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Nuove disposizioni transitorie per l’implementazione dei regolamenti IVDR e MDR

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Il Parlamento Europeo ha pubblicato, con entrata in vigore immediata, il regolamento 2023/607 con le nuove disposizioni transitorie per l’implementazione dei regolamenti IVDR e MDR (che avevano già subito uno spostamento delle date di entrata in vigore a causa della pandemia) .

In sintesi, cosa dicono queste nuove disposizioni:

  • a causa del numero elevato di dispositivi medici e dello scarso numero di Enti Notificati ad oggi approvati per la valutazione della documentazione tecnica in conformità ad MDR ed IVDR e il rilascio della marcatura CE e
  • dell’impreparazione di un gran numero di Fabbricanti, soprattutto piccole e medie imprese, a dimostrare la conformità ai requisiti del MDR (anche alla luce della complessità di alcuni di essi)
  • per impedire il blocco della circolazione di alcuni dispositivi “vitali” per i pazienti e quindi preservare sempre la salute del paziente
  • per garantire l’immissione sul mercato di dispositivi che hanno già iniziato l’iter di valutazione da parte di un organismo notificato approvato SICURI e conformi ai regolamenti e quindi dare all’organismo il tempo sufficiente alla valutazione

il Parlamento Europeo concede una proroga e modifica come segue.

Per IVDR (per il quale è stato completamente modificato lo scenario e non sono imposti vincoli temporali):

  1. i dispositivi conformi alla precedente Direttiva e immessi sul mercato prima del 26/05/22 possono continuare ad essere immessi sul mercato o messi in servizio;
  2. la Direttiva continua ad essere valida per questi dispositivi.

Per MDR

l’articolo 120 secondo comma “i certificati rilasciati da organismi notificati conformemente alle precedenti direttive dal 25/05/2017 e validi fino 26/05/2021(e che non sono stati revocati successivamente) restano validi dopo questa scadenza e saranno validi

1-fino al 31/12/2027 per i dispositivi di classe III e classe IIb impiantabili ad eccezioni di materiali per sutura, materiali per otturazioni dentarie, apparecchi dentali, corone dentali, viti, cunei placche e protesi, fili da sutura, chiodi, clip e connettori;

2-fino al 31/12/2028 per i classe IIb diversi da quelli sopra, per i IIa e per i classe I immessi sul mercato in condizioni di sterilità o con funzioni di misura;

3-per le altre classi per le quali per le direttive precedenti non era necessario intervento dell’organismo notificato, con dichiarazione di conformità valida emessa prima del 26/05/2021 e che alla luce del MDR incede devono passare attraverso un notified body, possono continuare ad essere immesse sul mercato fino al 31/12/2028.

Per le classi descritte sopra l’immissione sul mercato e la messa in servizio è consentita se

  • non sono intervenute modifiche di progetto e destinazione d’uso significative
  • i dispositivi non presentano rischio inaccettabile per il paziente
  • entro il 26/05/2024 il fabbricante ha implementato un SGQ in accordo all’articolo 10 del MDR
  • entro il 26/05/2024 il fabbricante e il mandatario EU hanno presentato ad un Organismo Notificato approvato domanda di valutazione dei dispositivi descritti sopra e sottoscritto con l’Organismo un accordo per la valutazione come da allegato VII. In particolare i dispositivi classe III impiantabili su misura dovranno seguire questa prescrizione.

Per quanto riguarda EUDAMED (quando sarà totalmente attivo) non ci sono modifiche.

Gli organismi che hanno rilasciato i certificati ancora in corso di validità continuano ad essere responsabili della sorveglianza dei dispositivi già da loro certificati (a meno che il fabbricante non abbia già identificato e sottoscritto un accordo con un nuovo Organismo approvato per la valutazione)

Quindi, tutti i dispositivi continuano a circolare sulla base dei certificati che sono considerati ancora attivi e dovranno adeguarsi nei tempi sopra descritti.

Articolo a cura di
Dr.ssa Fabiana Tornatora
GxP Compliance Expert, Adeodata srl

Fonte:

REGOLAMENTO (UE) 2023/607 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 15 marzo 2023 che modifica i regolamenti (UE) 2017/745 e (UE) 2017/746 per quanto riguarda le disposizioni transitorie per determinati dispositivi medici e dispositivi medico-diagnostici in vitro (Testo rilevante ai fini del SEE)

Nuovo codice etico per le QP

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La Direttiva UE 2001/83/CE descrive all’articolo 52 che gli Stati membri devono garantire l’adempimento dei doveri delle QP sia con misure amministrative sia assoggettando le QP ad un codice di condotta professionale.

