investigazione degli OOS.

Come accade sempre più spesso, FDA suggerisce all’azienda di avvalersi di un consulente esperto per raggiungere la compliance GMP.


Fonte:

FDA’s Warning Letter to Shilpa Medicare Limited

Warning Letter: Process Validation

Con l’entrata in vigore della linea guida FDA sulla process validation nel 2011 e con la revisione dell’Annex 15 nel 2015, il process lifecycle è diventato lo stato dell’arte quando di parla di convalida.

FDA torna a parlarne in una recente Warning Letter.

In fase di ispezione infatti, l’azienda non ha fornito i dati a dimostrazione della convalida dei processi di produzione richiesti. Inoltre la strumentazione critica utilizzata per la produzione non era qualificata.

Come risposta l’azienda ha proposto di riavviare la convalida ma non ha fornito le misurazioni necessarie ad assicurare che i processi produttivi fossero sotto controllo.
Per quanto riguarda la qualifica delle apparecchiature, l’azienda ha affermato di aver iniziato le attività di qualifica su alcuni macchinari e che avrebbe corretto le qualifiche errate di tutti i macchinari di produzione. Tuttavia non ha fornito un Master Validation Plan, protocolli di qualifica/convalida e una timeline per il completamento delle attività.

La convalida valuta la solidità del processo e il suo stato di controllo durante tutto il ciclo di vita. Ogni step del processo produttivo deve essere progettato in modo robusto, controllato adeguatamente e deve assicurare la qualità continua delle materie prime, dei materiali in lavorazione e del prodotto finito.

Non implementare correttamente la convalida di processo può condurre a una scarsa conoscenza delle variabili di processo o al mancato rilevamento di un problema, con aumento del rischio di difetti qualitativi del prodotto.

Ed è proprio ciò che è accaduto in questa azienda. FDA ha infatti raccolto 10 campioni durante l’ispezione. Sei di questi hanno mostrato problemi nella formulazione.
Controlli adeguati e conoscenza del processo produttivo sono essenziali per assicurare farmaci sicuri ed efficaci.

FDA ha suggerito di leggere la linea guida Process Validation: General Principles and Practices for general principles and approaches.
Inoltre ha richiesto:

  • un riassunto dettagliato del programma di convalida con le relative procedure che descrivesse la qualifica della performance di processo e il monitoraggio ongoing.
  • una timeline per l’esecuzione della PPQ (process performance qualification) per ciascun prodotto.
  • protocolli per la qualifica della performance di processo e per la qualifica dei macchinari e relative procedure.
  • un programma dettagliato per la progettazione, la convalida, la manutenzione, il controllo e il monitoraggio di ciascun processo produttivo al fine di assicurare il controllo ongoing.
  • una valutazione del processo di ciascun prodotto per garantire la presenza di un programma basato sui dati e scientificamente valido che identificasse e controllasse tutte le fonti di variabilità, in modo tale che i processi di produzione possano soddisfare costantemente le specifiche e gli standard di produzione appropriati (valutazione dell’idoneità delle apparecchiature per l’uso previsto, sufficienza della rilevabilità nei sistemi di monitoraggio e verifica, qualità dei materiali di input, l’affidabilità di ogni fase e controllo del processo di produzione…).

Fonte

FDA Warning Letter to RLC Labs Inc.

leachables

EMA: richiesti test per i farmaci contenenti metformina

Tutti i titolari AIC di farmaci contenenti metformina hanno ricevuto dall’EMA o dalle Autorità Nazionali competenti la richiesta di testare tali farmaci per verificare la presenza di nitrosammine prima del rilascio sul mercato. Come specificato sul sito di EMA, si tratta solo di una misura precauzionale.

Le investigazioni sono ancora in corso. Nel frattempo EMA raccomanda ai pazienti di continuare ad assumere i medicinali a base di metformina perchè il rischio di una sospensione della terapia sul trattamento del diabete è maggiore dei possibili effetti derivanti dall’assunzione di basse dosi di NDMA.

Negli USA, diversi produttori hanno volontariamente richiamato dal mercato i prodotti a base di metformina a luglio 2020.
L’ultimo recall è del 5 ottobre 2020.
FDA al momento raccomanda ai pazienti di non sospendere la propria terapia perchè i test condotti non hanno riscontrato presenza di nitrosammine nei prodotti a base di metformina più comunemente utilizzati.

Il 22 ottobre 2020, Swissmedic ha invece evidenziato tracce di nitrosammine (MeNP) in farmaci contenenti rifampicina.
In particolare in lotti di API e in prodotti finiti già sul mercato.
L’Agenzia ha fissato un limite temporaneo per questa sostanza e inviato i risultati dei test condotti a EDQM ed EMA.
Al momento sono in corsi ulteriori accertamenti.


