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Medical Device: le criticità riscontrate dalle Warning Letter per il FY 2023

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Nel periodo 2017-2022, il numero di Warning Letter inviate alle aziende produttrici di Medical Device è rimasto relativamente basso. Questa tendenza è proseguita anche nell’anno fiscale 2023, sebbene il numero di Warning Letter sia leggermente aumentato, rispetto ai periodi comparabili precedenti (Tab1).

Anno fiscaleNumero di WL
201711
201818
201913
202021
202116
202217
202324
Tabella 1

E’ difficile analizzare le non conformità più frequenti del settore Medical Device poichè il numero di Warning Letter è relativamente basso. Tuttavia, la classifica vede le prime posizioni occupate dalle carenze rilevate nei seguenti ambiti:

  1. Design Controls (21 CFR 820.30) e CAPA (21 CFR 211.100)
  2. Convalida di processo (21 CFR 820.75) e reclami (21 CFR 820.198)
  3. Controlli degli acquisti (21 CFR 820.50)

Conclusioni

Nonostante a causa del numero limitato di Warning Letters sia complicato compilare un elenco esauriente delle carenze, le prime tre posizioni mostrano una continuità di problematiche ben note. La gestione delle CAPA, a lungo in testa alle classifiche, conserva la sua posizione primaria anche nell’anno fiscale 2023, insieme alle carenze nei “Design Controls” (21 CFR 820.30). Nel corso degli anni precedenti, le carenze nel design hanno costantemente occupato le prime tre posizioni, così come quelle nei “Complaint Files” (21 CFR 820.198) e nella “Process Validation” (21 CFR 820.75).

Perchè così poche Warning Letter?

La domanda sorge spontanea: perché così poche Warning Letter negli ultimi anni? Nel primo decennio degli anni 2000, il numero oscillava intorno al centinaio di lettere l’anno.
È l’industria dei dispositivi medici ad essere notevolmente migliorata? Forse sì, ma è probabile che l’approccio integrativo adottato dalla FDA abbia anch’esso un impatto significativo. FDA infatti risponde direttamente alle lettere inviate dalle aziende ispezionate in seguito a un avviso 483, interagendo con le stesse e, in cambio, emettendo un minor numero di Warning Letter.

Warning Letter: criticata la gestione delle indagini

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La Denison Pharmaceuticals LLC, un’azienda produttrice di farmaci, ha ricevuto una Warning Letter dalla FDA lo scorso luglio che critica duramente la gestione delle indagini e delle CAPA da parte della Quality Unit.

Una delle violazioni specifiche menzionate nella Warning Letter è la “mancata indagine approfondita di qualsiasi discrepanza inspiegabile o mancata conformità di un lotto o di uno dei suoi componenti a una qualsiasi delle sue specifiche“.

Esempio 1 – contaminazione del lotto con lubrificante

L’azienda non ha svolto indagini adeguate e non ha esteso le indagini a tutti i lotti e ai prodotti farmaceutici che potevano essere stati colpiti dalla contaminazione da lubrificante per macchinari. Ad esempio, l’indagine sulla contaminazione del lotto con un lubrificante non alimentare non destinato all’ingestione, ha concluso che solo il lotto è stato colpito ed è stato scartato di conseguenza. Tuttavia, l’indagine non ha preso in considerazione altri prodotti farmaceutici potenzialmente interessati fabbricati nello stesso serbatoio di miscelazione e ha indicato che non era necessaria alcuna azione correttiva e preventiva (CAPA). Il lubrificante è stato utilizzato per le attrezzature di produzione per diversi mesi, durante i quali sono stati fabbricati diversi lotti di prodotti farmaceutici, compresi prodotti per neonati. La scheda di sicurezza del produttore del lubrificante elenca i rischi per la salute, quali irritazione cutanea e respiratoria, difetti genetici e cancro. Il lubrificante dunque non è adatto a scopi farmaceutici.

È necessario condurre un’indagine approfondita per valutare tutti i lotti potenzialmente interessati e implementare CAPA tempestive ed efficaci.

Esempio 2 – investigazione a seguito di reclamo

L’azienda ha ricevuto diversi reclami riguardanti l’odore dei prodotti da parte dei clienti. Anche in questo caso, l’azienda non ha indagato adeguatamente su questi reclami e non ha esteso l’indagine ad altri lotti. Sebbene i test microbiologici siano falliti a causa di risultati “troppo numerosi per essere contati (TNTC) per la conta totale di lieviti e muffe (TCYM)“, l’azienda ha dichiarato che il batterio responsabile è un batterio anaerobico facoltativo che non pone alcun rischio per la salute del cliente e il lotto è stato considerato idoneo all’uso.
In questo caso l’azienda non ha valutato adeguatamente la contaminazione microbiologica e non ha esteso l’indagine ad altri lotti prodotti che potrebbero essere stati colpiti dal problema. I risultati dei test microbiologici hanno rappresentato un rischio inaccettabile per la salute pubblica, eppure non è stata intrapresa alcuna azione di mercato.
La contaminazione microbiologica può non essere uniformemente distribuita e un campione può non essere rappresentativo del tipo o del livello di contaminazione che può esistere in altre singole unità di un lotto.

