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Intelligenza artificiale nello sviluppo di farmaci: nuovo discussion paper FDA

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L’intelligenza artificiale (AI) e l’apprendimento automatico (ML) non sono più concetti lontani, ma fanno ormai parte del nostro modo di vivere e lavorare.

La crescita del volume e della complessità dei dati dell’AI/ML, combinata con una potenza di calcolo all’avanguardia e con i progressi metodologici, ha il potenziale per trasformare il modo in cui le parti interessate sviluppano, producono, utilizzano e valutano le terapie. In definitiva, l’AI/ML può contribuire a portare più rapidamente ai pazienti trattamenti sicuri, efficaci e di alta qualità.

Ad esempio, l’AI/ML potrebbe essere utilizzata per analizzare la letteratura medica alla ricerca di risultati rilevanti e prevedere quali individui possono rispondere meglio ai trattamenti e quali sono più a rischio di effetti collaterali.

Gli usi normativi sono reali: nel 2021, più di 100 domande di farmaci e prodotti biologici presentate alla FDA includevano componenti di AI/ML.

Come in altri campi della scienza e della tecnologia in evoluzione, non mancano le sfide associate all’AI/ML nello sviluppo di farmaci, quali considerazioni etiche e di sicurezza, la condivisione impropria dei dati o i rischi di cybersecurity. Ci sono anche preoccupazioni legate all’uso di algoritmi che hanno un certo grado di opacità, o che possono utilizzare operazioni interne non visibili agli utenti o ad altre parti interessate. Questo può portare all’amplificazione di errori o pregiudizi preesistenti nei dati. Per rispondere a queste preoccupazioni, la FDA ha pubblicato il discussion paper “Using Artificial Intelligence and Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products“.

Il documento è frutto della collaborazione tra il Center for Drug Evaluation and Research, il Center for Biologics Evaluation and Research e il Center for Devices and Radiological Health della FDA, compreso il Digital Health Center of Excellence. Il documento mira a stimolare una discussione con le parti interessate, come le aziende farmaceutiche, gli esperti di etica, il mondo accademico, i pazienti e i gruppi di pazienti, e le autorità regolatorie, sull’uso dell’AI/ML nello sviluppo di farmaci e biologici e sullo sviluppo di dispositivi medici da utilizzare con questi trattamenti.

Il documento comprende una panoramica degli usi attuali e potenziali dell’AI/ML nello sviluppo terapeutico. Discute inoltre le possibili preoccupazioni e i rischi associati a queste innovazioni e i modi per affrontarli. Ad esempio, il documento descrive l’importanza del coinvolgimento umano, che varierà a seconda delle modalità di utilizzo delle tecnologie. Il documento sottolinea inoltre l’adozione di un approccio basato sul rischio per valutare e gestire l’AI/ML al fine di facilitare le innovazioni e proteggere la salute pubblica.

Nel discussion paper vengono affrontati tre temi:

  1. Panoramica dell’uso attuale e potenziale dell’AI/ML
  2. Considerazioni per l’uso dell’AI/ML
  3. Prossimi step per il coinvolgimento dei portatori di interesse

Questo documento di discussione guiderà le future linee guida sull’AI/ML nello sviluppo di farmaci. In particolare, le domande della sezione B mirano ad avviare una discussione con le parti interessate e a sollecitare un feedback su tre aree chiave:

  1. governance, responsabilità e trasparenza guidate dall’uomo
  2. qualità, affidabilità e rappresentatività dei dati
  3. sviluppo, prestazioni, monitoraggio e convalida dei modelli

Fonte:

Using Artificial Intelligence & Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products

FDA Releases Two Discussion Papers to Spur Conversation about Artificial Intelligence and Machine Learning in Drug Development and Manufacturing

Warning Letter: ramo morto nell’impianto dell’acqua

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A causa delle carenze riscontrate in un’ispezione, un produttore farmaceutico statunitense ha ricevuto una Warning Letter da parte di FDA. Tra le numerose carenze GMP riscontrate, c’è anche la presenza di rami morti nel sistema idrico utilizzato per la produzione di Purified Water (PW).

Secondo FDA, l’impianto idrico non è stato progettato e mantenuto per il suo intended use. In particolare il sistema conteneva un ramo morto in cui l’acqua non circolava continuamente, favorendo lo sviluppo di biofilm. Infatti, se l’acqua non viene utilizzata, ristagna nel sistema a meno che non si aprano le valvole.

La risposta fornita dall’azienda è stata considerata inadeguata da parte di FDA poichè non è stato descritto come la manutenzione del sistema idrico, il processo di pulizia, le variazioni stagionali e le altre condizioni d’uso effettive siano state prese in considerazione durante gli sforzi di convalida e non è stata fornita una giustificazione adeguata per la frequenza di campionamento.

