In preparazione alla nuova CTR: gli ultimi aggiornamenti

Dopo l’entrata in vigore della nuova CTR (Clinical Trial Regulation), avvenuta il 31 gennaio, si sono rese necessarie alcune misure per garantirne un’implementazione fluida.
EMA ha quindi ha agito con diverse iniziative su più fronti diversi.

1. Linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP

EMA ha pubblicato una linea guida per i Titolari AIC coinvolti in ispezioni GCP.
Il documento affronta vari aspetti, dalla notifica delle ispezioni alle modalità di pagamento dei loro costi, e in particolare include una lista dettagliata delle informazioni, dei materiali e dei documenti che il Titolare AIC è tenuto a fornire agli ispettori.

Il documenta precisa che il TMF (Trial Master File), insieme di tutte le informazioni rilevanti riguardo al test clinico, dev’essere sempre disponibile per eventuali ispezioni, nonostante esso possa essere composto di documentazione proveniente da reparti o siti diversi.
Tra i documenti rilevanti si trovano anche:

  • il report completo dello studio clinico (CSR – Clinical Study Report) con ogni eventuale tabella o appendice, il protocollo di studio ed ogni strumento di raccolta dati accessorio allo studio;
  • fogli di raccolta delle informazioni relative ai partecipanti (in lingua inglese e nella lingua locale del sito ispezionato), inclusi i dati significativi allo scopo dello studio;
  • l’organigramma completo di tutto il personale coinvolto nello studio, incluso quello appartenente a terze parti (es. CRO);
  • la lista delle SOP relative allo studio clinico e al suo monitoraggio, inclusa una sintesi dei risultati delle attività di monitoraggio;
  • il piano di comunicazione;
  • la tabella dei contenuti del TMF, inclusa la lista delle procedure per il suo controllo e il suo mantenimento. La tabella deve specificare se il TMF sia cartaceo o elettronico, dove sia collocato e come sia accessibile agli ispettori;
  • un diagramma del flusso di dati legati allo studio, dalla loro generazione fino al momento di reporting. Il diagramma deve poi includere una rappresentazione di tutti i sistemi d’interfaccia usati, di tutti i sistemi computerizzati. Devono anche essere forniti i dettagli degli audit trail relativi a questi sistemi.

La linea guida contiene infine un elenco supplementare di documentazione richiesta a CRO o altre organizzazioni di terze parti.

2. CTR e armonizzazione della gestione dei dati: la linea guida sul CTIS

La nuova CTR prevede un sistema armonizzato di gestione dei dati relativi ai clinical trial.
Ciò richiede un sistema strutturato di gestione delle informazioni, chiamato CTIS (Clinical Trial Information System).

Il CTIS comprende due elementi fondamentali:

  • un Clinical Trial module, che consiste nell’EUPD (EU Clinical Trial Portal and Database), un database centralizzato dei dati relativi ai vari studi clinici (contenuti in domini sicuri e riservati), più un sito pubblico d’accesso;
  • il Safety module di Eudravigilance, un archivio dei safety report annuali, inseriti in forma anonima e aggregata.

La bozza della nova linea guida descrive in dettaglio il CTIS, la sua struttura, le sue componenti e il modo in cui la protezione dei dati sensibili è integrata nel loro inserimento nel CTIS.

3. Aggiornamento degli Annex delle GCP in seguito alla CTR

Infine, il 5 maggio EMA ha aggiornato cinque Annex delle EU GCP per tener conto dei cambiamenti apportati dalla CTR:


Fonti:

GCP IWG: le attività del gruppo di EMA per le ispezioni GCP

Il GCP Inspector Working Group di EMA (GCP IWG) si concentra sull’armonizzazione e la coordinazione di attività in ambito GCP a livello comunitario.
Viene coinvolto nella preparazione di linee guida GCP e di procedure Europee relative alle ispezioni.

Le attività programmate del gruppo sono descritte in dettaglio nel suo Work Plan, e GCP IWG ha da poco pubblicato il piano relativo al periodo 2021-2023.

Il work plan di GCP IWG

Il piano per il gruppo di lavoro è delineato in sinergia con gli obiettivi posti dalla Strategia Regolatoria Scientifica (RSS) di EMA, e intende promuovere test clinici innovativi e maggior affidabilità delle ispezioni GCP.

In aggiunta alle attività di supporto regolatorio, di coordinamento con le Autorità locali e di condivisione delle conoscenze in ambito GCP, il gruppo ha specificamente indicato tra i propri obiettivi strategici quello di supporto per la nuova CTR.
In modo particolare, GCP IWG intende fornire un «aiuto esperto» alla Commissione Europea riguardo all’implementazione della CTR, inclusa la pubblicazione dei report delle ispezioni GCP.