Esempio 3 – risultati fuori specifica nel sistema idrico

L’FDA ha inoltre riscontrato la mancanza di indagini per diverse escursioni microbiologiche nel sistema di acqua purificata utilizzato per la produzione di prodotti farmaceutici a base acquosa. Ad esempio, non è stata avviata un’indagine su diversi risultati di analisi del sistema idrico che indicavano che i batteri erano troppo numerosi per essere contati e al di sopra del limite d’azione. Inoltre, non si è preso in considerazione come i difetti di progettazione, controllo e manutenzione del sistema idrico contribuiscano a queste conte microbiche eccessive. Inoltre, la procedura per il campionamento e l’analisi del sistema idrico non prevede un meccanismo per avviare un’indagine in risposta a gravi escursioni microbiologiche derivanti dall’analisi dell’acqua.
Inoltre, l’indagine avviata è risultata inadeguata perché non sono state identificate le specie microbiche presenti nei campioni d’acqua e non è stata estesa la valutazione dell’impatto ad altri prodotti potenzialmente interessati fabbricati utilizzando lo stesso sistema idrico.

Richieste dell’Autorità

In risposta alla Warning Letter, FDA ha richiesto:

  • Una valutazione completa e indipendente del sistema di indagine di deviazioni, discrepanze, reclami, risultati fuori specifica (OOS) e guasti. L’azienda deve fornire un piano d’azione dettagliato per porre rimedio a questo sistema. Il piano d’azione deve includere miglioramenti significativi nelle competenze investigative, nella determinazione dell’ambito, nella valutazione della causa principale, nell’efficacia delle CAPA, nella supervisione della Quality Unit e nelle procedure scritte.
    Si dovrà inoltre indicare come l’azienda si assicurerà che tutte le fasi delle indagini siano condotte in modo appropriato.
  • Una valutazione indipendente e un piano di rimedio per CAPA plan. L’azienda dovrà fornire un rapporto che valuti se il programma include un’efficace analisi delle root cause, se garantisce l’efficacia delle CAPA, se analizza le tendenze delle indagini, se migliora il programma CAPA quando necessario, se attua le decisioni finali della QU e se è pienamente supportato dal management esecutivo.
  • Una valutazione completa della progettazione, del controllo e della manutenzione del sistema idrico.
  • Un piano di risanamento completo per installare e gestire un sistema idrico adeguato. Incluso un robusto programma di controllo, manutenzione e monitoraggio per garantire che il progetto del sistema risanato produca costantemente acqua conforme alle specifiche della monografia dell’Acqua Purificata, della Farmacopea degli Stati Uniti (USP) e ai limiti microbici appropriati (conteggi totali, microbi dannosi).
  • Una procedura per il monitoraggio del sistema idrico che specifichi i test microbici di routine dell’acqua per garantirne l’accettabilità per l’uso in ogni lotto.
  • Una procedura che disciplini il programma di controllo e monitoraggio continuo che garantisca che il sistema produca costantemente acqua conforme alle specifiche della monografia della Farmacopea degli Stati Uniti (USP) e ai limiti microbici appropriati.

Fonte:

WARNING LETTER – Denison Pharmaceuticals, LLC (luglio 2023)

MRA tra FDA e UE: il punto di vista dell’esperto

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L’obiettivo principale dell’MRA (Mutual Recognition Agreement) tra l’UE e la FDA, istituito nel 2019, è quello di riconoscere reciprocamente i sistemi di ispezione GMP e ridurre il numero di ispezioni. Tuttavia, ciò non significa che non ci siano più ispezioni reciproche. Ciò è dovuto non solo alle eccezioni previste dal documento originale (sangue, plasma, tessuti e organi e medicinali veterinari immunologici), ma anche a un certo grado di discrezionalità.
Ad esempio, il Capitolo 3, Art. 8, par. 2, afferma che: “In circostanze specifiche, una Parte può scegliere di non accettare un documento ufficiale sulle GMP rilasciato da un’autorità riconosciuta dell’altra Parte per le strutture di produzione situate nel territorio dell’autorità che lo ha rilasciato“.
Alcuni esempi sono:

  • Indicazioni di incongruenze o carenze materiali nel rapporto di ispezione.
  • Carenze qualitative identificate durante la sorveglianza post-vendita
  • Indicazioni specifiche di gravi preoccupazioni sulla qualità del prodotto o sulla sicurezza dei consumatori.

Il documento di domande e risposte dell’EMA afferma che ci si aspetta solo che la FDA non duplichi le ispezioni. Sia l’UE che l’FDA hanno ancora eccezionalmente “il diritto di effettuare ispezioni nel territorio dell’altra parte in qualsiasi momento“.

A che punto siamo con le ispezioni di pre-approvazione?

Questo aspetto non è definito in modo chiaro. Le ispezioni di pre-approvazione non sono né chiaramente incluse né escluse dal MRA. Secondo l’articolo 4, l’Accordo si applica principalmente ai “prodotti farmaceutici finiti commercializzati per uso umano o animale” e, secondo l’articolo 3 alle “ispezioni post-approvazione“; con la possibilità di “richieste di ispezioni pre-approvazione“, come specificato all’articolo 11.

In questo caso, sono utili i documenti Q&A e un working report.
Il documento Q&A della FDA afferma che “A partire da luglio 2019, sia la FDA che l’Unione Europea sono state attivamente impegnate nella valutazione del modo migliore per attuare l’MRA USA-UE per quanto riguarda le ispezioni pre-approvazione (PAI). Questa valutazione è in corso e nel dicembre 2019 sia la FDA che l’Unione Europea hanno concordato e si sono impegnate nello sviluppo congiunto di un piano di lavoro per la valutazione della PAI capability al fine del riconoscimento reciproco delle competenze e la copertura delle PAI degli impianti di produzione (…). Tuttavia, il lavoro sta incontrando inevitabili ritardi a causa dell’aumento del carico di lavoro dei regolatori e delle restrizioni alle attività del personale dell’UE e della FDA (…)“.

E la relazione annuale del Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021 afferma succintamente: “Il lavoro sull’inclusione delle ispezioni di pre-approvazione è stato sospeso“.

Da allora, non è successo molto.

Il punto di vista dell’esperto

A cura della Dr.ssa Anna Bertolotti, GxP Compliance Expert di Adeodata S.r.l.