FDA ha richiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione del sistema idrico.
  • Rapporto di convalida del sistema idrico ottenuto dopo che tutti i problemi di progettazione del sistema identificati siano stati completamente risolti e le riparazioni di manutenzione siano state completate. Includere il protocollo di convalida del sistema, i risultati completi dei test e il rapporto di convalida finale.
  • I limiti di conta microbica totale per monitorare se il sistema sta producendo acqua adatta all’uso previsto per ciascuno dei prodotti.
  • Una valutazione dettagliata dei rischi che affronti i potenziali effetti del sistema idrico sulla qualità di tutti i lotti di prodotti farmaceutici attualmente presenti negli Stati Uniti entro la scadenza. Specificare le azioni che si intendono intraprendere in risposta alla valutazione del rischio, come le notifiche ai clienti e i richiami dei prodotti.
  • Una procedura per il monitoraggio del sistema idrico che specifichi i test microbici di routine dell’acqua per garantirne l’accettabilità per l’uso in ogni lotto di prodotti farmaceutici prodotti dalla azienda. Inoltre, la risposta deve descrivere come verrà migliorato il metodo di campionamento per garantire che la raccolta dell’acqua purificata venga effettuata in modo da essere rappresentativa delle effettive condizioni di produzione e non compromettere la rilevazione dei microbi.
  • Gli attuali limiti di azione (e di allerta, se presenti) per i conteggi totali e gli organismi nocivi utilizzati per il sistema di acqua depurata. Deve essere assicurato che i limiti di conteggio totale per l’acqua depurata siano adeguatamente severi in considerazione dell’uso previsto per ciascuno dei prodotti fabbricati.

Fonte:

Warning Letter to Profounda on the FDA website.

Warning Letter FDA: ancora problemi con gli OOS

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Il 18 aprile 2023, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato una Warning Letter datata 6 aprile 2023 a un produttore di farmaci in Messico, la Zermat International S.A. de C.V.. La lettera fa riferimento ad un’ispezione dell’ottobre 2022, durante la quale sono state riscontrate significative violazioni delle norme GMP per i prodotti farmaceutici finiti.

La risposta dell’azienda al modulo FDA 483 che ha preceduto la Warning Letter non ha convinto l’FDA, “perché non ha fornito sufficienti dettagli o prove di azioni correttive per rendere le operazioni conformi alle GMP“.

OOS: cosa non andava

L’azienda non ha indagato adeguatamente sui risultati fuori specifica (OOS). In particolare, ha rilasciato e distribuito lotti di prodotti farmaceutici da banco (OTC) con risultati OOS per la viscosità senza effettuare un’indagine. La revisione FDA ha anche rilevato che un lotto era OOS per il peso specifico e non sono state effettuate ulteriori indagini.

Nella risposta, l’azienda ha ammesso di non avere una procedura per gestire i risultati OOS. Ha inoltre dichiarato che le specifiche del prodotto farmaceutico non erano corrette e i risultati erano stati confrontati con i criteri di accettazione sbagliati. Tuttavia, i certificati di analisi di questi lotti includevano una nota in cui si affermava che il prodotto era approvato con un’alta viscosità. L’azienda ha inoltre riconosciuto un risultato di basso peso specifico per il lotto indagato da FDA.

La risposta fornita dall’azienda è stata ritenuta inadeguata da FDA perchè mancava una revisione retrospettiva per garantire l’indagine approfondita di tutti i risultati e le discrepanze degli OOS. Inoltre, non è stata fornita né la procedura OOS né una data di attuazione.

Le richieste di FDA

FDA, in risposta alla Warning Letter, ha richiesto:

  • Una valutazione completa e indipendente delle pratiche di laboratorio, delle procedure, dei metodi, delle attrezzature, della documentazione e delle competenze degli analisti. Sulla base di questa revisione, fornire un piano dettagliato per rimediare e valutare l’efficacia del sistema di laboratorio.
  • Una revisione retrospettiva e indipendente di tutti i risultati di OOS invalidati (compresi i test in-process e di rilascio/stabilità) per i prodotti per il mercato US negli ultimi tre anni e una relazione che riassuma i risultati dell’analisi, compresi per ogni OOS:
    • Determinare se la giustificazione scientifica e le prove relative al risultato OOS invalidato dimostrano in modo conclusivo o non conclusivo l’errore causale di laboratorio.
    • Per le indagini che stabiliscono in modo definitivo la causa principale nell’errore di laboratorio, fornire le motivazioni e garantire che tutti gli altri metodi di laboratorio vulnerabili alla stessa o simile causa principale siano identificati per la correzione.
    • Per tutti i risultati di OOS che, in base all’esame retrospettivo, hanno una causa principale non conclusiva o non identificata in laboratorio, includere un esame approfondito della produzione (ad esempio, registri di produzione dei lotti, adeguatezza delle fasi di produzione, idoneità delle attrezzature/strutture, variabilità delle materie prime, capacità di processo, storia delle deviazioni, storia dei reclami, storia dei fallimenti dei lotti). Fornire un riepilogo delle potenziali cause principali della produzione per ogni indagine e qualsiasi miglioramento delle operazioni di produzione.
  • Un piano completo di revisione e rimedio per i sistemi di indagine dei risultati OOS. Il CAPA deve comprendere, ma non limitarsi a:
    • Supervisione della Quality Unit sulle indagini di laboratorio
    • Identificazione delle tendenze avverse nei controlli di laboratorio
    • Risoluzione delle cause di variazione del laboratorio
    • Avvio di indagini approfondite sulle potenziali cause di produzione ogniqualvolta non sia possibile identificare con certezza una causa di laboratorio
    • Definizione adeguata di ogni indagine e della relativa CAPA
    • Procedure di indagine OOS rivedute con queste e altre correzioni

Nel complesso, la FDA ritiene che i sistemi di qualità dell’azienda siano inadeguati e raccomanda vivamente di rivolgersi a un consulente qualificato.

