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Focus sulla Contamination Control Strategy

A cura della Dr.ssa Marta Carboniero, GMP Compliance Expert, Adeodata Group


Le revisioni delle EU GMP Part I, Capitoli 3 e 5 sono entrate in vigore il 1° marzo 2015 con precise indicazioni sulla prevenzione della cross contamination negli impianti di produzione e sulla necessità dell’utilizzo di principi di Quality Risk Management per la sua gestione.

Nel Cap. 3 si dice ad esempio che principi di Quality Risk Management devono essere utilizzati per valutare e controllare i rischi da cross contamination.

Parallelamente, il Cap. 5 dedica un intero paragrafo al controllo della contaminazione, sottolineando l’importanza della prevenzione e dell’applicazione degli stessi principi di analisi del rischio di qualità.

Unitamente a quanto già in vigore, il draft dell’Annex 1, attualmente in attesa di definizione, indica chiaramente che uno dei motivi della revisione è quello di enfatizzare il ruolo del Quality Risk Management nella produzione farmaceutica. In particolare il documento sottolinea che “deve essere implementata una strategia di controllo della contaminazione per valutare l’efficacia di tutte le misure preventive e di monitoraggio in essere. Questa valutazione dovrebbe portare, se del caso, all’adozione di ulteriori azioni di prevenzione“.

L’esigenza della tutela della salute del paziente e la pressione da parte delle Autorità regolatorie, hanno portato le aziende alla necessità della preparazione di un documento formale in cui siano individuati, analizzati, valutati e mitigati i rischi derivanti dalla contaminazione, in accordo al processo di gestione dei rischi di qualità.
Questo documento rappresenta l’evidenza della strategia di controllo della contaminazione messa in atto dalle aziende, la “Contamination Control Strategy – CCS”; la CCS deve essere aggiornata attivamente e deve definire un approccio sistematico per assicurare un alto grado di mitigazione di tutte le potenziali fonti / modalità di contaminazione.

Gli elementi della Contamination Control Strategy

Il controllo della contaminazione deve essere considerato un processo olistico e deve comprendere tutti gli aspetti associati alla possibilità di contaminazione, al minimo: fisica, chimica, microbiologica.

Con molta probabilità, le aziende hanno già in essere molte delle azioni e degli elementi necessari alla prevenzione della contaminazione, ma l’attuale sfida è quella di raccoglierle in un unico documento ed eventualmente di integrarle, qualora l’analisi dei rischi portasse a superare la soglia di accettazione.

Il draft dell’Annex 1 indica 15 requisiti specifici che devono essere inclusi nella CCS. Tuttavia, le aziende devono tener presente che si tratta di un elenco di requisiti minimi e che è vantaggioso includere elementi aggiuntivi e una forte struttura di supporto.

Come indicato dall’ICHQ9, è di fondamentale importanza, prima di iniziare il processo, la raccolta delle informazioni di base, l’identificazione di un opportuno team di lavoro e del/dei corrispondente/i team leader e la definizione delle tempistiche.
La raccolta delle informazioni deve essere completa e dettagliata, di natura documentale, strutturale, di flusso, di processo: ad esempio self audit, interviste, riesami documentali, gap analysis…

Trattandosi di una strategia olistica, l’approccio del team deve essere di natura globale e interfunzionale. Tutti devono essere coinvolti: ingegneria, controllo e assicurazione qualità, produzione, maintenance, SME…primi fra tutti, però, gli esponenti dirigenziali dell’azienda, a cui spetta il compito di promuovere e sponsorizzare il progetto.
L’identificazione di opportune tempistiche per ogni step del progetto rappresenta un focus primario per garantirne la buona riuscita. L’utilizzo di un diagramma di Gantt, ad esempio, potrebbe aiutare l’azienda nella schematizzazione di obiettivi e tempi.

Risk Management

Per l’esecuzione dei tre fondamentali step del risk assessment (identificazione, analisi e valutazione del rischio) le tecniche di analisi ampiamente descritte nell’ICHQ9, possono essere di notevole supporto pratico al team di lavoro: l’utilizzo di strumenti quali il diagramma di Ishikawa, la FTA, le FME(C)A, l’HACCP permettono sia l’organizzazione, la formalizzazione e la struttura del progetto, sia la quantificazione dei risultati ottenuti.

Diagramma di Ishikawa


La fase di risk control (Risk Reduction e Risk Acceptance) deve prevedere, in caso di necessità, l’avvio di quelle azioni di prevenzione che portano il processo al continuous improvement.