Gli «obiettivi tattici» del gruppo di lavoro

Il Work Plan indica alcuni step concreti sui quali il gruppo si metterà al lavoro nei prossimi tre anni, tra cui:

  • Preparare un calendario d’ispezioni nel contesto delle procedure centralizzate
  • Contribuire alla revisione della linea guida ICH E6 (GCP) modernizzando gli strumenti di sorveglianza GCP
  • Rivedere le procedure EMA (e svilupparne di nuove) per favorire l’implementazione della nuova CTR

Il rapporto 2019 delle attività di GCP IWG

Contemporaneamente al piano di lavoro, GCP IWG ha anche pubblicato il rapporto delle attività relative al 2019, con un ritardo dovuto alle difficoltà create dalla pandemia.

Il rapporto include tutte le attività svolte dal gruppo, incluse iniziative di armonizzazione, collaborazione con la Commissione Europea e «liaison» con altre associazioni e Autorità regolatorie.

Tuttavia, una menzione particolare richiede il rapporto 2019 sulle ispezioni GCP condotte a supporto della procedura centralizzata.

GCP IWG ha condotto nel 2019 un totale di 120 ispezioni, registrano una quantità di 1491 non conformità.
Di queste, ben 440 riguardano la categoria di Trial Management: oltre la metà sono di tipo Maggiore (262), mentre 52 sono di tipo Critico.

I quattro ambiti di Trial Management più affetti da non conformità sono risultati i seguenti:

  • Monitoraggio (procedure di monitoraggio inadeguate o inefficaci, piani di monitoraggio non seguiti, mancanza di processi di escalation in risposta ai problemi rilevati)
  • Gestione dei dati (report inviati troppo tardi, attività di gestione dati intraprese solo al termine dello studio)
  • Report dello studio clinico (informazioni mancanti o incomplete, incongruenza tra dati misurati e dati trascritti nel report)
  • Design dei protocolli/CRF/Diari/Questionari (design del CRF inadeguato a raccogliere le informazioni richieste dal protocollo, design inadeguato del protocollo stesso).

Fonte:

Test clinici: MHRA apre la consultazione per la nuova normativa

Il 17 Gennaio, MHRA ha pubblicato un insieme di proposte per una nuova legislazione sui test clinici. Le proposte sono al momento aperte per pubblica consultazione, con una scadenza per l’invio di commenti fissata al 14 di Marzo.

In seguito al “Medicine and Medical Devices Act” del 2021, esistono ora i presupposti per una ristrutturazione della normativa nazionale britannica. L’Autorità UK considera questa come un’opportunità «per rispondere alle esigenze del settore di provvedere un regime regolatorio più snello e flessibile, proteggendo allo stesso tempo gli interessi dei pazienti e dei partecipanti ai test

La normativa per i test clinici

Prima di presentare le proposte vere e proprie, il testo descrive la normativa attuale e i suoi obiettivi.

La normativa UK prevede che i requisiti per i test clinici siano dettati da MHRA e da HRA (Health Research Authority – l’Autorità per la ricerca clinica).
Prima che i test clinici comincino, un apposito comitato (REC – Research Ethics Committee) deve dare parere favorevole, seguito dall’autorizzazione di MHRA.
Mentre il REC valuta gli aspetti etici della ricerca – con particolare attenzione ai partecipanti ai test – MHRA si concentra sull’affidabilità del test e sulla qualità del prodotto testato. A tal scopo, MHRA esegue anche ispezioni nei confronti dei loro esecutori, per assicurare che essi operino in compliance con i requisiti normativi.

L’Autorità britannica, tuttavia, lamenta la crescente inadeguatezza dell’approccio «one-size-fits-all» (ovvero un metodo unico “buono per ogni occasione”). Allo scopo di garantire «flessibilità e proporzionalità», e soprattutto di fronte alla continua evoluzione delle tecnologie e dei trattamenti testati, introduce quindi le nuove proposte.

Le nuove proposte legislative

La bozza contiene dieci diverse proposte e tocca molteplici aspetti di una nuova normativa per i test clinici.

1) Coinvolgimento dei pazienti e del pubblico: è proposto un maggior coinvolgimento nel design dei test di persone con una «rilevante esperienza vissuta». Ciò può migliorare la qualità degli stessi test ed assicurare una maggiore inclusività dei partecipanti. Questa proposta richiede lo sviluppo di nuove linee guida per i partecipanti ai test e un’attività di monitoraggio costante da parte di REC ed MHRA.

2) Trasparenza nella ricerca: il testo riconosce l’esistenza di buone norme sulla trasparenza, ma propone di introdurre dei requisiti normativi su questo argomento.