Fonte:

Warning Letter a Zermat International S.A. de C.V.

Warning Letter: test inadeguati su materie prime e API

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Lo scorso marzo, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda americana Omega Packaging Corp a seguito di un’ispezione condotta nell’ultimo trimestre 2022.

Una delle violazioni GMP contestate era la seguente:

  • “Your firm failed to test samples of each component for identity and conformity with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality (21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)).”

Secondo la Warning Letter FDA, l’azienda, che produce conto terzi prodotti farmaceutici da banco (OTC) a base di etanolo per le mani, non ha testato adeguatamente i componenti in entrata per verificarne l’identità prima di utilizzarli per la produzione e si è affidata a certificati di analisi (COA) di fornitori non qualificati.
In particolare, non è stato testato in modo appropriato l’ingrediente farmaceutico attivo (API) in entrata per verificare la presenza di impurità come il metanolo, e le procedure in essere non prevedevano di testare la glicerina per verificare la presenza di dietilenglicole (DEG).

I test e il campionamento delle merci in entrata sono obbligatori per verificare l’identità dei materiali ricevuti ed è necessario avvalersi di fornitori qualificati GMP, soprattutto se l’azienda vuole utilizzare i loro CoA per evitare test in entrata. La linea guida “ICH Q7 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients” descrive chiaramente questi requisiti nel capitolo 7.3 “Sampling and Testing of Incoming Production Materials”.

L’azienda produce diversi farmaci che contengono etanolo. L’uso di etanolo contaminato con metanolo ha provocato diversi casi di avvelenamento letale nell’uomo in tutto il mondo.
Per questo FDA raccomanda all’azienda di seguire la linea guida Policy for Testing of Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19) per raggiungere la compliance GMP nella produzione di prodotti contenenti etanolo.

La stessa cosa vale per i prodotti che contengono glicerina. L’uso di glicerina contaminata da DEG ha provocato diversi casi di avvelenamento letale nell’uomo. Per questo FDA raccomanda di seguire la linea guida Test of Glycerin for Diethylene Glycol per soddisfare i requisiti GMP.

Inoltre l’azienda utilizza l’acqua come componente dei propri prodotti farmaceutici ma non fornisce dati a sostegno della frequenza dei test del sistema idrico per la resistività e la crescita microbiologica.
L’acqua farmaceutica deve essere adatta all’uso previsto e deve essere testata regolarmente e adeguatamente per garantire la conformità costante con gli attributi chimici e microbiologici appropriati.

Per giungere alla conclusione finale citata nella Warning Letter, la FDA statunitense raccomanda vivamente di rivolgersi a un consulente GMP per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi e per effettuare un “audit completo dei sistemi“. Inoltre, la FDA si riserva il diritto di rifiutare nuove richieste di inserimento dell’azienda nell’elenco dei produttori di farmaci fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.

Fonte:

Warning Letter Omega Packaging Corp.

FDA: si apre la discussione sull’Intelligenza Artificiale nella produzione pharma

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Qualche tempo fa, FDA ha pubblicato un Discussion Paper sull’Intelligenza Artificiale (AI) nella produzione farmaceutica. Non si tratta quindi di una bozza ne di una linea guida ma solo di un documento che ha lo scopo di raccogliere i primi feedback da parte dei portatori di interesse per sviluppare un futuro quadro normativo.

Intelligenza artificiale (AI): una branca dell’informatica, della statistica e dell’ingegneria che utilizza algoritmi o modelli per simulare le capacità di pensiero e il comportamento umano.

Affinchè i farmaci in commercio siano sicuri, efficaci e disponibili, è necessario che la produzione farmaceutica sia agile e flessibile.
Si parla di Pharma 4.0 o di Advanced Manufacturing, ovvero di una tecnologia o un approccio di produzione farmaceutica innovativa che ha il potenziale di migliorare l’affidabilità e la solidità del processo di produzione e la resilienza della catena di fornitura.

Il Pharma 4.0 può:
(a) integrare nuovi approcci tecnologici,
(b) utilizzare tecniche consolidate in modo innovativo, oppure
(c) applicare metodi di produzione in un nuovo ambito in cui non esistono best practice definite.

L’AI offre molte possibilità nell’industria farmaceutica, tra cui, ma non solo, l’ottimizzazione della progettazione e del controllo dei processi, il monitoraggio intelligente e il monitoraggio dei trend per il
miglioramento continuo. L’Intelligenza Artificiale è il catalizzatore per l’implementazione di un paradigma di Industria 4.0 che potrebbe portare a un sistema ben controllato, iperconnesso e digitalizzato.