La risk communication deve essere garantita durante tutti gli step, sia attraverso la consapevolezza aziendale (a questo scopo potrebbero essere utili campagne e attività di sensibilizzazione pianificate) sia attraverso feedback routinari e frequenti tra tutte le parti coinvolte.

Infine la revisione deve prevedere, per la CCS, la definizione di un ciclo di vita e la definizione di KPI aziendali e metriche di monitoraggio per mantenere la compliance nel corso del tempo.

In conclusione

Per concludere, allo scopo di garantire la buona riuscita e il mantenimento del progetto, la strategy aziendale deve tenere in considerazione l’impegno economico e di risorse e deve promuovere la consapevolezza che la CCS non risiede solo nella compliance alle norme di riferimento, ma anche nel continuous improvement dei processi.


Riferimenti:

  • EU GMP Part I Cap. 3 e 5
  • Draft EU GMP Annex 1
  • American Pharmaceutical Review: Establishing a Contamination Control Strategy/Program: From Global Development to Site Implementation

Il Supply Chain Manager Farmaceutico: ruolo e responsabilità di una figura emergente

A chi si rivolge

Il corso si rivolge a tutte le figure che all’interno delle aziende farmaceutiche o di API si occupano di gestione della Supply Chain o a professionisti che operano in società di consulenza che seguono e supportano realtà aziendali del settore farmaceutico.

Programma

La gestione della Supply Chain dei prodotti farmaceutici sta assumendo un ruolo sempre più strategico richiedendo un’evoluzione anche nelle figure professionali in essa coinvolte. In particolare il settore della produzione e distribuzione di prodotti farmaceutici è stato contraddistinto negli ultimi anni da mutamenti sostanziali che hanno accentuato la rilevanza di una gestione rapida ed affidabile della Supply Chain.

Il corso ha l’obiettivo di formare una nuova figura di manager, con una visione sempre più ampia sul ruolo della propria funzione all’interno dell’impresa e dotata di un insieme di strumenti che lo supporti nelle sue attività e con una approfondita conoscenza dei processi propri della Supply Chain.

Il docente approfondirà inoltre alcune tematiche particolarmente rilevanti e specifiche nel settore dei prodotti farmaceutici.

OBIETTIVI

  • Fornire una maggiore sensibilità e conoscenza sul ruolo del Supply Chain Manager.
  • Approfondire tematiche utili all’analisi dei processi della catena distributiva farmaceutica.

PRINCIPALI ARGOMENTI IN AGENDA

  • Il quadro normativo: la legislazione e la normativa del settore farmaceutico.
  • Il ruolo, le responsabilità e l’evoluzione della funzione del Supply Chain Manager:
    • i differenti profili del Supply Chain Manager
    • il posizionamento nell’organigramma aziendale
    • l’integrazione funzionale
  • I processi della Supply Chain:
    • la mappatura dei processi
    • definire i livelli di servizio: i SLA (Service Level Agreement)
    • misurare per migliorare: i KPI (Key Performance Indicators)
    • la valutazione e condivisione delle prestazioni: gli audit e le business review
    • come gestire progetti di successo nella Supply Chain: il modello SCOR
    • un approccio basato sul rischio: il metodo FMEA.
  • La delicata gestione dei prodotti farmaceutici:
    • l’organizzazione delle attività nei magazzini di distribuzione
    • le criticità, le modalità di garanzia e i controlli sul campo
    • Quality & Security: l’integrazione necessaria
  • La tracciabilità dei prodotti farmaceutici:
    • la normativa di riferimento
    • la gestione dei lotti e la compliance alla Direttiva 2011/62/UE
    • le tecnologie di supporto
  • L’outsourcing nella Supply Chain: dall’handling al trasporto:
    • i livelli di terziarizzazione delle attività logistiche
    • gli aspetti giuridici e contrattuali
    • purchasing management: la selezione e la scelta dei partner/fornitori
    • Quality & Technical Agreement

TEAM

Risk Assessment per la presenza di nitrosammine: la nostra esperienza

Si ringrazia il Dr. Daniele Carraro, GMP Compliance Expert di Quality Systems, per il contributo fornito.