Introduzione

Già da Luglio 2019, con il riconoscimento da parte dell’FDA della Slovacchia, quale ultimo stato membro dell’EU, è pienamente attivo l’accordo di mutuo riconoscimento tra EMA ed FDA sulle ispezioni regolatorie delle Officine Farmaceutiche, nei rispettivi territori.

Il relativo campo di applicazione riguarda principalmente  le ispezioni regolatorie di sorveglianza  quindi di prodotti già immessi sul mercato (denominate “Post approval inspection”) e non esclude chiaramente quelle relative ai medicinali non ancora immessi sul mercato (denominate “Pre approval inspection”).

Per quanto riguarda la tipologia di prodotti a cui sui applica, l’accordo riguarda prodotti medicinali immessi nel mercato ad uso umano e veterinario, materiali in process  (secondo la denominazione prevista dalla legislazione americana), intermedi (secondo la denominazione prevista dalla legislazione europea) alcuni medicinali biologici ad uso umano e gli API; l’elenco dei prodotti coinvolti nel campo di applicazione è indicato in modo più dettagliato nell’allegato 3 dell’accordo.

Successivamente il campo di applicazione è stato ampliato anche ai prodotti veterinari per i quali però l’FDA non ha ancora terminato il riconoscimento per tutti gli stati membri dell’EU. Su questo aspetto e sull’applicazione dell’accordo alle “PAI inspections” si vedano gli approfondimenti al paragrafo “Q&A”.

Conseguenze dell’accordo per le Autorità e per la pubblica salute

L’accordo è stato voluto in considerazione del fatto che Europa e USA detengono l’80% del mercato globale di nuovi medicinali e consolidato dal fatto che le due Autorità presentano procedure nell’esecuzione di ispezioni regolatorie, sovrapponibili.

Questo accordo ha un’importanza strategica in quanto

  1. rende ancora più efficace la collaborazione ed il passaggio di documenti ed informazioni tra le due Autorità, con il fine ultimo di tutelare maggiormente la salute pubblica, garantendo medicinali sempre più sicuri, efficaci e di qualità.
  2. libera gli ispettori FDA ed EMA dalle ispezioni nei reciproci territori e consente così ad entrambe le Autorità di aumentare le proprie risorse ed il proprio expertise e di renderle disponibili per ispezioni in altre aree esterne ad entrambi i territori, che costituiscono comunque una fetta importante del mercato globale, ma che possono presentare maggiori rischi dal punto di vista della qualità.

Conseguenze per le aziende

Anche per le società farmaceutiche l’accordo ha comportato dei vantaggi:

  • uno sgravio nell’impegno che esse dovevano accollarsi per affrontare ispezioni regolatorie che precedentemente risultavano duplicate
  • uno sgravio anche nelle attività di routine: le QP europee adesso sono esentate dal ripetere i controlli di qualità sui prodotti importati dagli USA, se sono stati già effettuati in territorio americano.

Di contro eventuali problematiche di qualità hanno sicuramente una maggior diffusione a livello extraeuropeo.

Ulteriori chiarimenti dai Q&A di EMA ed FDA

Con l’implementazione dell’accordo, sia FDA che EMA hanno chiarito alcuni punti con dei Q&A (Rispettivamente “Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021” e “Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023”) che vale la pena approfondire; in particolare le domande e risposte che trovo più interessanti sono le seguenti:

Q2 da Q&A EMA e Q8 da Q&A FDA sulla possibilità che entrambe le autorità continuino ad eseguire ispezioni nei reciproci territori: sia FDA che EMA chiariscono che poiché l’intento dell’accordo era quello di non duplicare le ispezioni nei relativi territori, le stesse  saranno un’eccezione; resta comunque valido il diritto di EMA ed FDA di svolgere audit in ogni momento ed in ogni Stato.

Q5 da Q&A EMA: sui prodotti attualmente inclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA chiarisce che l’accordo è attualmente valido per i prodotti medicinali e per i prodotti biologici ad uso umano, non è ancora del tutto effettivo il mutuo riconoscimento per i medicinali ad uso veterinario; per questi ultimi sono stati riconosciuti al momento 16 Stati membri. Viene specificato inoltre che la lista degli Stati membri via via riconosciuti, sarà aggiornata ogni volta che sarà inserito un nuovo Stato.

Ulteriore approfondimento: gli Stati membri per i quali a Maggio 2023 era già attivo l’MRA erano Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, Estonia, Finlandia, Francia, Grecia, Ungheria, Irlanda, Lussemburgo, Paesi Bassi, Polonia, Portogallo, Slovenia e Spagna; a settembre 2023, si è aggiunta anche la Svezia e si presume che il riconoscimento di tutti gli Stati membri sarà completato entro metà anno 2024.

Q6 da Q&A EMA sui prodotti attualmente esclusi nell’accordo di mutuo riconoscimento: l’EMA ribadisce che i prodotti attualmente esclusi sono i vaccini ad uso umano e i derivati del plasma per i quali, una decisione sulla relativa inclusione sarà presa più avanti.

Anche i prodotti derivati dal sangue umano, da tessuti ed organi umani e animali così come i medicinali in fase di sperimentazione ed i prodotti immunologici veterinari sono esclusi dall’accordo.

Q10 e Q11 da Q&A EMA sulla possibilità di non ripetere i test sui prodotti importati dagli Stati Uniti: l’EMA chiarisce che dal 11 luglio 2019, le persone qualificate negli Stati membri dell’UE sono sollevate dalla responsabilità di effettuare i controlli sui medicinali per uso umano di cui all’articolo 51, paragrafo 1 della direttiva 2001/83/CE, purché abbiano verificato che il prodotto è fabbricato negli Stati Uniti e che i controlli sono stati effettuati negli USA.