Questi requisiti sono stati estratti dai documenti pertinenti e sono riassunti nella Guida EQPA alle buone pratiche EQPA Code of Practice for QPs – Duties and Responsibilities for Qualified Persons in the EU.
La nuova versione 9.0 del documento comprende un nuovo capitolo “Etica per la persona qualificata – Codice di condotta professionale“.

Il nuovo capitolo ha lo scopo di definire la dimensione etica delle QP così come previsto dall’articolo 52 della Diretta UE 2001/83/CE. Nel capitolo si identificano i seguenti doveri etici:

  • ALTRUISMO
    L’interesse del paziente deve essere sempre al primo posto.
  • INTEGRITA‘
    Evitare frodi e negligenze.
    Non agire al fine di ottenere vantaggi o benefici.
    Svolgere i propri doveri solo per i prodotti per i quali si è competenti.
  • OBIETTIVITA’
    Agire e prendere decisioni in modo imparziale sulla base della legislazione, delle linee guida ufficiali, delle migliori conoscenze scientifiche, senza pregiudizi.
    Mantenersi costantemente aggiornati sui nuovi sviluppi della scienza, della tecnologia, della
    legislazione e delle linee guida ufficiali che hanno un impatto sul proprio lavoro.
  • RESPONSABILITA’
    Assumersi la piena responsabilità delle proprie decisioni.
  • TRASPARENZA
    Agire e prendere decisioni in modo aperto e trasparente.
    Condividere informazioni e opinioni.
    Garantire un’adeguata documentazione delle decisioni.
  • ONESTA’
    Agire con rispetto e sincerità.
  • LEADERSHIP
    Dare l’esempio.
    Promuovere i principi etici professionali e contestare i comportamenti scorretti.
  • CONOSCENZA
    Mantenere le competenze aggiornate e promuovere lo sviluppo degli altri.
    Non accettare consapevolmente lavori che per i quali non si è competenti.
  • PREVENIRE LA CATTIVA CONDOTTA
    Adottare misure per prevenire la corruzione e la cattiva condotta professionale.
    Non ingannare consapevolmente, o permettere che altri siano ingannati, su questioni scientifiche e professionali.
  • RIGORE
    Comportarsi in modo coerente con ciò che si dice.
    Mantenere una certa prudenza nell’assunzione di rischi.
    Fare la cosa giusta da un punto di vista professionale, piuttosto che seguire semplicemente l’opinione della maggioranza o dell’autorità.
    Costruire le priorie posizioni sulla base di una valutazione completa dei fatti.
    Considerare le argomentazioni e i punti di vista altrui.

Fonte:

EQPA Code of Practice for QPs – Duties and Responsibilities for Qualified Persons in the EU

EudraGMDP: stop alla produzione per un’azienda Slovacca

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Nel gennaio 2023 è stata effettuata un’ispezione da parte dell’autorità locale presso un’azienda farmaceutica slovacca, la Imuna Pharm a.s.. Ne sono risultate tre carenze critiche, una voce corrispondente nel database EudraGMDP e il ritiro del certificato GMP con conseguente stop alla produzione.
La QP aveva confermato in una dichiarazione che la produzione di preparati contenenti paracetamolo e ibuprofene per la successiva trasformazione in sospensioni e supposte fosse conforme ai requisiti GMP. Tuttavia, secondo quanto presente nel database EudraGMDP, una serie di non conformità “dimostra la non conformità ai requisiti delle GMP nella produzione di medicinali“:

  • Non sono stati valutati i possibili rischi di contaminazione incrociata.
  • Non è stata presentata la documentazione di produzione
  • L’attività di produzione svolta per un cliente non era chiaramente definita
  • Il controllo delle materie prime non è stato effettuato secondo la procedura aziendale. Inoltre, le materie prime non sono state approvate dal reparto QA
  • Non è stata verificata l’identità delle materie prime
  • Non sono stati prelevati campioni di controllo del prodotto

Ma non è tutto: è stato riscontrato che la preparazione di sospensioni e supposte non era conforme all’autorizzazione di fabbricazione. Non venivano seguite le procedure di approvazione, né rispettati i requisiti legali dell’Autorità nazionale per la produzione di principi attivi. La preparazione delle sospensioni orali avveniva in un impianto non adeguatamente qualificato e l’omogeneizzazione della sospensione preparata non veniva verificata.