Qualche esempio di come l’Intelligenza Artificiale potrebbe integrarsi con la produzione farmaceutica:

  • Progettazione e scalabilità dei processi:
    Modelli di intelligenza artificiale come l’apprendimento automatico generato utilizzando i dati di sviluppo del processo, potrebbero essere sfruttati per identificare più rapidamente i parametri ottimali di lavorazione o scalare i processi, riducendo i tempi di sviluppo e gli sprechi.
  • Controllo avanzato del processo (APC):
    L’APC consente il controllo dinamico del processo di produzione per ottenere il risultato desiderato. I metodi di intelligenza artificiale possono essere utilizzati anche per sviluppare controlli di processo in grado di prevedere la progressione di un processo utilizzando l’intelligenza artificiale in combinazione con i dati dei sensori in tempo reale.
  • Monitoraggio dei processi e rilevamento dei guasti:
    I metodi di AI possono essere utilizzati per monitorare le apparecchiature e rilevare i cambiamenti rispetto alle prestazioni normali che attivano le attività di manutenzione, riducendo i tempi di inattività del processo. I metodi di intelligenza artificiale possono essere utilizzati anche per monitorare la qualità dei prodotti, compresa la qualità degli imballaggi (controllo visivo attraverso l’AI per rilevare le deviazioni dai requisiti di un determinato attributo di qualità del prodotto).
  • Monitoraggio dei trend:
    L’intelligenza artificiale può essere utilizzata per esaminare i reclami dei consumatori e le segnalazioni di deviazione per identificare gli aspetti problematici e dare priorità alle aree da migliorare. Questo offre il vantaggio di identificare i trend nelle deviazioni legate alla produzione per supportare un’identificazione più completa delle root cause. I metodi di intelligenza artificiale integrati con le metriche di performance e di capacità dei processi possono essere utilizzati per monitorare proattivamente le operazioni di produzione ed identificare i trend; inoltre possono prevedere le soglie per l’attivazione di valutazioni dell’efficacia delle azioni correttive e preventive.

Considerazioni sull’Intelligenza Artificiale

Il documento di FDA presenta una serie di considerazioni sull’intelligenza artificiale. Le presentiamo brevemente:

  • Lo spostamento di alcune funzionalità software in cloud potrebbe influire sulla supervisione dei dati e dei record di produzione
  • L’IoT aumenterebbe la quantità di dati generati durante la produzione, influenzando di fatto le pratiche di gestione dati in essere: potrebbe essere necessario bilanciare l’integrità e la conservazione dei dati con la logistica della gestione.
  • Chi richiede l’autorizzazione all’immissione in commercio dovrebbe aver chiaro se e in che misura l’applicazione dell’Intelligenza Artificiale sia soggetta alla supervisione normativa.
  • L’AI può essere utilizzata per il controllo dei processi e per supportare i test di rilascio. Per questo motivo è necessario che i modelli utilizzati siano sviluppati e convalidati in accordo a standard predefiniti.
  • La presenza di sistemi di AI ad apprendimento continuo che si adattano ai dati in tempo reale rendono sfidante la verifica da parte delle Autorità perchè bypassano il sistema di change control attualmente in uso.

Si tratta di temi da prendere in considerazione e su cui l’industria è chiamata a confrontarsi nel breve periodo, non solo per trovare soluzioni in tempi rapidi ma per capire come ripensare un modello di produzione strutturato come quello farmaceutico.

Per Internet of Things (IoT) o Internet delle Cose si intende quel percorso nello sviluppo tecnologico in base al quale, attraverso la rete Internet, potenzialmente ogni oggetto dell’esperienza quotidiana acquista una sua identità nel mondo digitale. L’IoT si basa sull’idea di oggetti “intelligenti” tra loro interconnessi in modo da scambiare le informazioni possedute, raccolte e/o elaborate.

Le domande ai portatori di interesse

Il documento si conclude con una serie di domande agli stakeholder a cui si chiede di rispondere. Eccole:

  1. Quali tipi di applicazioni di intelligenza artificiale prevede di utilizzare nella produzione
    farmaceutica?
  2. Esistono ulteriori aspetti dell’attuale quadro normativo che possono influenzare l’implementazione dell’AI nella produzione di farmaci e che dovrebbero essere presi in considerazione daFDA?
  3. Sarebbe utile una guida sull’AI nella produzione di farmaci? In caso affermativo, quali
    aspetti della tecnologia di AI sarebbero da considerare?
  4. Quali sono gli elementi necessari affinché un produttore possa implementare modelli basati sull’AI
    in un ambiente GMP?
  5. Quali sono le pratiche comuni per la convalida e la manutenzione dei modelli di AI ad autoapprendimento? e quali sono le fasi da considerare per stabilire le best practices?
  6. Quali sono i meccanismi necessari per gestire i dati utilizzati per generare modelli di AI nella produzione farmaceutica?
  7. Ci sono altri aspetti dell’implementazione di modelli per la produzione farmaceutica per i quali sarebbe utile una guida?
  8. Ci sono aspetti dell’applicazione dell’AI nella produzione farmaceutica non trattati in questo documento?