3) Procedimento di approvazione dei test clinici: questa proposta si articola in una serie di cambiamenti, per «rispecchiare l’uscita dall’UE, supportare requisiti più proporzionati e semplificare e snellire i procedimenti.»

I tre cambiamenti al procedimento d’approvazione dei test clinici

Per prima cosa, il testo propone un approccio combinato etico-regolatorio al posto dei due iter separati. La seconda novità proposta è l’introduzione di una RFI (Request For Information) come alternativa alla bocciatura di una richiesta di test. In sostanza, qualora i dati ricevuti fossero considerati insufficienti, REC o MHRA avrebbero la possibilità di chiedere nuove informazioni, anziché respingere la richiesta e costringere lo sponsor a sottoporne una ex-novo.
Infine, il documento propone un inserimento nella normativa di uno schema di notifica: una possibilità già presente nelle linee guida MHRA seppure – a giudizio dell’Autorità britannica – poco usata.
Lo schema di notifica consentirebbe ad uno sponsor di ottenere l’approvazione senza una revisione regolatoria nel caso in cui un test clinico presenti un rischio simile a quello di una terapia standard.

Le altre proposte

Il testo prosegue con le altre proposte per la nuova legislazione:

4) Revisione dell’etica di ricerca: proposta di efficientamento dei procedimenti di selezione del REC.

5) Consenso informato per i cluster trials: ovvero test su larga scala condotti con farmaci già approvati assegnati in maniera casuale. Il testo propone di snellire la raccolta del consenso dei pazienti introducendo procedure semplificate.

6) Report di sicurezza: questa proposta introdurrebbe aggiornamenti agli strumenti usati per notificare all’Autorità i rischi per la salute dei pazienti emersi durante il test. L’obiettivo è quello di eliminare i requisiti più gravosi per gli ispettori.

7) Good Clinical Practice: il documento propone di mantenere dei requisiti di compliance con «i principi generali delle GCP». Non propone invece di adottare le ICH GCP nella loro interezza o altri set specifici di GCP.

8) Sanzioni e misure correttive: vengono proposti anche cambiamenti alle misure di risposta ai casi di non compliance.
Si introdurrebbe la possibilità di rifiutare le autorizzazioni a nuovi test clinici richieste da sponsor al responsabili di gravi non compliance ancora in corso.
Inoltre, si consentirebbe – in caso di non compliance e/o rischio per i pazienti – di applicare la sospensione anche a parti del test (e non più necessariamente al test nella sua interezza). Ad esempio, si potrebbero sospendere le attività di un solo sito o di un solo “ramo” del test.

9) Produzione e assemblaggio: il documento propone di aggiornare le norme relative alla produzione, importazione ed etichettatura dei farmaci usati nei test clinici (IMP – Investigational Medicinal Product).
Specificamente, la proposta introdurrebbe la categoria di «non-investigational medicinal product» (affine alla categoria di auxiliary medicinal product presente nelle GCP Europee). Istituirebbe poi un sistema di etichettatura basato sul rischio per gli IMP. Infine consentirebbe di preparare radiofarmaci usati come IMP diagnostici senza bisogno di un’AIC per IMP, a patto che la preparazione di tali farmaci avvenga in ospedali, cliniche o centri per la salute.

10) Definizioni: l’ultima proposta riguarda degli aggiornamenti terminologici, incluse le definizioni di test clinico e studio clinico.


Fonte:

Ispezioni da remoto: riflessioni su uso e opportunità

Un gruppo di lavoro interno ad ICMRA ha pubblicato un rapporto sulle ispezioni da remoto in ambito GMP e GCP nel contesto della pandemia da COVID-19 (“Reflections on the regulatory experience of remote approaches to GCP and GMP regulatory oversight during the COVID-19 pandemic“).

La pubblicazione del rapporto è in linea con le attività della International Coalition of Medicines Regulatory Authorities). ICMRA è infatti un’organizzazione ad adesione volontaria che agisce come forum di supporto alla cooperazione internazionale tra le varie Autorità regolatorie. Per inciso, tra i membri dell’associazione figura anche la stessa EMA.

Il reflection paper

Il gruppo di lavoro (“Covid-19 Working Group: Remote GCP and GMP Regulatory Oversight Inspections“) si è concentrato sulla transizione delle ispezioni GMP e GCP da in presenza a in remoto durante la pandemia. Il gruppo era presieduto dall’Autorità britannica MHRA e includeva esponenti di FDA, EMA, Health Canada, Swiss-medic, HPRA (Irlanda), AEMPS (Spagna), ANSM (Francia), PEI (Germania), MHLW/PMDA (Giappone), TGA (Australia), ANVISA (Brasile), HSA (Singapore), FDA Saudita e infine dell’OMS. Ciascuno dei partecipanti al gruppo contribuiva condividendo la propria esperienza a cadenza regolare.