Fonti:

EMA: Metformin-containing medicines

FDA: Recall of extended release (ER) metformin

Swissmedic: News

Warning Letter: line clearance e cleaning validation nel mirino FDA

Un’azienda farmaceutica Americana ha ricevuto una Warning Letter da FDA a causa delle non-conformità riscontrare sulle linee di packaging e in Quality Assurance.

Durante l’ispezione, FDA ha evidenziato una line clearance inadeguata. Il produttore, che si occupa di repackaging, aveva segnalato la line clearance come effettuata sul batch record e sulle checklist di pulizia.
Tuttavia l’ispettore ha notato numerose capsule e compresse sia sopra e che sotto la linea di confezionamento.
Inoltre mancava completamente una procedura per la line clearance e la procedura di pulizia delle aree era lacunosa.

Anche la pulizia delle attrezzature non è stata ritenuta adeguata da parte dell’ispettore FDA. Mancavano infatti evidenze della completa rimozione dei residui di prodotto dalle attrezzature multipurpose.
Durante la cleaning validation, il produttore aveva utilizzato il prodotto più polveroso e considerandolo come worst-case.
FDA non ha ritenuto sufficiente questo metodo di convalida e ha richiesto all’azienda un programma di cleaning validation che tenesse in considerazione:

  • la tossicità dei prodotti
  • la solubilità in un detergente medio
  • prodotti difficili da pulire
  • test point nelle zone dell’attrezzatura più difficili da pulire
  • massimo holding time tra una pulizia e la successiva

In ultimo l’ispettore ha anche riscontrato alcuni punti deboli nella Quality Unit. In particolare nelle procedure di investigazione delle deviazioni in produzione.
FDA ha infatti trovato 11 deviazioni non adeguatamente investigate e i batch record corrispondenti erano stati archiviati in una cartella “DEVIAZIONI” senza che all’interno vi fosse alcun riferimento a investigazioni o fosse stato valutato l’impatto sul prodotto.
Inoltre la Qualità non verificava l’effettivo stato di qualifica delle apparecchiature in uso.


Fonte

FDA Warning Letter to Coupler Enterprises

Warning Letter: cosa succede se un prodotto esce dall’azienda prima del rilascio

Un’azienda farmaceutica americana, la Kalchem International, Inc., ha fatto uscire dall’azienda un prodotto farmaceutico da banco tre giorni prima di ricevere il certificato di analisi contenente i test sull’API da parte del laboratorio terzista.

Il prodotto risultava inoltre rilasciato il 17 dicembre mentre il batch record era stato rivisto solo il 23 dicembre.

Questo è ciò che è emerso durante l’ispezione FDA.

In risposta, l’azienda si è impegnata a eseguire una revisione completa e tempestiva del lotto prima del rilascio del prodotto e della spedizione ai clienti.
Questa risposta è apparsa però inadeguata perchè mancante delle CAPA che assicurano che tutti i lotti siano rivisti prima del rilascio.

FDA, nella Warning Letter inviata, ha quindi richiesto:

  • Una lista delle specifiche utilizzate per analizzare ogni lotto prima della decisione sul lotto: action plan e timeline, test sui retain samples, elenco dei risultati ottenuti dai test…
  • Una valutazione delle pratiche di laboratorio, delle procedure, dei metodi, della strumentazione, della documentazione e delle competenze del personale.
  • Una valutazione e un remediation plan per assicurare l’efficace funzionamento della Quality Unit: SOP robuste, batch record review, investigazioni, ecc.

Queste violazioni sono considerate gravi anche alla luce del fatto che un’ispezione del 2017 aveva già sottolineato carenze procedurali e operative.

FDA ha raccomandato all’azienda di avvalersi dell’aiuto di un consulente GMP per raggiungere la compliance e rimediare alle carenze riscontrate in fase ispettiva.


Fonte

Warning Letter

Warning Letter sulla gestione di fornitori e contract manufacturer

La qualifica e l’audit ai fornitori rientrano nel Pharmaceutical Quality System (PQS) e ne sono parte indispensabile ormai da molto tempo.
Per questo motivo stupisce che questi argomenti siano oggetto di osservazioni durante le ispezioni GMP.
Uno degli ultimi esempi riguarda un’azienda USA ispezionata da FDA, la Acella Pharmaceuticals, LLC.