Discorso diverso vale invece per i medicinali ad uso veterinario per i quali tale eventualità sarà possibile solo quando FDA avrà riconosciuto tutti gli Stati membri dell’EU.

Q10 da Q&A FDA: eventualità nel caso in cui EMA, a seguito di un’ispezione, prenda provvedimenti nei confronti di un’Officina farmaceutica per la quale anche FDA debba prendere gli stessi provvedimenti e viceversa: FDA chiarisce che in questi casi entrambe le Autorità opereranno in modo indipendente; per quanto si possa presumere che gli impatti dei provvedimenti saranno simili, viene fatto tuttavia presente che i sistemi legali delle due Autorità sono differenti e pertanto potranno essere presi provvedimenti diversi.

Q13 da Q&A FDA: sull’inclusione delle ispezioni PAI (pre approval inspection) nel campo di applicazione dell’MRA: FDA chiarisce che a partire da Luglio 2019, sta valutando insieme ad EMA come implementare l’accordo in merito alle ispezioni PAI e a Dicembre 2019 entrambe si sono impegnate per sviluppare un piano di lavoro congiunto per la valutazione della relative capacità “Capability*” in caso di ispezioni PAI.  

Tale valutazione comprende, tra le altre cose, i seguenti aspetti:

  • il livello di valutazione delle capacità
  • il criteri di inclusione ed esclusione per le tipologie di applicazioni (es. NDA originali, ANDA, BLA e supplementi)
  • rischi specifici legati a prodotti e a processi produttivi
  • rischi specifici legati agli impianti
  • ambito di copertura

FDA ammette inoltre che si sta lavorando per completare e finalizzare il piano di lavoro congiunto, ma che si sono verificati inevitabilmente ritardi dovuti alla pandemia.

Q14 Q&A FDA sul mutuo riconoscimento delle ispezioni solo all’interno dei rispettivi territori o anche all’esterno degli stessi: l’FDA menziona quanto specificato all’articolo 8.3 dell’MRA, che prevede che FDA ed EMA abbiano la possibilità di fare affidamento sui rapporti di ispezione rilasciati da un’Autorità riconosciuta, per officine farmaceutiche situate al di fuori dei rispettivi territori.

Tuttavia, poiché la valutazione sull’approccio adottato da entrambe le Autorità si focalizzava sulle ispezioni nazionali e non su quelle relative a Paesi terzi, sono in corso scambi per verificare che non ci siano sostanziali differenze nell’approccio adottato in caso di ispezioni a Paesi terzi.

*Il termine “capable” riferito alle autorità, ricorre spesso nel MRA e nei Q&A; alla domanda Q4 del Q&A FDA  viene contestualizzato precisamente il relativo significato: un’Autorità  per essere “capable” deve presentare i seguenti requisiti:
– ha l’autorità legale e di regolamentazione per condurre ispezioni rispetto a standard GMP
– gestisce conflitti d’interesse in modo etico
– valuta i rischi e li mitiga
– mantiene un’adeguata sorveglianza degli stabilimenti di produzione nel proprio territorio
– ha a disposizione adeguate risorse
– impiega ispettori formati e qualificati
– possiede gli strumenti necessari per prendere provvedimenti al fine di proteggere la popolazione da danni dovuti a farmaci o attivi di scarsa qualità.

In conclusione i Q&A chiariscono meglio alcuni aspetti non sufficientemente approfonditi nell’MRA e ci danno una panoramica di quelle che sono le intenzioni di FDA ed EMA e le tempistiche almeno indicative delle prossime fasi del processo.  A questo proposito, per avere un’analisi ancora più completa, è senz’altro interessante ed utile  esaminare periodicamente l’FDA Data Dashboard che offre dettagli sulle ispezioni effettuate da FDA in territorio nazionale ed europeo.

Fonti:

DECISION No 1/2017 of 1 March 2017 of the Joint Committee established under Article 14 of the Agreement on Mutual Recognition between the European Community and the United States of America, amending the Sectoral Annex for Pharmaceutical Good Manufacturing Practices (GMPs) [2017/382]

Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement (MRA) between the European Union and the United States as of 31 May 2023

FDA Mutual Recognition Agreement / Frequently Asked Questions and Answers January 2021

Annual report of the Good Manufacturing and Distribution Practice Inspectors Working Group 2021

FDA Data Dashboard

Tre Warning Letter FDA a causa di richieste di documentazione non soddisfatte

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La FDA ha emesso tre Warning Letter che presentano notevoli somiglianze tra loro.
In tutti e tre i casi, l’obiettivo principale dell’FDA era verificare la conformità delle aziende alle Good Manufacturing Practices (GMP), ovvero le pratiche di fabbricazione corrette. Pertanto, l’agenzia ha avviato il processo inviando richieste elettroniche di documentazione e altre informazioni ai sensi della sezione 704(a)(4) del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 374(a)(4). Nonostante queste richieste ufficiali, le aziende non hanno fornito alcuna risposta valida.
Gli sforzi della FDA nel tentare di contattare telefonicamente le aziende sono risultati infruttuosi.

La FDA mette in evidenza che la legge punisce severamente il rifiuto di concedere l’accesso a qualsiasi registrazione richiesta dall’agenzia. Poiché le aziende coinvolte in questi casi non hanno risposto alle richieste ufficiali dell’FDA, l’agenzia si trova in una situazione in cui non dispone di informazioni sufficienti per valutare il livello di qualità delle operazioni di produzione e non può confermare se le aziende sono conformi alle GMP e agli altri requisiti normativi applicabili.