Una delle prime conclusioni del working group riguarda la stessa terminologia usata. Pare infatti che già a questo livello ci siano soluzioni diverse per indicare le ispezioni da remoto: “remote evaluation“, “remote assessment”, “remote inspection”, “desktop inspection”, “distant assessment“.
Un altro tema di interesse riguarda i diversi processi di gestione del rischio considerati, nonché l’uso di approcci ibridi. Tra questi sono incluse esperienze con diversi strumenti digitali, come ad esempio la visual technology.
Le riflessioni del gruppo contengono anche i problemi incontrati e delle proposte di soluzione: considerazioni di questo genere potrebbero facilmente servire da guida alla stessa industria farmaceutica.

Conclusioni sulle ispezioni da remoto

Sebbene il documento sia solamente un reflection paper, le lezioni in esso contenute possono contribuire a far luce sui modi in cui le Autorità gestiscono le attività di sorveglianza, valutazione e ispezione in tempo di pandemia.

Il gruppo di ICMRA ha infine notato che le ispezioni da remoto non sostituiranno mai le ispezioni GMP on-site di routine. Tuttavia, hanno permesso a molte Autorità di continuare i loro programmi di sorveglianza quando l’unica alternativa sembrava quella di fermare queste attività del tutto.
Alcune Autorità regolatorie hanno espresso il proprio interesse a continuare l’integrazione delle loro ispezioni con ispezioni da remoto o soluzioni ibride i futuro. Alcune intendono perfino sostituire completamente le ispezioni on-site in casi eccezionali.
Casi di questo tipo riguarderebbero, per esempio: situazioni di emergenza; sostenere la valutazione di una richiesta e il giudizio di approvazione; rivedere alcune azioni correttive/preventive.


Fonte:

EMA: Sistemi computerizzati per gli studi clinici

I sistemi computerizzati sono sempre più utilizzati nella ricerca clinica. La complessità di questi sistemi e degli stessi trial clinici si è evoluta rapidamente negli ultimi anni, portando ad un aumento dell’utilizzo di sistemi computerizzati.

L’EMA ‘Reflection Paper on expectations for electronic source data and data transcribed to electronic data collection tools in clinical trials’ ha iniziato ad affrontare questi temi già dalla sua pubblicazione nel 2010.

La nuova linea guida (per ora in bozza) Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials ha lo scopo di assistere gli sponsor, i ricercatori e le altre parti coinvolte nelle sperimentazioni cliniche sull’uso di sistemi computerizzati e sulla raccolta di dati elettronici nelle sperimentazioni cliniche nel rispetto dei requisiti della legislazione vigente (Direttiva 2001/20/CE e Direttiva 2005/28/CE) e dell’ICH E6 Good Clinical Practice Guideline.
La bozza sarà disponibile per i commenti fino a fine 2021.

Di seguito si fornisce una panoramica generale e non esaustiva dei requisiti presentati nella bozza della nuova linea guida.