Il tema delle nitrosammine e la sua genesi sono noti a chiunque lavori in ambito farmaceutico, così come la richiesta delle Autorità di eseguire un Risk Assessment sui medicinali contenenti API prodotti da sintesi chimica per verificare la potenziale contaminazione da nitrosammine.
Di fondamentale importanza per comprendere meglio l’argomento, è il set documentale che riportiamo di seguito:

  • Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” (20 December 2019 EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 2),
  • Information on nitrosamines for marketing authorisation holders. Request to evaluate the risk of the presence of nitrosamine impurities in human medicinal products containing chemically synthesised active pharmaceutical ingredients (19 September 2019 EMA/189634/2019),
  • EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines (26 September 2019 EMA/511347/2019),
  • ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk (25 August 2015 EMA/CHMP/ICH/83812/2013 Committee for Human Medicinal Products),
  • ICH guideline Q9 on quality risk management (September 2015 EMA/CHMP/ICH/24235/2006 Committee for Human Medicinal Products),
  • Regulatory Highlights, Organic Process Research & Development (December 26, 2019, Andrew Teasdale – Astra Zeneca).

E’ inoltre di qualche settimana fa la notizia che EMA ha spostato la deadline per l’esecuzione del Risk Assessment (fase 1) da fine marzo 2020 al 1° ottobre 2020. Questo concede del tempo utile ai “ritardatari”, ma permette anche alle aziende di riguardare i lavori già fatti con un po’ di tranquillità.

Case study

Noi come Quality Systems ci siamo trovati a preparare, a supporto dei nostri clienti, un discreto numero di Risk Assessment, e crediamo di fare cosa utile nel raccontare quali sono stati per noi i punti più difficili da affrontare e risolvere. Ecco quindi alcuni spunti, che vogliono essere di aiuto a chi sta lavorando o lavorerà a dei Risk Assessment.

L’estrema varietà della documentazione dei fornitori.

Memori dell’implementazione dell’ICHQ3D, ci aspettavamo dai fornitori silenzi assordanti, documenti inutilizzabili o superficiali, tuttavia dobbiamo ammettere che il mondo dei fornitori ha risposto generalmente bene alle richieste documentali delle aziende (con qualche eccezione, ovviamente).

Quello che ha colpito è stata la notevole eterogeneità dei documenti ricevuti.
Anche solo considerando i fornitori di API (ma lo stesso si può dire di fornitori di eccipienti o packaging primario), la documentazione variava dall’approfondita analisi del processo (proprio e dei sub-fornitori) fino alla dichiarazione di poche righe, passando per Risk Assessment volenterosi ma incompleti per mancanza di informazioni dei fornitori di raw materials.

Questa situazione piuttosto variegata crea un problema metodologico a chi deve preparare il Risk Assessment sul prodotto finito. Sebbene le direttive EMA indichino l’ICHQ9 come principale strumento logico di valutazione, compilare una FMEA utilizzando come fonte di informazioni una dichiarazione di poche righe è pressoché impossibile.

Si è quindi reso indispensabile fin da subito avere un approccio flessibile sul tema, applicando le norme del QRM laddove possibile (cioè in presenza di un numero di informazioni adeguato) e facendo delle valutazioni caso per caso laddove le informazioni non erano sufficienti a popolare una FMEA.

Valutare ogni elemento

Per avere una visione ampia e completa del rischio di contaminazione nitrosamminica di uno specifico prodotto farmaceutico, è importante valutare – senza sottovalutarne nessuno – tutti gli elementi che potenzialmente concorrono a tale contaminazione.
Sono quindi da considerare, ovviamente: API, eccipienti, packaging primario, processo di manufacturing e stoccaggio del prodotto.
Ma non possono essere trascurati nemmeno elementi apparentemente secondari, quali: packaging secondario, materiale ausiliario di produzione (agenti pulenti, disinfettanti, ecc.), i materiali di composizione dell’impianto di produzione (acciaio, plastiche, siliconi, filtri, ecc.), le utilities (Purified Water e/o Water for Injection, anche quando non utilizzate come ingredienti, gas inerti di trasporto, aria compressa, vapore pulito, ecc.) …

In definitiva “spezzettare” un prodotto farmaceutico nei suoi componenti e nei processi di produzione diretti ed indiretti, permette di identificare molti elementi, che devono essere tutti valutati, dando loro il giusto peso.

L’importanza dell’acqua

Tutte le aziende farmaceutiche utilizzano, come ingrediente o come utility, Purified Water o Water for Injection.
L’analisi del rischio ovviamente deve prendere in considerazione l’impianto di generazione e i controlli a cui l’acqua è sottoposta, che siano in continuo o a frequenza. Ma non bisogna assolutamente trascurare la qualità dell’acqua in entrata, che sia acqua di rete o acqua di pozzo.
Quindi è importante raccogliere informazioni relativamente ai test a cui è sottoposta, alla frequenza con cui è controllata e verificare bene i risultati dei test di nitrati, nitriti, ammine, ecc. per evidenziare possibili problematiche che non possono essere intercettate nell’acqua di qualità compendiale.