Fonte:

 EudraGMDP Database (Inspection Date: 25 January 2023; Report Number: SK/001NC/2023, Reference Number: 157483)*

* Per trovare il report, cliccare su “Non-compliance Report” nel menu del database sul lato sinistro e selezionare in “Data di inizio / Data di fine” il mese in cui ha avuto luogo l’ispezione. Dopo aver cliccato su “Ricerca”, verrà visualizzato l’elenco dei risultati, dal quale è possibile scegliere il rapporto con il numero sopra indicato.

Warning Letter per problemi di Data Integrity in laboratorio

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Lo scorso dicembre, FDA ha inviato una Warning Letter all’azienda brasiliana Nortec Quimica SA dopo l’ispezione del sito di Rio de Janeiro di luglio 2022.
Le violazioni GMP riguardano la produzione di API:

  • “Mancato esercizio di controlli sufficienti sui sistemi computerizzati per prevenire accessi non autorizzati o modifiche ai dati, e mancato esercizio di controlli adeguati per prevenire l’omissione di dati.”
  • “Mancata revisione da parte dell’unità di qualità dei registri di produzione dei lotti e dei registri di controllo di laboratorio prima della distribuzione di un lotto di API.”

In particolare, la prima osservazione citata nella Warning Letter riguarda la mancanza di integrità dei dati di laboratorio. Si legge, ad esempio, che l’azienda non è riuscita a garantire “la sicurezza del sistema e il controllo degli accessi ai propri dati elettronici e ai sistemi software”.

Gli analisti avevano accesso alla cancellazione e alla sovrascrittura dei dati. L’ispettore ha osservato oltre 100 file cancellati nei cestini dello spettrofotometro a infrarossi (IR) e dello spettrofotometro a ultravioletti (UV-Vis). In particolare, diversi file analitici cancellati avevano numeri di lotto nel nome del file e includevano file relativi ad API esportati negli Stati Uniti. L’ispettore ha inoltre osservato che i sistemi informatici autonomi per gli spettrofotometri UV-Vis e IR non disponevano di nomi utente attribuibili a persone specifiche e utilizzavano invece un nome utente comune. Non era richiesta alcuna password per accedere al sistema operativo Windows, né veniva richiesto un accesso da parte dell’utente per accedere al software analitico. Inoltre, non veniva eseguito il backup dei computer utilizzati per il funzionamento degli spettrofotometri UV-Vis e IR.

Per garantire l’integrità dei dati, tutte le azioni eseguite devono essere attribuite ad una persona specifica nei sistemi informatici CGMP e le apparecchiature devono essere controllate in modo appropriato per impedire la cancellazione e/o le modifiche da parte del personale non autorizzato.

La risposta dell’azienda è stata dichiarata insufficiente da parte di FDA. Nortec Quimica ha limitato l’accesso e i permessi nel sistema di dati automatizzato, ha implementato pratiche di back-up per i sistemi computerizzati autonomi e ha avviato un’indagine per esaminare il contenuto dei file trovati nei cestini. Tuttavia, non è stata affrontata la mancanza generale di tracciabilità delle analisi dei farmaci, né è stata prevista una strategia per confermare la validità dei dati analitici utilizzati per rilasciare i farmaci. Inoltre, non è possibile dimostrare che i controlli implementati garantiscano la completezza e l’accuratezza dei registri su cui si basa il rilascio dei lotti..

I findings osservati hanno portato ad un lungo elenco di remediation activity e di CAPA relative alla data integrity. Le richieste:

  • Una valutazione completa e un CAPA plan per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Incluso un rapporto che identifichi le vulnerabilità nella progettazione e nei controlli e le misure correttive appropriate per ciascuno dei sistemi informatici del laboratorio. Tale rapporto deve comprendere, (a titolo esemplificativo e non esaustivo):
    • Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio.
    • Identificazione delle vulnerabilità degli hardware, dei software e dei sistemi non collegati in rete.
    • Un elenco di tutte le configurazioni software (sia del software delle apparecchiature che del LIMS), i dettagli di tutti i privilegi degli utenti, compresi i diritti di amministratore, e i ruoli di supervisione per ciascuno dei sistemi di laboratorio. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli degli utenti e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a coloro che hanno privilegi amministrativi) per tutti i livelli del personale che hanno accesso ai sistemi informatici del laboratorio, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
    • Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui se vengono sempre utilizzati nomi utente/password univoci e se ne viene salvaguardata la riservatezza.
    • Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della relativa formazione per l’assegnazione dei ruoli e i controlli degli utenti.
    • Il programma di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e e cartacei per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei registri elettronici siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
    • Disposizioni per la supervisione da parte di manager, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.
    • Una SOP migliorata che garantisca che tutti i test di controllo qualità, indipendentemente dal fatto che siano acquisiti in sistemi cartacei o elettronici, siano eseguiti in modo appropriato da un analista e ricevano una revisione di secondo livello da parte di un responsabile distinto (ad esempio, un manager).
    • Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
    • Procedure dettagliate per la review dell’audit trail.
    • Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio.