Il parere del nostro esperto
Ing. Laura Monti – GxP Compliance Expert

L’utilizzo dell’intelligenza artificiale e, in particolare, del machine learning in ambito regolato è un punto di attenzione da parte delle diverse regulatory authorities già da un paio anni ([a], [b] e [c]), in quanto si assiste a un crescente utilizzo di questi algoritmi senza che vi sia una solida base normativa di riferimento.

Una spinta ad approfondire e normare questo settore la troviamo nel recente Concept Paper EMA relativo alla revisione dell’EU GMP Annex 11 [d] che, al cap. 2, richiede di includere nel documento rivisto delle linee guida per l’accettazione degli algoritmi AI/ML utilizzati in applicazioni GMP critiche. Questa richiesta scaturisce dalla necessità di avere una guida normativa in quanto AI/ML non sono ancora coperte da orientamenti normativi esistenti nell’industria farmaceutica sebbene le aziende farmaceutiche stiano già implementando tali algoritmi.

Anche FDA si è recentemente espressa in tal senso con l’emissione di Discussion Paper FDA sull’utilizzo della Intelligenza Artificiale nella produzione di farmaci [e] fondato sull’applicazione di un framework normativo risk-based.

É infine necessario ricordare come anche nelle nuove GAMP5 ed. 2 ([f]) è stato incluso il nuovo Appendix D11 in cui viene descritto il ciclo di vita di una ML utilizzata nell’industria life science e in ambito GXP regolato.

Riferimenti:

  1. FDA, Health Canada ed MHRA “Good Machine Learning Practice for Medical Device Development: Guiding Principles“
  2. FDA “Proposed Regulatory Framework for Modifications to Artificial Intelligence/Machine Learning (AI/ML)-Based Software as a Medical Device (SaMD)“
  3. ICMRA “Horizon Scanning Assessment Report – Artificial Intelligence“
  4. EMA “Concept Paper on the revision of Annex 11 of the guidelines on Good Manufacturing Practice for medicinal products – Computerised”
  5. FDA “Artificial Intelligence in Drug Manufacturing”
  6. ISPE GAMP, “GAMP5 A risk-based approach to compliant GxP computerized systems – Second edition”

Fonte:

CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH – Artificial Intelligence in Drug Manufacturing

Programmi di stabilità: nel 2022 ancora troppi findings

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Le osservazioni fatte durante un’ispezione FDA vengono elencate nel modulo 483. I fogli di calcolo che riassumono le aree di regolamentazione citate nei 483 sono disponibili per la consultazione e mostrano il numero di volte in cui ogni area è comparsa come osservazione durante l’anno fiscale.

Gli studi di stabilità dei farmaci sono una disciplina consolidata e, ovviamente, un importante requisito normativo. Tuttavia, dal 2019 al 2021, le carenze nei programmi di stabilità sono state citate moltissime volte nei 483.
E l’anno fiscale 2022 non fa differenze: sono stati emessi 466 FDA 483 nell’area “Farmaci” e le carenze nel programma di stabilità sono menzionate 92 volte.

Requisiti regolatori

I requisiti per gli studi di stabilità sono definiti nel 21 CFR 211.166:

Sec. 211.166 Stability testing
(a) There shall be a written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products. The results of such stability testing shall be used in determining appropriate storage conditions and expiration dates. The written program shall be followed and shall include:
(1) Sample size and test intervals based on statistical criteria for each attribute examined to assure valid estimates of stability;
(2) Storage conditions for samples retained for testing;
(3) Reliable, meaningful, and specific test methods;
(4) Testing of the drug product in the same container-closure system as that in which the drug product is marketed;
(5) Testing of drug products for reconstitution at the time of dispensing (as directed in the labeling) as well as after they are reconstituted.

(b) An adequate number of batches of each drug product shall be tested to determine an appropriate expiration date and a record of such data shall be maintained. Accelerated studies, combined with basic stability information on the components, drug products, and container-closure system, may be used to support tentative expiration dates provided full shelf life studies are not available and are being conducted. Where data from accelerated studies are used to project a tentative expiration date that is beyond a date supported by actual shelf life studies, there must be stability studies conducted, including drug product testing at appropriate intervals, until the tentative expiration date is verified or the appropriate expiration date determined.

(c) For homeopathic drug products, the requirements of this section are as follows:
(1) There shall be a written assessment of stability based at least on testing or examination of the drug product for compatibility of the ingredients, and based on marketing experience with the drug product to indicate that there is no degradation of the product for the normal or expected period of use.
(2) Evaluation of stability shall be based on the same container-closure system in which the drug product is being marketed.

(d) Allergenic extracts that are labeled “No U.S. Standard of Potency” are exempt from the requirements of this section.

II test di stabilità vengono menzionati anche nel 21 CFR Part 211.194:

Sec. 211.194 Laboratory records
[…]
(e) Complete records shall be maintained of all stability testing performed in accordance with § 211.166.

Valutazione

Ecco i dati degli scorsi anni per l’area “Farmaci”:

  • 2019: 779 FDA 483 forms
  • 2020: 349 FDA 483 forms
  • 2021: 215 FDA 483 forms
  • 2022: 466 FDA 483 forms

Nonostante si noti una riduzione significativa dei findings complessivi dal 2019, è evidente un incremento notevole di osservazioni rispetto all’anno fiscale 2021. E’ però possibile ipotizzare che il numero “ridotto” di 483 negli anni della pandemia sia dovuto alla riduzione del numero di ispezioni on-site.