Principi e concetti chiave

  • Data integrity:
    Il mancato mantenimento dell’integrità dei dati durante il periodo di conservazione previsto può rendere i dati inutilizzabili ed equivale alla perdita o alla distruzione dei dati stessi. La mancanza della data integrity è considerata una non conformità GCP.
  • Responsabilità:
    I ruoli e le responsabilità negli studi clinici devono essere chiari. La responsabilità della conduzione di uno studio viene assegnata legalmente a due parti (gli sperimentatori e le loro istituzioni, e gli sponsor), ciascuna delle quali potrebbe utilizzare sistemi computerizzati per gestire dati relativi allo studio.
  • Dato elettronico e concetto di metadato:
    Senza il contesto fornito dai metadati, i dati non hanno alcun significato.
  • Dato fonte:
    Il primo dato permanente ottenibile dalla generazione elettronica di dati è considerato il dato fonte.
    Questo processo deve essere convalidato per assicurare che il dato fonte sia rappresentativo dell’osservazione originale e contenga i matadati necessari ad assicurare i requisiti ALCOA.
  • ALCOA ++
  • Criticità e rischi:
    L’ICH-GCP E6(R2) introduce la necessità di un sistema di gestione qualità con un approccio risk-based. I rischi devono essere considerati sia a livello di sistema che a livello di trial clinico specifico. I rischi relativi all’utilizzo dei sistemi computerizzati, specialmente quelli legati all’integrità dei dati, devono essere identificati, analizzati e mitigati. L’approccio utilizzato per ridurre il rischio deve essere proporzionato al rischio.
  • Raccolta dati:
    Il protocollo approvato della sperimentazione clinica dovrebbe specificare quali dati debbano essere generati/acquisiti, da chi, quando, e quali strumenti o procedure debbano essere utilizzati.
  • Firma elettronica:
    Ogni volta che una firma elettronica viene utilizzata all’interno di una sperimentazione clinica per sostituire una firma richiesta dalle GCP, la funzionalità della firma elettronica deve soddisfare le aspettative in merito ad autenticazione, non ripudio, collegamento indissolubile e marcatura temporale.
  • Protezione dei dati:
    La riservatezza dei record che potrebbero identificare i partecipanti allo studio deve essere protetta rispettando le regole sulla privacy e sulla riservatezza previste dai requisiti normativi.
  • Convalida dei sistemi computerizzati:
    Tutti i sistemi computerizzati utilizzati in uno studio clinico devono essere soggetti a un processo che confermi il rispetto dei requisiti e la performance del sistema. La convalida dovrebbe garantire accuratezza, affidabilità e prestazioni previste, dalla progettazione fino alla dismissione del sistema o alla transizione ad un nuovo sistema. I processi utilizzati per la convalida devono essere decisi dal proprietario del sistema (ad esempio sponsor, ricercatori, strutture tecniche) e descritti in un documento.
    I proprietari del sistema devono assicurare un’adeguata supervisione delle attività di convalida e della documentazione da parte dei contraenti per garantire che siano in atto procedure adeguate e che queste vengano rispettate. La documentazione deve essere conservata per dimostrare che il sistema è mantenuto nello stato convalidato e deve essere disponibile sia per la convalida del software che per la convalida della configurazione specifica per lo studio clinico. La convalida della configurazione specifica deve garantire che il sistema sia coerente con i requisiti del protocollo di sperimentazione clinica approvato e che vengano effettuati test approfonditi della funzionalità.
  • Accesso diretto ai sistemi computerizzati

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Sistemi computerizzati in ambito GCP

Requisiti per i sistemi computerizzati

La linea guida richiede che siano presenti:

  • una descrizione dei sistemi e dell’allocazione dei dati, delle responsabilità, dei database utilizzati e una valutazione della loro idoneità allo scopo previsto;
  • procedure scritte per l’utilizzo dei sistemi;
  • training per l’uso dei sistemi computerizzati;
  • processi di sicurezza e misure atte a garantire la data integrity e la protezione dei dati.

Dati elettronici

Per ogni studio, è necessario sapere quali dati e record elettronici saranno raccolti, modificati, importati
ed esportati, archiviati e le modalità di trasmissione. Dati elettronici, e corrispettivi audit trail, devono essere accessibili a sperimentatori, monitor, auditor e ispettori senza compromettere la riservatezza delle identità dei partecipanti allo studio (ICH-GCP 1.21).

  • Raccolta dati e posizione
    La posizione di tutti i dati di origine deve essere specificata prima dell’inizio del processo e tenuta aggiornata. (ICH-GCP 8.1. Appendice).
  • Trascrizione da carta a elettronico
    I dati originali raccolti su carta devono essere trascritti manualmente o tramite uno strumento di immissione convalidato nel sistema o nei database. In caso di trascrizione manuale, dovrebbero essere implementati metodi basati sul rischio per garantire la qualità dei dati trascritti.
  • Trasferimento tra sistemi elettronici
    I dati dello studio vengono trasferiti regolarmente all’interno dell’organizzazione e tra sistemi. Tutti i trasferimenti di file e di dati devono essere convalidati.
  • Acquisizione diretta di dati
    L’acquisizione diretta dei dati può essere eseguita da dispositivi automatizzati o da altri strumenti tecnici. Tali dati devono essere sempre accompagnati dai metadati relativi al dispositivo utilizzato.
  • Verifica data entry
    I controlli sull’immissione dei dati devono essere convalidati. La sospensione dei controlli deve essere documentata e giustificata.