Infine, sono state emesse delle Warning Letter, disponibili pubblicamente sulla homepage della FDA:

1. Prima Warning Letter (12 settembre 2023)

Il 12 settembre 2023, la FDA ha inviato una Warning Letter a un produttore di farmaci da banco con sede negli Stati Uniti. L’agenzia ha richiesto all’azienda di fornire una risposta entro 48 ore per confermare o aggiornare la registrazione e/o lo stato dell’elenco dei farmaci. Questa azione è stata presa in risposta a presunte violazioni delle Good Manufacturing Practices (GMP). La FDA ha sollecitato una risposta tempestiva per garantire il rispetto dei regolamenti e la sicurezza dei farmaci da banco prodotti dall’azienda.

2. Seconda Warning Letter (14 settembre 2023)

Il 14 settembre 2023, la FDA ha emesso una seconda Warning Letter, anche questa volta rivolta a un produttore statunitense di farmaci OTC, che includeva la produzione di disinfettanti per le mani. In questo caso, l’agenzia ha concesso all’azienda 48 ore di tempo per rispondere e per confermare o aggiornare lo stato di registrazione e/o di inserimento nell’elenco dei farmaci. Anche qui, l’obiettivo era garantire la conformità alle GMP e la sicurezza dei prodotti farmaceutici.

3. Terza Warning Letter (18 settembre 2023)

Il 18 settembre 2023, la FDA ha inviato una terza Warning Letter a una società cinese registrata negli Stati Uniti come produttrice di farmaci OTC. La FDA aveva rilevato diverse spedizioni di prodotti farmaceutici negli Stati Uniti in base ai registri delle importazioni. Nonostante ripetute richieste di documentazione e altre informazioni, l’azienda ha comunicato alla FDA di non essere disposta a consentire l’effettuazione di controlli e ispezioni. Di conseguenza, tutti i farmaci e i prodotti farmaceutici fabbricati da questa azienda sono stati inclusi nell’avviso di importazione 66-79 (“Detenzione senza esame fisico di farmaci provenienti da stabilimenti stranieri che rifiutano l’ispezione della FDA“).

Serie violazioni GMP nell’area asettica

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La FDA ha scoperto gravi carenze nell’area asettica durante un’ispezione di un produttore statunitense, la K.C. Pharmaceuticals Inc.. Sono state riscontrate carenze negli studi sui fumi, nei media fill, nel monitoraggio della pressione e nella convalida della pulizia.

Smoke studies

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.113 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte progettate per prevenire la contaminazione microbiologica di prodotti farmaceutici dichiarati sterili e che includono la convalida di tutti i processi asettici e di sterilizzazione.

Secondo FDA, gli studi sui fumi non sono stati condotti in condizioni che simulano adeguatamente la produzione reale. Ad esempio, lo smoke study condotto nel 2018 non rifletteva le condizioni di produzione di routine della linea di riempimento asettico. Secondo il produttore, questo è stato l’unico smoke study condotto sulla linea di riempimento in questione. Il produttore ha iniziato la produzione commerciale di medicinali su questa linea nel 2020 senza adeguati studi.
Inoltre, durante l’ispezione, l’azienda ha riconosciuto che lo studio sui fumi eseguito nel settembre 2022, era inadeguato.
Secondo FDA, senza adeguati studi sui fumi non è possibile garantire che il flusso d’aria unidirezionale secondo la norma ISO 5 protegga effettivamente il medicinale dalla contaminazione.

Media Fill

Molte osservazioni hanno riguardato i Media Fill. Dal 2020, si sono verificati diversi risultati positivi nei Media Fill che hanno interessato entrambe le linee di riempimento dell’azienda. Il produttore non ha completato le indagini su due casi del 2020 e non ha affrontato adeguatamente la causa di un altro caso nel 2021. Al contrario, il Media Fill è stato invalidato senza un’adeguata giustificazione scientifica.

Monitoraggio della pressione dei locali

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.42(c)(10):

La vostra azienda non ha eseguito operazioni all’interno di aree specificatamente definite di dimensioni adeguate e non ha avuto aree separate o definite o altri sistemi di controllo necessari per prevenire contaminazioni o confusioni nelle aree di lavorazione asettica.

Secondo la FDA, il produttore non dispone di un sistema di gestione degli edifici (BMS) adeguato per monitorare e registrare le pressioni differenziali nelle aree di produzione asettica. Il produttore registra le pressioni differenziali facendo osservare ai dipendenti dei manometri fotoelettrici con limiti superiori e inferiori e registrando le letture. Questa frequenza non è sufficiente per rilevare le deviazioni di pressione che potrebbero compromettere le condizioni asettiche e quindi mettere a rischio il prodotto.

I processi asettici dovrebbero essere progettati per ridurre al minimo l’esposizione degli articoli sterili a potenziali rischi di contaminazione, incluse variazioni delle condizioni ambientali. È fondamentale che le stanze con una pulizia dell’aria più elevata abbiano un sostanziale differenziale di pressione positivo rispetto alle stanze adiacenti con una pulizia dell’aria inferiore. Un sistema di monitoraggio della struttura adeguato è fondamentale per mantenere condizioni ambientali adeguate in tutte le camere bianche. Tutte le deviazioni dai limiti stabiliti dovrebbero essere adeguatamente indagate per rilevare rapidamente cambiamenti atipici che possono compromettere l’ambiente. Il tempestivo rilevamento di un problema è essenziale per prevenire la contaminazione delle operazioni di produzione asettica.

Cleaning validation

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.67 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte per la pulizia e la manutenzione delle attrezzature.