La tabella seguente fornisce una panoramica delle carenze tipiche relative ai programmi di stabilità. Si può notare che nelle ispezioni degli ultimi anni fiscali sono state riscontrate carenze per quasi tutti i sottoparagrafi della parte 211.166 del 21 CFR.

Per l’anno fiscale 2022, in particolare, si nota una mancanza di programmi di stabilità scritti e in alcuni casi, nonostante la presenza di un programma di stabilità, questo non è stato seguito. Altri problemi rilevati di frequente riguardano l’assenza di metodi validi per i test di stabilità e il numero inadeguato di lotti in stabilità.
In alcuni casi, i dati ottenuti dai test non sono stati utilizzati per prendere decisioni sul lotto.

Per approfondire

FDA Inspection Observations

FDA firma un MRA con la Svizzera

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FDA ha firmato un Mutual Recognition Agreement con la Svizzera per il mutuo riconoscimento delle GMP per i prodotti medicinali.

Entrambe le Autorità sono quindi in grado di utilizzare reciprocamente le ispezioni GMP e i loro risultati per evitare la duplicazione delle ispezioni. La FDA ha già concluso un MRA con l’Unione Europea e uno con il Regno Unito. L’MRA con Swissmedic riguarda non solo i farmaci per uso umano, ma anche quelli veterinari.

Tuttavia, prima che l’accordo entri in vigore, FDA deve stabilire se Swissmedic è in grado di effettuare ispezioni conformi ai requisiti statunitensi (e viceversa).

Oltre alla FDA e a Swissmedic, hanno firmato l’accordo anche l’Office of the U.S. Trade Representative e la Segreteria di Stato per gli Affari Economici della Svizzera. La base è la legge sulla sicurezza e l’innovazione della Food and Drug Administration promulgata nel 2012, che consente ad FDA di stipulare accordi per il riconoscimento delle ispezioni sui farmaci da parte di altre Autorità di sorveglianza.

La Svizzera è pronta a riconoscere i dispositivi medici approvati da FDA

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I legislatori svizzeri hanno autorizzato l’adozione di nuove leggi per il riconoscimento dei dispositivi medici e dei dispositivi diagnostici in vitro (IVD) che hanno ricevuto l’autorizzazione o l’approvazione di FDA, nonché dei dispositivi con marchio CE dell’UE. In questo modo, la Svizzera si unisce a molti altri Paesi che hanno ampliato le autorizzazioni normative per i dispositivi medici al fine di proteggere la continuità dell’assistenza sanitaria.

Secondo l’Associazione Svizzera di Tecnologia Medicale (Swiss Medtech), l’adozione di queste nuove leggi creerà un maggiore margine di manovra in termini di approvvigionamento di dispositivi medici e IVD per i pazienti svizzeri. I produttori, gli organismi notificati e i fornitori di servizi sanitari hanno notato un aumento delle sfide legate all’entrata in vigore del Regolamento Europeo sui dispositivi medici (MDR) e del Regolamento sui dispositivi medici diagnostici in vitro (IVDR).
Si prevede che la mancanza di capacità degli Organismi Notificati di assumere nuovi clienti e i requisiti normativi più stringenti porteranno a una carenza di dispositivi con certificazione CE valida. 

“In Svizzera, la situazione è ulteriormente aggravata dalla revisione dell’ordinanza nazionale sui dispositivi medici, che prevede ostacoli ancora più severi all’importazione“, afferma Swiss Medtech, sottolineando che su 5.000 produttori stranieri di dispositivi, più di 1.000 si sono già ritirati dal mercato svizzero a causa delle difficoltà di accesso.

I dettagli relativi ai piani di riconoscimento dei dispositivi con autorizzazione o approvazione FDA non sono ancora stati definiti, ma potrebbe essere un’apertura per ridurre gli oneri di ingresso nel mercato per i produttori che operano a livello globale. Le notizie provenienti dalla Svizzera rimarranno un argomento di discussione e, si spera, un esempio di come ridurre i colli di bottiglia che le parti interessate europee stanno affrontando con i nuovi requisiti normativi.

Per approfondire

https://www.swiss-medtech.ch/it

Warning Letter a un produttore di sterili

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A febbraio FDA ha ispezionato un’azienda di Baltimora, la Cangene BioPharma, e ha emesso una Warning Letter che evidenzia serie violazioni alle GMP, in particolare al 21 CFR Part 211.67(a) e (b) e 21 CFR 211.113(b).

“Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and, as appropriate for the nature of the drug, sanitized and/or sterilized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.
Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.“

21 CFR 211.67(a) and (b)

L’osservazione

Un’attrezzatura inadeguata nella produzione asettica ha provocato una contaminazione da particolato. I clienti lamentavano la presenza di particelle estranee (ad esempio particelle metalliche) nei medicinali.
Le indagini su questo problema hanno rivelato che la causa era da ricercare nell’unità vassoio.
Le particelle metalliche sono state attribuite al processo di produzione, ma non sono state ritenute necessarie ulteriori misure.