Requisiti per l’audit trail

  • Audit trail:
    In un sistema computerizzato, l’audit trail deve essere sicuro, generato dal computer, con data e ora. L’audit trail deve essere robusto e non deve essere possibile per un utente normale disattivarlo.
  • Audit trail review:
    Dovrebbero essere predisposte procedure per la review di audit trail basate sul rischio e l’esecuzione della revisione dei dati deve essere documentata. La revisione dei dati deve concentrarsi sui dati critici ed essere proattiva e continua.
  • Firma dei dati:
    Gli sperimentatori sono responsabili dei dati inseriti nei sistemi sotto la loro supervisione. Questi dati devono essere revisionati e firmati. La firma dello sperimentatore principale e di un membro autorizzato del suo staff rappresenta la conferma documentata che i dati rispettano i requisiti ALCOA.
  • Dati copiati:
    I dati possono essere copiati o trascritti per diversi scopi. Se un dato viene sostituito in modo irreversibile da una copia, questa deve essere certificata (ICH-GCP 1.63).
  • Copie certificate:
    Quando si crea una copia certificata, è necessario considerare la natura del documento originale. Il processo di copia deve basarsi su un processo convalidato.
  • Hosting e controllo dei dati:
    Tutti i dati generati durante uno studio clinico relativi ai partecipanti devono essere disponibili per lo sperimentatore durante e dopo lo studio. Lo sponsor non deve avere il controllo esclusivo dei dati inseriti in un sistema computerizzato.
  • Cloud:
    In caso di utilizzo di una soluzione cloud, lo sponsor (ICH-GCP 5.2.1) e/o lo sperimentatore (ICH-GCP 4.2.6) dovrebbero garantire che la parte contraente che fornisce il cloud sia qualificata (vedere Allegato 4). La giurisdizione dei dati può essere complessa data la natura delle soluzioni e dei servizi cloud condivisi su diversi siti, Paesi e continenti; tuttavia, eventuali incertezze dovrebbero essere affrontate e risolte mediante obblighi contrattuali prima dell’uso di una soluzione cloud.
    Se il responsabile sceglie di eseguire da sè la qualifica del sistema informatizzato, il cloud provider dovrebbe mettere a disposizione un ambiente di test identico all’ambiente di produzione.
  • Back-up:
    È necessario eseguire regolarmente il backup dei dati e delle configurazioni. Si raccomanda l’uso di server replicati. I backup devono essere archiviati in posizioni fisiche e reti logiche separate e non dietro lo stesso firewall dei dati originali per evitare la distruzione o l’alterazione simultanea. La frequenza dei backup e la loro conservazione devono essere determinati con un approccio basato sul rischio.
  • Migrazione dei dati:
    Dovrebbe essere garantito che la migrazione non influisca negativamente sui dati e sui metadati esistenti. Dopo la migrazione dovrebbe essere eseguita una verifica sui dati chiave.
  • Archiviazione:
    Lo sperimentatore e lo sponsor devono essere a conoscenza dei periodi di conservazione richiesti per i dati e i documenti relativi agli studi clinici. I periodi di conservazione devono rispettare il principio di protezione dei dati sulla limitazione della conservazione.
  • Decommissioning:
    Dopo la conclusione della sperimentazione, i database possono essere disattivati. Si raccomanda di decidere il momento della disattivazione prendendo in considerazione, ad esempio, se la sperimentazione clinica sarà utilizzata o meno nei termini di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio nel prossimo futuro, nel qual caso si potrebbe raccomandare di conservare i database. Una copia datata e autenticata dei database e dei dati deve essere archiviata e disponibile su richiesta. In caso di disattivazione, lo sponsor deve garantire la possibilità di ripristinare i database.

Annex

La bozza della nuova linea guida EMA si compone anche di 5 Annex che trattano nello specifico:

  1. Contratti
  2. Convalida dei sistemi computerizzati
  3. Gestione utenti
  4. Sicurezza
  5. Requisiti legati a specifici tipi di sistemi, processi e dati.

Fonte

Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials, draft,10 giugno 2021

Sistemi computerizzati in ambito GCP

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il webinar si rivolge al personale di QA degli sponsor ed in particolare di chi si occupa degli audit, ma più in
generale a chi gestisce gli studi clinici, anche all’interno delle CRO.

Programma

Quality Systems propone un webinar di approfondimento sul tema “Sistemi informatici in ambito GCP”.
I relatori, consulenti del settore, illustreranno i requisiti regolatori e le aspettative delle Autorità sulla convalida dei sistemi informatici utilizzati per gli studi clinici, anche alla luce del crescente impiego di Software in cloud.

Saranno trattati in dettaglio i criteri di base della convalida dei sistemi informatici nell’ambito della ricerca clinica
e ci saranno momenti di confronto e dibattito durante i quali i relatori risponderanno alle domande dei partecipanti.
Non verrà tralasciato l’approfondimento normativo, e sarà presa in esame anche la nuova draft EMA Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Definizioni e Data Integrity per GCP
  • Requisiti regolatori
    • La nuova draft EMA Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials
  • Convalida degli Electronic Data Systems
    • Software Life Cycle
    • Platform Life Cycle
    • Study Life Cycle
  • Convalida e outsourcing

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

ICH E6 GCP: aggiornati i principi per gli IMP

ICH ha pubblicato una bozza dei principi attualmente in fase di sviluppo da parte del Gruppo di Lavoro dell’ICH E6(R3).