In realtà, la qualità dell’acqua potabile dovrebbe essere una delle informazioni che provengono da produttori di API ed eccipienti, anche perché spesso l’acqua potabile è l’unica utilizzata durante il processo.

Il packaging primario

Non tutti i packaging primari sono uguali.
Detta così sembra ovvio ma l’analisi del packaging primario non è per niente banale, soprattutto se si parla di packaging plastico.
Anche in questo caso la difficoltà principale sta nella documentazione che viene resa disponibile dai fornitori.
Spesso si tratta di dichiarazioni di buon senso, del tipo “ti assicuro che io le nitrosammine non ce le metto nel mio prodotto”, o dichiarazioni estremamente generiche rilasciate dalle multinazionali che producono i granuli di PE o PP.

Anche in questo caso ci si deve attivare per recuperare più informazioni possibili:
Esistono dati di Extractables?
Esistono dati di Leachables (questo è un dato ancora più difficile da ottenere, perché prevede che siano state eseguite prove di interazione tra il prodotto farmaceutico ed il packaging)?
Esistono dati di letteratura?

In mancanza di informazioni: usa la scienza

Altro problema abbastanza frequente. In assenza di informazioni complete, e una volta che le operazioni di “moral suasion” con i fornitori perdono il loro potere, la patata bollente passa nelle nostre mani.
Quindi informazioni di letteratura scientifica, ragionamenti di chimica di base o di puro e semplice buon senso diventano essenziali per vedere nella giusta prospettiva molecole o componenti per i quali le informazioni non ci vengono offerte su un vassoio d’argento.

Non ti accanire

Laddove non si arrivi con le informazioni raccolte e con quelle recuperate, se persistono ancora dei gap informativi, o se comunque ci sono dei motivi più generali di preoccupazione che spingono alla cautela (ad esempio: l’impianto di un’azienda chimica farmaceutica utilizzato promiscuamente tra sartani e non sartani), è importante suggerire al cliente il passaggio alla fase 2, cioè all’analisi del prodotto finito.
Non bisogna dimenticare che tutto quello che viene riportato in questi documenti è soggetto ad ispezione e/o attività regolatorie, e che dunque carenze scientifiche possono far crollare un Risk Assessment come un castello di carte.

In conclusione la nostra esperienza ci permette di suggerire alle aziende incaricate di svolgere il risk assessment per valutare la potenziale presenza di nitrosammine sul prodotto finito di spingersi con la competenza, l’intelligenza e la fantasia fin dove il buon senso lo permette.
E cercare invece la verifica analitica laddove si ritiene che vi siano falle di informazioni che possono causare rischi per l’azienda – e ovviamente per il paziente.

Failure Investigation & Root Causes Analysis

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è rivolto a tutti gli operatori e ai responsabili coinvolti nelle attività di indagine legate alla gestione di deviazioni, di fuori specifiche, di reclami e ad ogni incidente riguardante la qualità del prodotto.

Programma

Ultimamente l’incapacità di identificare le reali cause di deviazione e la mancanza di indagini approfondite occupano i primi posti delle classifiche delle osservazioni segnalate da FDA e dalle Autorità Europee.

Quality Systems propone un corso interamente dedicato al Problem Solving in cui i partecipanti familiarizzeranno con le diverse metodologie da utilizzare per condurre in modo scientifico le indagini.

Si cercherà di evidenziare i pregi e i punti deboli delle tecniche più utilizzate accompagnando la teoria con numerosi esempi.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Obiettivi

  • Acquisire familiarità con le tecniche di Problem Solving
  • Approfondire pro e contro delle differenti tecniche
  • Affrontare in modo scientifico le future indagini ottimizzando le risorse

Principali argomenti in agenda:

  • I requisiti GMP
  • L’interpretazione e le aspettative delle Autorità (US/EU)
  • Terminologia e definizioni
  • A seguito di un problema cosa si deve indagare (oggetto di indagine)?
  • Tecniche di problem solving:
    – “Root Cause Analysis”
    – “Tecniche deduttive”
    – “Pareto Analysis”
    – “FMEA”
    – …
  • Esempi di applicazione
  • Esercitazioni
  • Raccomandazioni per la stesura del rapporto d’indagine
  • Discussione delle problematiche

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.