FDA ha duramente criticato anche la convalida della pulizia. L’autorità scrive nella Warning Letter che la convalida della pulizia per la linea di riempimento asettico dei medicinali oftalmici non è stata completata. Per il contenitore di preparazione e la linea di trasferimento utilizzata per la formulazione e il riempimento, non sono stati effettuati recovery study o limiti di rilevamento nell’analisi della convalida della pulizia. Inoltre, nel determinare le condizioni in cui eseguire la cleaning validation, è stata presa in considerazione solo la viscosità dei vari farmaci oftalmici e non sono stati presi in considerazione altri fattori che potrebbero complicare la pulizia di alcune formulazioni. L’FDA non ha prove scientifiche documentate che la viscosità sia il fattore determinante per stabilire quale superficie del prodotto sia più difficile da pulire.

Conclusioni

In conclusione, la FDA ritiene che la Quality Unit del produttore sia inadeguata. Oltre alla mancanza di un’efficace supervisione delle operazioni di produzione per garantire l’affidabilità delle strutture e delle attrezzature, l’FDA scrive che la Quality Unit non è in grado di esercitare un’autorità adeguata e le sue responsabilità sono attuate in modo inadeguato. Le operazioni di produzione globali dell’azienda devono essere valutate tempestivamente e in modo completo per garantire che i sistemi, i processi e i prodotti fabbricati soddisfino i requisiti della FDA.

Fonte:

FDA Warning Letter issued to K.C. Pharmaceuticals Inc.

MRA tra Swissmedic e FDA

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L’Accordo di Mutuo Riconoscimento (MRA) tra la Svizzera e gli Stati Uniti sulle GMP farmaceutiche, entrato in vigore il 27 luglio 2023, rappresenta un importante passo avanti nella cooperazione internazionale nel campo della regolamentazione farmaceutica. Stabilisce un meccanismo in cui ciascun Paese riconosce le ispezioni GMP (Good Manufacturing Practice) effettuate dall’autorità regolatoria dell’altro, ovvero Swissmedic per la Svizzera e la Food and Drug Administration (FDA) per gli Stati Uniti. Questo accordo è destinato a facilitare lo scambio di informazioni tra le due autorità, riducendo le duplicazioni di ispezioni e aumentando l’efficienza nel processo di verifica della conformità dei prodotti farmaceutici alle GMP.

Prima di questo MRA, la FDA ha già concluso accordi simili con l’Unione Europea e il Regno Unito. L’estensione di tale accordo alla Svizzera rappresenta un ulteriore consolidamento delle relazioni tra gli Stati Uniti e gli organismi regolatori europei nel campo delle normative farmaceutiche.

Un aspetto significativo di questo MRA è che non si limita solo ai farmaci per uso umano, ma include anche i farmaci veterinari. Questa inclusione è importante poiché rafforza il controllo di qualità e la sicurezza dei prodotti utilizzati sia nell’ambito medico umano che animale.

Oltre alla FDA e a Swissmedic, la firma dell’accordo coinvolge anche l’Office of the U.S. Trade Representative e la Segreteria di Stato per gli Affari Economici della Svizzera. Questi enti hanno un ruolo importante nel facilitare le trattative e la collaborazione tra le due nazioni per garantire la corretta attuazione dell’accordo.

L’Accordo di Mutuo Riconoscimento si basa sulla legge sulla sicurezza e l’innovazione della FDA, approvata nel 2012, che ha fornito alla FDA la possibilità di stipulare accordi con altre autorità di sorveglianza per riconoscere le ispezioni effettuate da queste ultime. Questo contesto normativo ha creato un ambiente favorevole alla collaborazione internazionale e al reciproco scambio di informazioni.

Conclusioni

In sintesi, l’entrata in vigore del MRA tra la Svizzera e gli Stati Uniti sulle GMP farmaceutiche è un passo significativo verso una maggiore armonizzazione e collaborazione tra le autorità regolatorie internazionali. Grazie a questo accordo, sia Swissmedic che FDA potranno utilizzare le ispezioni e i risultati effettuati dall’altra autorità, riducendo gli oneri amministrativi e promuovendo l’efficacia e la sicurezza dei prodotti farmaceutici commercializzati tra le due giurisdizioni. La pubblicazione imminente del testo dell’accordo renderà trasparenti le condizioni e le disposizioni dell’accordo stesso, consentendo un migliore monitoraggio e comprensione delle attività di collaborazione tra le due nazioni nel campo della regolamentazione farmaceutica.

Fonte:

MRA tra la Svizzera e gli USA sulle prassi di fabbricazione di medicamenti in vigore

FDA emette un 483 a causa di indagini insufficienti dopo risultati OOS e OOT

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Le osservazioni effettuate dagli ispettori durante un’ispezione FDA sono registrate nel Modulo 483 e regolarmente pubblicate nella sezione “Frequently requested or proactively posted compliance records” del sito FDA.

Di recente, il 15 maggio 2023, è stato reso pubblico un nuovo Modulo 483 datato 26 aprile che riguarda un’ispezione condotta presso un produttore di farmaci in India.

Risultati OOS e OOT

La prima osservazione riguarda l’indagine dei risultati OOS e OOT per i test di dosaggio con metodi HPLC. Il rapporto descrive in dettaglio diverse indagini. Secondo FDA, l’azienda non ha seguito le proprie SOP. In particolare, in diversi casi non è stata eseguita un’indagine completa come stabilito dalle procedure per OOS e OOT. Al contrario, l’azienda ha invalidato i risultati OOS e OOT testando nuovamente i lotti senza una root cause scientificamente giustificata.

Gestione delle deviazioni

La seconda osservazione riguarda le indagini sulle deviazioni e le relative azioni correttive e preventive (CAPA). Come per le indagini su OOS e OOT, non è stata seguita la SOP. In particolare, FDA ha documentato diversi esempi in cui le CAPA sono rimaste aperte per diversi mesi senza giustificazione.