Secondo ICH, i principi della linea guida ICH E6 Good Clinical Practice (GCP) sono “interdipendenti e devono essere considerati nella loro totalità per assicurare una condotta etica dello studio e risultati affidabili“.
Il Gruppo di Lavoro non sta ancora raccogliendo commenti sui principi. Una volta che la linea guida raggiungerà gli step 2 e 3 del processo di sviluppo, i portatori di interesse saranno invitati ad inviare i loro commenti.

Impatto sulle GMP per IMP

Gli attuali principi della linea guida ICH GCP (ICH E6 (R2)) riguardanti le GMP per gli Investigational Medicinal Products prevedono che gli IMP siano prodotti, gestiti e stoccati in accordo con le GMP applicabili e utilizzati secondo i protocolli approvati.

Con la terza revisione dell’ICH E6, questi principi vengono allargati come segue.
Gli IMP utilizzati in uno studio clinico devono essere prodotti in accordo agli standard GMP applicabili e stoccati, spediti e gestiti in accordo alle specifiche del prodotto e ai protocolli di studio. In particolare:

  • Gli IMP devono essere prodotti in GMP.
  • Devono esserci misure atte ad assicurare che gli IMP forniti ai partecipanti di uno studio mantengano la loro qualità.
  • Gli IMP devono essere utilizzati in accordo con il protocollo e i documenti dello studio.
  • La produzione, la gestione e l’etichettatura degli IMP deve essere svolta in modo da conservare il cieco e l’assegnazione del trattamento.
  • L’etichettatura deve seguire i requisiti regolatori.
  • Bisogna considerare un approccio basato sul rischio nell’implementare misure volte ad assicurare la compliance GMP e l’appropriata spedizione e gestione degli IMP.

Fonte

Draft Principles of ICH E6 GCP 
ICH Guideline page
Reflection Paper on Renovation of Good Clinical Practice 
ICH E6(R2): Guideline for Good Clinical Practice

Ispezioni GCP: i consigli per gestirle al meglio

Le ispezioni GCP e il modo in cui vengono condotte sono cambiati nel corso degli anni a causa della maggiore complessità dei trials e delle organizzazioni, dell’implementazione di sistemi elettronici e dello sviluppo della tecnologia.

L’obiettivo finale di entrambe le parti, ispettori e ispezionati, è lo stesso: garantire la sicurezza dei partecipanti alla sperimentazione e rilasciare nuovi prodotti sulla base di dati affidabili.

Quindi, cosa devi aspettarti da un’ispezione GCP e cosa puoi fare per garantire che l’ispezione proceda senza intoppi?

Notifica d’ispezione GCP

Quando ti viene notificata un’imminente ispezione GCP da parte delle Autorità e ti viene richiesto un dossier, assicurati che le informazioni nel dossier siano accurate e complete.
Il dossier è il biglietto da visita che mostri all’ispettore e non dovrebbe avere errori.
Non perdere ore a raccogliere informazioni se non sei sicuro che serviranno e non includere nel dossier decine di pagine di organigrammi che presentano tutto il personale aziendale.

Data

Una volta che il fascicolo è stato ricevuto, esaminato e si è deciso di procedere con l’ispezione, verrà designato un team di ispezione. L’ispettore capo ti contatterà per discutere le date di ispezione.

In questa fase non infastidire l’ispettore chiedendo quali saranno i trial da esaminare. L’ispettore te lo farà sapere prima dell’ispezione GCP.

Agenda dell’ispezione GCP

L’agenda dell’ispezione ti sarà fornita in anticipo e indicherà i trial e i sistemi che saranno esaminati.

Ricorda che sebbene vi sia un programma, l’ispettore non è obbligato a seguire l’agenda e spesso l’ispezione viene dirottata su un’area di particolare interesse per approfondire un problema riscontrato.

Rivedi i tuoi TMF (Trial Master File) e inizia a lavorare per accertarti che tutto sia pronto per l’ispezione.

Definisci il team che supporterà l’ispettore, scegli chi lo accompagnerà e chi risponderà alle interviste, chi si occuperà di reperire la documentazione e chi effettuerà la presentazione aziendale durante la riunione di apertura.

Non assegnare solo il senior management alle interviste poichè spesso non è coinvolto nei processi quotidiani e quindi non ha familiarità con i dettagli delle procedure e la documentazione associata.

Office Based Inspection (OBI)

L’ispezione può comportare un’ispezione office-based (OBI) prima dell’ispezione on-site. L’OBI deve essere prevista dall’agenda.
Sempre più spesso gli ispettori cominciano con un’ispezione office-based perchè permette di fare un miglior uso del tempo durante l’ispezione al sito e ridurre il tempo d’invio del report.
Solitamente l’OBI prevede una breve riunione in video conference e l’analisi dei documenti.