Dal punto di vista di FDA, la procedura di manutenzione dei vassoi era inadeguata. La SOP pertinente prevedeva l’ispezione visiva dei vassoi prima dell’uso, ma non vi era alcun requisito specifico per documentare attività quali l’ispezione / l’identificazione / la segregazione / la riparazione dei vassoi difettosi. 

La risposta dell’azienda

L’azienda ha risposto avviando un miglioramento nelle attività di ispezione di tutte le unità vassoio e riparando o sostituendo tutti i vassoi difettosi. La SOP è stata rivista di conseguenza.

Questa risposta non è stata sufficiente per FDA. All’Autorità mancava l’evidenza che i vassoi fossero fondamentalmente adatti allo scopo per cui erano stati progettati.
Mancava anche una revisione sistematica del programma di manutenzione preventiva/assistenza, in particolare per identificare e tracciare efficacemente le unità vassoio. Inoltre, l’azienda non ha affrontato in modo specifico il problema della contaminazione da particelle e le modalità per valutarlo e indagarlo adeguatamente. 

Aspettative FDA

FDA ha richiesto all’azienda:

  • un CAPA plan per implementare il monitoraggio di routine delle strutture e delle attrezzature. A questo dovrebbe seguire una gestione efficace delle riparazioni e un’adeguata manutenzione preventiva. Le strutture e le attrezzature dovranno essere adeguate agli standard attuali in modo tempestivo. 
  • un CAPA plan, basato su una valutazione retrospettiva, che includa azioni correttive per i processi di pulizia. Il programma di pulizia dovrà essere migliorato.
  • una review e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione delle attrezzature.  
  • una revisione dei processi legati ai vassoi che includa l’identificazione e la tracciabilità delle attività di manutenzione.
  • una review indipendente della valutazione e dell’investigazione della contaminazione da particolato nel prodotto.
  • una valutazione e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia l’autorità e le risorse necessarie.
  • una descrizione del modo in cui l’alta direzione sosterrà l’assicurazione qualità e di come verranno fornite tempestivamente le risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione e di qualità emergenti. Dovrebbe essere stabilito un monitoraggio continuo della qualità. 

Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of all aseptic and sterilization processes.

21 CFR 211.113(b)

L’osservazione

L’ispettore ha osservato tecniche di lavoro asettiche inadeguate da parte degli operatori mentre eseguivano interventi durante la produzione. Le osservazioni includevano quanto segue:

  • Un dipendente si è sporto nell’area di riempimento asettico, con conseguente interruzione del flusso d’aria unidirezionale sulle fiale aperte. Le fiale sulla linea che erano particolarmente a rischio di contaminazione non sono state successivamente pulite. 
  • Un dipendente ha lasciato aperta la porta dell’area di riempimento per un periodo di tempo prolungato. 
  • Pratiche inadeguate da parte dell’operatore nel maneggiare i contenitori dei vassoi di fiale

Tra le osservazioni troviamo anche:

  • pinze presumibilmente sterili sono state conservate al di fuori dell’area di riempimento. Questa posizione di stoccaggio aumenta il rischio di contaminazione.
  • La SOP “Condotta del personale nel nucleo sterile” non richiedeva specificamente al personale di non interrompere il flusso d’aria unidirezionale durante le procedure.

Nel complesso, l’azienda non disponeva di un’operatività robusta, con procedure adeguate e sufficiente addestramento del personale.

La risposta dell’azienda

La risposta dell’azienda, che affermava di aver apportato miglioramenti adeguati al programma di monitoraggio del personale nell’area asettica, non è stata reputata sufficiente per FDA. Dal punto di vista dell’Agenzia, ciò che mancava era:

  • per tutti i prodotti in commercio entro il periodo di scadenza, una valutazione del rischio relativo alle pratiche asettiche inadeguate. 
  • una dichiarazione che indicasse se i video disponibili fossero stati esaminati in relazione alle pratiche inadeguate.
  • una procedura dedicata al comportamento asettico che descrivesse come vengono documentate e valutate le osservazioni per determinare se le deviazioni rilevate influiscono sulla sterilità del prodotto farmaceutico.

Le aspettative di FDA

FDA ha richiesto:

  • un piano per assicurare adeguate pratiche in cleanroom durante la produzione. Compresi step per stabilire un controllo routinario della qualità su tutti i lotti di produzione.
  • la definizione di frequenze di monitoraggio appropriate durante la produzione asettica e le attività di supporto. 
  • un’accurata valutazione retrospettiva del rischio per determinare l’impatto che pratiche asettiche inadeguate hanno avuto e continuano ad avere sulla qualità e sulla sterilità dei farmaci prodotti. 
  • un’analisi completa del rischio di tutti i pericoli di contaminazione in relazione al processo asettico, alle attrezzature e ai locali.

Si richiede inoltre una valutazione indipendente in merito a:

  • tutte le interazioni umane all’interno delle stanze ISO-5
  • il posizionamento delle attrezzature
  • la qualità dell’aria nelle stanze ISO-5 e negli spazi circostanti 
  • il layout dell’edificio 
  • il flusso del personale e dei materiali

Si prevede che a tal fine venga preparato e presentato un remediation plan dettagliato con tempistiche adeguate.