L’azienda lavora con un contract manufacturer, anch’esso ispezionato da FDA. La responsabilità della determinazione delle specifiche di produzione è condivisa tra le due aziende, così come indicato dal Quality Agreement.
Tali specifiche tuttavia non risultavano in linea con quanto previsto dalla Farmacopea.

Nonostante l’azienda avesse comunicato l’aggiornamento delle specifiche e avesse dichiarato di non aver rilasciato alcun lotto con API eccedente il 110%, durante l’ispezione FDA ha trovato 13 lotti che eccedevano le specifiche.

FDA ha quindi chiesto all’Acella Pharmaceuticals:

  • una valutazione di tutti i prodotti per determinare l’appropriatezza delle specifiche.
  • una valutazione del rischio per i prodotti con specifiche non appropriate.
  • in caso di prodotti fuori dagli standard compendiali, un CAPA plan che comprenda anche il richiamo dei lotti.
  • procedure aggiornate per garantire la revisione periodica delle specifiche.

FDA ha anche sottolineato un altro problema: il QC non ha supervisionato adeguatamente il contract manufacturer per verificare che le date di scadenza indicate fossero supportate da dati di stabilità adeguati.

A seguito dell’ispezione al fornitore, FDA ha infatti scoperto che non c’erano dati di stabilità a lungo termine a supporto dei lotti prodotti.
Anche in questo caso la responsabilità di quanto riportato in etichetta ricade, come da Quality Agreement, sia sull’azienda che sul contract manufacturer.

Dunque l’ispettore ha chiesto:

  • un piano di azione e un riepilogo dei risultati dei test sui retain samples e in caso di OOS, un CAPA plan.
  • un assessment e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia le risorse e l’autorità per lavorare efficacemente:
    • procedure robuste
    • disposizioni per la supervisione delle attività
    • supervisione e approvazione delle indagini
  • una descrizione delle modifiche apportate alle procedure e ai processi di audit ai fornitori per garantire che operino in conformità alle GMP.

Fonte

Warning Letter Acella Pharmaceuticals LLC

outsourcing

Ricominciano le ispezioni per FDA e MHRA

A marzo FDA ha annunciato il posticipo delle ispezioni nazionali. Nonostante la pausa delle ispezioni on-site negli USA, gli ispettori non si sono fermati ma anzi hanno condotto le ispezioni più critiche e hanno svolto altre attività al fine di assicurare che le aziende rispettassero i requisiti FDA.

Ora FDA ha deciso di ricominciare a svolgere le ispezioni on-site sulla base del COVID-19 Advisory Rating system, un sistema che utilizza i dati in tempo reale per valutare il numero di casi di COVID-19 in un’area in base ai dati nazionali e dello Stato.

Le visite degli ispettori saranno preannunciate e gli ispettori saranno dotati dei dispositivi di protezione necessari.

Anche MHRA ha annunciato il ricominciare delle ispezioni GxP on-site.
In questo caso le verifiche saranno un mix di attività on-site e da remoto.
Le aziende che saranno ispezionate sono state incoraggiate a discutere le modalità per assicurare le misure protettive adeguate, il distanziamento sociale, il coinvolgimento del personale e l’accesso sicuro alle strutture.

Al momento non ci sono programmi ufficiali che prevedono la ripresa delle ispezioni internazionali on-site. Gli ispettorati continueranno con le verifiche da remoto fino a nuove disposizioni.


Fonte

Coronavirus (COVID-19) Update: FDA prepares for resumption of domestic inspections with new risk assessment system

MHRA planning for return to on-site Good Practice (GxP) inspections

Mutual Recognition Agreement: meno ispezioni FDA in UE

Da luglio 2019 è in vigore il Mutual Recognition Agreement tra UE ed FDA. Uno degli obiettivi era il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP e la conseguente riduzione delle ispezioni.

Ma il numero di ispezioni FDA in Europa sta davvero diminuendo?
L’Annual Report 2019 dell’Office of Pharmaceutical Quality FDA afferma che l’Agenzia ha ridotto del 25% le ispezioni di routine in Europa grazie alla fiducia negli audit report dei partner derivata dall’agreement.

Si tratta di un primo passo verso la riduzione delle ispezioni FDA in UE.
Sul sito del MRA, a maggio 2020 FDA ha scritto:

FDA will continue to perform some inspections in EU countries with capable inspectorates, such as product manufacturing assessment inspections to support marketing approval decisions. However, FDA expects to perform fewer routine surveillance inspections in EU countries with a capable inspectorate.”

Dunque le ispezioni FDA non si fermeranno ma l’obiettivo di una riduzione rimane. Sarà interessante vedere i numeri nel report 2020 che uscirà il prossimo anno.