Assicurati che il sistema di trasferimento documentale funzioni e che vi sia sempre qualcuno disponibile telefonicamente per gestire ulteriori richieste degli ispettori.

Ispezione on-site

Durante l’ispezione on-site dovrai mettere a disposizione dell’ispettore e del suo team una sala per la revisione documentale e ulteriori sale per condurre le interviste. E’ dunque necessario uno spazio adeguato.

Durante la revisione dei documenti, gli ispettori vorranno rimanere soli. Ricorda che dovranno poterti contattare facilmente ogni volta che ne avranno bisogno. Tienilo presente quando allestisci la sala.

Riunione di apertura

La riunione di apertura è condotta dall’ispettore capo e coprirà le basi normative dell’ispezione oltre a fare un riepilogo dell’agenda dell’ispezione.
Durante questa riunione, l’azienda dovrà presentare la propria organizzazione e il personale a disposizione del team di ispezione.

Nella presentazione aziendale sii breve e fornisci solo le informazioni necessarie. Non è necessario raccontare tutta la storia dell’azienda.

Accesso ai sistemi elettronici

L’ispettore richiederà l’accesso diretto a tutti i sistemi che compongono il TMF e a tutti i principali sistemi di supporto alla sperimentazione clinica.
L’accesso ai sistemi elettronici dovrebbe essere di sola lettura, ma non altrimenti limitato.

Assicurati che tutto sia pronto con largo anticipo. Non far aspettare l’ispettore il giorno dell’ispezione. Fai tutto il possibile per facilitare l’accesso al sistema elettronico.
Prevedi la possibilità di un breve training all’ispettore sull’uso del sistema elettronico e accertati che il training sia utile ed efficace.

Richiesta documentale

I TMF sono la base legale dell’ispezione tuttavia potranno essere richieste altre informazioni e documenti per dimostrare la compliance alle GCP.
Concorda in anticipo con l’ispettore se i documenti saranno cartacei o elettronici e come gli saranno forniti. Snellisci il più possibile questo processo.

Fornisci risposte complete e collabora con l’ispettore in modo trasparente. Se non capisci una richiesta, chiedi chiarimenti.

Non far aspettare gli ispettori. Se non hai un documento o sai che ci vorrà del tempo per reperirlo, avvisa l’ispettore.

Interviste

Gli ispettori condurranno interviste durante l’ispezione e cercheranno di mettere le persone a proprio agio.
Assicurati che il personale selezionato per le interviste conosca i processi dall’inizio alla fine e possa dimostrarne la compliance.
Non dimenticare che la sala delle interviste deve essere ben organizzata.
Durante l’intervista, evita gli affollamenti della stanza. Oltre all’ispettore e all’intervistato, dovrebbero esserci un membro del QA e qualcuno che prende appunti.
La presenza di personale autoritario durante l’intervista potrebbe mettere in soggezione l’intervistato, inducendolo a non raccontare la verità o a fornire informazioni confuse.

Riunione di chiusura

Tutte le osservazioni vengono raccolte, riassunte e discusse dall’ispettore nella riunione di chiusura.
Assicurati di capire bene quali siano le osservazioni e fai domande se hai qualche dubbio o non sei d’accordo con le conclusione del team di ispettori.

Report

Il report viene inviato circa 30 giorni dopo l’ispezione ed è anticipato da una lettera in caso vi siano osservazioni critiche. L’azienda ha 25 giorni lavorativi per rispondere all’ispettore e fornire un CAPA Plan per ciascuna osservazione.
L’ispettore esaminerà la risposta e deciderà se le CAPA proposte sono adeguate. Solo una volta trovato un accordo sulle CAPA, l’ispezione sarà chiusa.

Fai in modo che le CAPA proposte siano proporzionate, misurabili, tempestive, agiscano sulla root cause del problema e ne sia supervisionata l’implementazione.

Qualche altro consiglio:

  • Sii trasparente. Se sai di avere un problema, non aspettare che l’ispettore lo trovi ma presenta il piano di CAPA in anticipo. Dimostrerai di avere una buona politica della Qualità.
  • Seleziona con cura la persona che accompagnerà l’ispettore. Dovrà essere sufficientemente senior e avere una conoscenza approfondita dei processi. Scegli qualcuno con ottime doti comunicative.
  • La comunicazione durante un’ispezione GCP è fondamentale non solo con l’ispettore capo, ma con tutto il team ispettivo. Metti in copia tutto il team ad ogni comunicazione per consentire a tutti di tenersi aggiornati.

Ricorda che gli ispettori sono lì per lavorare con te non contro di te. L’obiettivo è lo stesso: garantire che le sperimentazioni cliniche vengano condotte in modo sicuro e producano dati accurati e affidabili.