Valutazione

Nel complesso, quella inviata da FDA è una Warning Letter molto seria che mette sotto esame la capacità globale dell’azienda di produrre in conformità alle GMP. Sono state criticate le ripetute deviazioni rispetto ad un’ispezione precedente ed anche l’inefficienza del sistema qualità rispetto alle cGMP, in particolare la mancanza di un efficiente sistema di supervisione della qualità.
La “raccomandazione” di affidarsi a consulenti qualificati indica che FDA non si aspetta una soluzione interna adeguata ai problemi riscontrari.

Fonte:

FDA Warning Letter to Cangene BioPharma, LLC dba Emergent BioSolution dated10/8/2022. 

Guideline per prevenire la contaminazione crociata da beta-lattamici

Posted on by Quality Systems srl in GMP NEWS

La prevenzione della contaminazione crociata è un tema fondamentale per le GMP. Il capitolo 5 delle EU GMP sulla produzione ne fa specifico riferimento in una sezione dedicata (§5.17 – §5.22) e anche l’ultima revisione dell’Annex 15 (2015) dedica molta attenzione all’argomento.

Operations on different products should not be carried out simultaneously or consecutively in the same room unless there is no risk of mix-up or cross-contamination

EU GMP, §5.9

Il tema della contaminazione crociata riveste un ruolo chiave anche per FDA, specialmente se si tratta di penicilline. Tuttavia, FDA ha recentemente preso in considerazione anche i beta-lattamici diversi dalle penicilline, dedicando una Guidance for Industry all’argomento.

Il documento consta di 15 pagine e include due allegati. Gli argomenti trattati sono i seguenti:

  • Introduzione
  • Background (con riferimenti al panorama regolatorio e ai beta-lattamici)
  • Raccomandazioni (con riferimento ai farmaci antibiotici beta-lattamici diversi da penicilline e a miscele beta-lattamiche non antibatteriche) 
  • Glossario
  • Riferimenti
  • Allegato A (strutture chimiche) 
  • Allegato B (caratteristiche di progettazione e controlli per prevenire la contaminazione incrociata)

La bozza del documento è destinata a sostituire una linea guida del 2013 con lo stesso titolo, Non-Penicillin BetaLactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination. L’obiettivo è quello di fornire indicazioni sui metodi, sui requisiti di progettazione dei locali e sugli elementi di controllo per prevenire la contaminazione crociata con i componenti contenenti un anello beta-lattamico.

Di particolare interesse dal punto di vista delle GMP è l’Allegato B, che descrive i requisiti di progettazione e le misure per prevenire la contaminazione crociata. Vanno considerate le composizioni dei materiali (liquidi/solidi), il processo di produzione (ispezione in entrata, miscelazione) e le forme di dosaggio.
Esempi di opzioni progettuali e misure organizzative per prevenire la contaminazione crociata sono descritti in 15 punti:

  1. Integrazione di una serie di disposizioni progettuali e controlli per formare un solido sistema olistico di prevenzione della contaminazione, piuttosto che implementare i controlli in modo frammentario.
  2. L’uso di sistemi chiusi e l’uso di adeguati sistemi di rimozione delle polveri dall’aria di scarico dei locali e l’uso di sistemi di purificazione dell’aria, come l’uso di filtri ad alta efficienza sui condotti di scarico.
  3. Separazione e contenimento di diversi processi di produzione o fasi di processo; uso di tecnologie a barriera, tra cui glove box.
  4. Mantenere adeguati differenziali di pressione, insieme all’uso di camere d’aria, tra le aree che producono composti beta-lattamici non antibatterici e quelle che producono farmaci non beta-lattamici.
  5. Separazioni ridondanti delle strutture.
  6. Equipment e sistemi di ventilazione dedicati.
  7. Stabilire procedure di monitoraggio, pulizia e decontaminazione rigorose e convalidate, compresi test di verifica di routine sulle superfici, utilizzando criteri di accettazione appropriati per i livelli residui dello specifico composto beta-lattamico non antibatterico.
  8. Uso di misure per disattivare la struttura dell’anello beta-lattamico per ridurre ulteriormente il rischio di contaminazione incrociata da livelli residui di beta-lattamici.
  9. Personale dedicato e controllo della movimentazione di materiali e personale.
  10. Procedure per il personale addetto alla manutenzione e per gli appaltatori riguardanti i controlli degli indumenti e della decontaminazione.
  11. Controlli rigorosi sui punti di passaggio del personale, dei prodotti, dei rifiuti, dei materiali e delle attrezzature.
  12. Esame e verifica dell’ambiente per individuare potenziali vie di contaminazione incrociata.
  13. Test di controllo della qualità dei farmaci non beta-lattamici (che risultano a rischio di contaminazione in base ad una analisi del rischio) per verificare la potenziale contaminazione.
  14. Controlli procedurali per prevenire la mescolanza di materiali e prodotti.
  15. Valutazione del rischio di modifiche ai prodotti/processi di produzione, introduzione di nuovi prodotti e procedure.

Fonte:

Non-Penicillin BetaLactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination, Guidance for Industry Draft, 2022