In un altro esempio, dopo un OOS per un test di dissoluzione, è stato identificato un errore umano come causa principale. L’azienda ha implementato una CAPA che prevedeva l’aggiornamento delle procedure e la formazione dell’analista sulla SOP modificata. Alcuni mesi dopo, è stato registrato un altro OOS per lo stesso test di dissoluzione. L’FDA scrive che “l’azienda ha nuovamente identificato l’errore umano come causa principale […]. Si tratta della stessa root cause identificata in precedenza, per la quale è stata implementata la CAPA e sono state aggiornate le procedure. Secondo l’indagine, l’analista è stato istruito sulla procedura modificata. Ciò conferma che la CAPA e/o la formazione non sono state efficaci.“

Fonte

FDA 483 PDF file

Intelligenza artificiale nello sviluppo di farmaci: nuovo discussion paper FDA

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L’intelligenza artificiale (AI) e l’apprendimento automatico (ML) non sono più concetti lontani, ma fanno ormai parte del nostro modo di vivere e lavorare.

La crescita del volume e della complessità dei dati dell’AI/ML, combinata con una potenza di calcolo all’avanguardia e con i progressi metodologici, ha il potenziale per trasformare il modo in cui le parti interessate sviluppano, producono, utilizzano e valutano le terapie. In definitiva, l’AI/ML può contribuire a portare più rapidamente ai pazienti trattamenti sicuri, efficaci e di alta qualità.

Ad esempio, l’AI/ML potrebbe essere utilizzata per analizzare la letteratura medica alla ricerca di risultati rilevanti e prevedere quali individui possono rispondere meglio ai trattamenti e quali sono più a rischio di effetti collaterali.

Gli usi normativi sono reali: nel 2021, più di 100 domande di farmaci e prodotti biologici presentate alla FDA includevano componenti di AI/ML.

Come in altri campi della scienza e della tecnologia in evoluzione, non mancano le sfide associate all’AI/ML nello sviluppo di farmaci, quali considerazioni etiche e di sicurezza, la condivisione impropria dei dati o i rischi di cybersecurity. Ci sono anche preoccupazioni legate all’uso di algoritmi che hanno un certo grado di opacità, o che possono utilizzare operazioni interne non visibili agli utenti o ad altre parti interessate. Questo può portare all’amplificazione di errori o pregiudizi preesistenti nei dati. Per rispondere a queste preoccupazioni, la FDA ha pubblicato il discussion paper “Using Artificial Intelligence and Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products“.

Il documento è frutto della collaborazione tra il Center for Drug Evaluation and Research, il Center for Biologics Evaluation and Research e il Center for Devices and Radiological Health della FDA, compreso il Digital Health Center of Excellence. Il documento mira a stimolare una discussione con le parti interessate, come le aziende farmaceutiche, gli esperti di etica, il mondo accademico, i pazienti e i gruppi di pazienti, e le autorità regolatorie, sull’uso dell’AI/ML nello sviluppo di farmaci e biologici e sullo sviluppo di dispositivi medici da utilizzare con questi trattamenti.

Il documento comprende una panoramica degli usi attuali e potenziali dell’AI/ML nello sviluppo terapeutico. Discute inoltre le possibili preoccupazioni e i rischi associati a queste innovazioni e i modi per affrontarli. Ad esempio, il documento descrive l’importanza del coinvolgimento umano, che varierà a seconda delle modalità di utilizzo delle tecnologie. Il documento sottolinea inoltre l’adozione di un approccio basato sul rischio per valutare e gestire l’AI/ML al fine di facilitare le innovazioni e proteggere la salute pubblica.

Nel discussion paper vengono affrontati tre temi:

  1. Panoramica dell’uso attuale e potenziale dell’AI/ML
  2. Considerazioni per l’uso dell’AI/ML
  3. Prossimi step per il coinvolgimento dei portatori di interesse

Questo documento di discussione guiderà le future linee guida sull’AI/ML nello sviluppo di farmaci. In particolare, le domande della sezione B mirano ad avviare una discussione con le parti interessate e a sollecitare un feedback su tre aree chiave:

  1. governance, responsabilità e trasparenza guidate dall’uomo
  2. qualità, affidabilità e rappresentatività dei dati
  3. sviluppo, prestazioni, monitoraggio e convalida dei modelli

Fonte:

Using Artificial Intelligence & Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products

FDA Releases Two Discussion Papers to Spur Conversation about Artificial Intelligence and Machine Learning in Drug Development and Manufacturing

Warning Letter: ramo morto nell’impianto dell’acqua

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A causa delle carenze riscontrate in un’ispezione, un produttore farmaceutico statunitense ha ricevuto una Warning Letter da parte di FDA. Tra le numerose carenze GMP riscontrate, c’è anche la presenza di rami morti nel sistema idrico utilizzato per la produzione di Purified Water (PW).

Secondo FDA, l’impianto idrico non è stato progettato e mantenuto per il suo intended use. In particolare il sistema conteneva un ramo morto in cui l’acqua non circolava continuamente, favorendo lo sviluppo di biofilm. Infatti, se l’acqua non viene utilizzata, ristagna nel sistema a meno che non si aprano le valvole.

La risposta fornita dall’azienda è stata considerata inadeguata da parte di FDA poichè non è stato descritto come la manutenzione del sistema idrico, il processo di pulizia, le variazioni stagionali e le altre condizioni d’uso effettive siano state prese in considerazione durante gli sforzi di convalida e non è stata fornita una giustificazione adeguata per la frequenza di campionamento.