FDA raccomanda di rivolgersi a un consulente per supportare l’azienda nell’allineamento dei propri sistemi ai requisiti cGMP. Inoltre, l’agenzia si riserva il diritto di rifiutare nuove domande che elenchino l’azienda come produttore fino a quando il sito non avrà affrontato tutte le osservazioni e non sarà pienamente conforme ai requisiti cGMP, cosa che potrebbe essere verificata con un’ulteriore ispezione.

Fonte:

Warning Letter Nortec Quimica SA.

Ispezioni Europee: attenzione alla contaminazione crociata

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Nel database EudraGMDP vengono pubblicati i risultati delle ispezioni UE nei cosiddetti Non-Compliance Report. Negli ultimi mesi del 2022 sono stati pubblicati due report GMP in cui vengono rilevati problemi di contaminazione crociata.

Caso 1

Il primo caso ha coinvolto un produttore indiano di ingredienti attivi non sterili, ispezionato dall’autorità francese. In totale, sono state riscontrate 24 deviazioni, due delle quali sono state classificate come critiche e tre come gravi. Nel complesso, viene criticata la mancanza di una visione d’insieme dell’AQ e della comprensione dei requisiti di base GMP.
In particolare, viene criticata la mancanza di controllo della contaminazione crociata, che l’autorità ha classificato come critica a causa del rischio per i pazienti. Il produttore produce sostanze altamente attive in strutture non dedicate con scarsa manutenzione e pulizia. Alcuni degli ingredienti attivi prodotti vengono successivamente utilizzati per la produzione di farmaci sterili/parenterali. In particolare, un’area di 10,5 m2 e le relative attrezzature sono state trovate in uno stato di manutenzione e pulizia inaccettabile e sono state progettate in modo inappropriato per il loro scopo. Le carenze nella qualifica dei fornitori e nella convalida della pulizia sono state giudicate gravi.

Fonte: EudraGMDP Database (Inspection Date: 7 September 2022; Report Number: 22MPP058NCR, Reference Number: 153797)*

Caso 2

Nel secondo caso, un produttore italiano è stato ispezionato da AIFA.
Il produttore produce esclusivamente il principio attivo ialuronidasi, un enzima derivato da testicoli bovini. Il principio attivo così ottenuto viene utilizzato internamente per la produzione di prodotti iniettabili sterili.

È stato criticato il rischio di contaminazione incrociata tra le attività prima e dopo l’inattivazione del virus a causa della mancanza di un sistema HVAC adeguato. Inoltre, per entrambe le fasi di produzione sono state utilizzate le stesse apparecchiature, in parte in sistemi non chiusi. Anche la pulizia è stata criticata, poiché l’uso di NaOH 1M per l’inattivazione non è stato convalidato. Inoltre, vi era una sola area lavaggio per la pulizia delle apparecchiature prima e dopo l’inattivazione.

Fonte: EudraGMDP Database (Inspection Date: 1 September 2022; Report Number: IT/NCR/API/02/2022, Reference Number: 152622)*

*Per trovare il rispettivo report, cliccare su “Non-Compliance Reports” nel menu del database sul lato sinistro e selezionare in “Data di inizio / Data di fine” il mese in cui ha avuto luogo l’ispezione. Dopo aver cliccato su “Search”, verrà visualizzato l’elenco dei risultati, dal quale è possibile scegliere il rapporto con il numero sopra indicato.

PIC/S: pubblicati nuovi documenti per le ispezioni GDP

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Il rispetto delle Buone Pratiche di Distribuzione (GDP) da parte dei produttori e dei distributori all’ingrosso è un elemento fondamentale per garantire la qualità e la sicurezza dei medicinali nella catena di fornitura.
Il possesso di una licenza di fabbricazione può includere l’autorizzazione a distribuire i medicinali oggetto dell’autorizzazione. I produttori che svolgono qualsiasi attività di distribuzione devono pertanto conformarsi alle GDP.