FDA ha richiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione del sistema idrico.
  • Rapporto di convalida del sistema idrico ottenuto dopo che tutti i problemi di progettazione del sistema identificati siano stati completamente risolti e le riparazioni di manutenzione siano state completate. Includere il protocollo di convalida del sistema, i risultati completi dei test e il rapporto di convalida finale.
  • I limiti di conta microbica totale per monitorare se il sistema sta producendo acqua adatta all’uso previsto per ciascuno dei prodotti.
  • Una valutazione dettagliata dei rischi che affronti i potenziali effetti del sistema idrico sulla qualità di tutti i lotti di prodotti farmaceutici attualmente presenti negli Stati Uniti entro la scadenza. Specificare le azioni che si intendono intraprendere in risposta alla valutazione del rischio, come le notifiche ai clienti e i richiami dei prodotti.
  • Una procedura per il monitoraggio del sistema idrico che specifichi i test microbici di routine dell’acqua per garantirne l’accettabilità per l’uso in ogni lotto di prodotti farmaceutici prodotti dalla azienda. Inoltre, la risposta deve descrivere come verrà migliorato il metodo di campionamento per garantire che la raccolta dell’acqua purificata venga effettuata in modo da essere rappresentativa delle effettive condizioni di produzione e non compromettere la rilevazione dei microbi.
  • Gli attuali limiti di azione (e di allerta, se presenti) per i conteggi totali e gli organismi nocivi utilizzati per il sistema di acqua depurata. Deve essere assicurato che i limiti di conteggio totale per l’acqua depurata siano adeguatamente severi in considerazione dell’uso previsto per ciascuno dei prodotti fabbricati.

Fonte:

Warning Letter to Profounda on the FDA website.

Warning Letter FDA: ancora problemi con gli OOS

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Il 18 aprile 2023, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato una Warning Letter datata 6 aprile 2023 a un produttore di farmaci in Messico, la Zermat International S.A. de C.V.. La lettera fa riferimento ad un’ispezione dell’ottobre 2022, durante la quale sono state riscontrate significative violazioni delle norme GMP per i prodotti farmaceutici finiti.

La risposta dell’azienda al modulo FDA 483 che ha preceduto la Warning Letter non ha convinto l’FDA, “perché non ha fornito sufficienti dettagli o prove di azioni correttive per rendere le operazioni conformi alle GMP“.

OOS: cosa non andava

L’azienda non ha indagato adeguatamente sui risultati fuori specifica (OOS). In particolare, ha rilasciato e distribuito lotti di prodotti farmaceutici da banco (OTC) con risultati OOS per la viscosità senza effettuare un’indagine. La revisione FDA ha anche rilevato che un lotto era OOS per il peso specifico e non sono state effettuate ulteriori indagini.

Nella risposta, l’azienda ha ammesso di non avere una procedura per gestire i risultati OOS. Ha inoltre dichiarato che le specifiche del prodotto farmaceutico non erano corrette e i risultati erano stati confrontati con i criteri di accettazione sbagliati. Tuttavia, i certificati di analisi di questi lotti includevano una nota in cui si affermava che il prodotto era approvato con un’alta viscosità. L’azienda ha inoltre riconosciuto un risultato di basso peso specifico per il lotto indagato da FDA.

La risposta fornita dall’azienda è stata ritenuta inadeguata da FDA perchè mancava una revisione retrospettiva per garantire l’indagine approfondita di tutti i risultati e le discrepanze degli OOS. Inoltre, non è stata fornita né la procedura OOS né una data di attuazione.

Le richieste di FDA

FDA, in risposta alla Warning Letter, ha richiesto:

  • Una valutazione completa e indipendente delle pratiche di laboratorio, delle procedure, dei metodi, delle attrezzature, della documentazione e delle competenze degli analisti. Sulla base di questa revisione, fornire un piano dettagliato per rimediare e valutare l’efficacia del sistema di laboratorio.
  • Una revisione retrospettiva e indipendente di tutti i risultati di OOS invalidati (compresi i test in-process e di rilascio/stabilità) per i prodotti per il mercato US negli ultimi tre anni e una relazione che riassuma i risultati dell’analisi, compresi per ogni OOS:
    • Determinare se la giustificazione scientifica e le prove relative al risultato OOS invalidato dimostrano in modo conclusivo o non conclusivo l’errore causale di laboratorio.
    • Per le indagini che stabiliscono in modo definitivo la causa principale nell’errore di laboratorio, fornire le motivazioni e garantire che tutti gli altri metodi di laboratorio vulnerabili alla stessa o simile causa principale siano identificati per la correzione.
    • Per tutti i risultati di OOS che, in base all’esame retrospettivo, hanno una causa principale non conclusiva o non identificata in laboratorio, includere un esame approfondito della produzione (ad esempio, registri di produzione dei lotti, adeguatezza delle fasi di produzione, idoneità delle attrezzature/strutture, variabilità delle materie prime, capacità di processo, storia delle deviazioni, storia dei reclami, storia dei fallimenti dei lotti). Fornire un riepilogo delle potenziali cause principali della produzione per ogni indagine e qualsiasi miglioramento delle operazioni di produzione.
  • Un piano completo di revisione e rimedio per i sistemi di indagine dei risultati OOS. Il CAPA deve comprendere, ma non limitarsi a:
    • Supervisione della Quality Unit sulle indagini di laboratorio
    • Identificazione delle tendenze avverse nei controlli di laboratorio
    • Risoluzione delle cause di variazione del laboratorio
    • Avvio di indagini approfondite sulle potenziali cause di produzione ogniqualvolta non sia possibile identificare con certezza una causa di laboratorio
    • Definizione adeguata di ogni indagine e della relativa CAPA
    • Procedure di indagine OOS rivedute con queste e altre correzioni

Nel complesso, la FDA ritiene che i sistemi di qualità dell’azienda siano inadeguati e raccomanda vivamente di rivolgersi a un consulente qualificato.

Fonte:

Warning Letter a Zermat International S.A. de C.V.