Il PIC/S ha pubblicato due nuovi documenti per gli ispettori:

  • un “Aide-Memoire on the Inspection of Good Distribution Practice for Medicinal Products in the Supply Chain” (PI 044-1)
  • un “Questions & Answers (Q&A) document regarding the PIC/S GDP Guide” (PS/INF 22/2017).

Questi documenti sono stati preparati dal PIC/S Expert Circle on GDP, ed entreranno in vigore il 1° febbraio 2023.

L’Aide-Memoire è composto da 10 tabelle che contengono argomenti e voci generali da indagare durante l’ispezione GDP dei produttori e dei distributori all’ingrosso. Sono incluse anche alcune domande importanti e i riferimenti alla documentazione PIC/S.

Lo scopo di questo documento è quello di fornire una guida agli ispettori per aiutarli nella preparazione delle ispezioni, e facilitare la pianificazione e la conduzione efficace delle ispezioni.

Fonti:

Aide-Memoire, Inspection of Good Distribution Practice (GDP) for medicinal products in the supply chain

Questions & Answers document regarding the PIC/S GDP Guide (PE 011-1)

Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) nel nuovo Annex 1

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Il PUPSIT è il requisito più discusso del nuovo Annex 1. Di cosa si tratta? Cosa prevede la norma?
L’Annex 1 delle EU GMP richiede di verificare l’integrità di un filtro di grado sterilizzante prima e dopo il suo utilizzo nella produzione di un medicinale.

Il PUPSIT

Il PUPSIT è un test utilizzato per garantire l’integrità di un filtro sterilizzante e dei suoi componenti associati, come l’alloggiamento del filtro, la struttura di supporto e le connessioni, dopo che il filtro è stato installato e sterilizzato ma prima di essere utilizzato per filtrare il prodotto. Questo test può essere eseguito con un metodo di prova del punto di bolla, del flusso diffusivo o del mantenimento della pressione.
Il requisito è stato introdotto per la prima volta nella versione del 1996 dell’Annex 1, ma è diventato un tema scottante alla pubblicazione del nuovo Annex 1 nel 2022. Il PUPSIT è una fase di lavoro obbligatoria nella filtrazione finale (riempimento finale) per i produttori di biofarmaci, a meno che non se ne possa dimostrare la non fattibilità.

Il requisito

EU GMP Annex 1 paragrafo 8.87:

The integrity of the sterilised filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilisation integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of integrity caused by the filter preparation prior to use. A sterilising grade filter that is used to sterilise a fluid should be subject to a non-destructive integrity test post-use prior to removal of the filter from its housing. The integrity test process should be validated and test results should correlate to the microbial retention capability of the filter established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution). In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation of appropriate controls to mitigate any risk of a non-integral filtration system. Points to consider in such a risk assessment should include but are not limited to:

i. In depth knowledge and control of the filter sterilisation process to ensure that the potential for damage to the filter is minimized.

ii. In depth knowledge and control of the supply chain to include:

  • Contract sterilisation facilities.
  • Defined transport mechanisms.
  • Packaging of the sterilised filter, to prevent damage to the filter during transportation and storage.

iii. In depth process knowledge such as:

  • The specific product type, including particle burden and whether there exists any risk of impact on filter integrity values, such as the potential to alter integrity-testing values and therefore prevent the detection of a non-integral filter during a post-use filter integrity test.
  • Pre-filtration and processing steps, prior to the final sterilising grade filter, which would remove particle burden and clarify the product prior to the sterile filtration.

Perchè è necessario

L’uso di PUPSIT è necessario perché si teme che un filtro sterilizzante possa sviluppare imperfezioni che potrebbero consentire il passaggio di contaminazioni microbiologiche durante la filtrazione. Queste imperfezioni potrebbero essere bloccate da contaminanti o componenti del fluido durante il processo di filtrazione e passare inosservate durante i test di integrità successivi all’uso. Questo fenomeno è noto come “mascheramento dei difetti del filtro“. Per evitare che ciò accada, è necessario testare il filtro prima dell’uso per individuare e risolvere eventuali difetti, riducendo così il rischio di contaminazione del prodotto.

I dubbi sul PUPSIT

La preoccupazione è che il rischio di contaminazione/deterioramento del prodotto associato all’esecuzione del PUPSIT possa superare di gran lunga il rischio di contaminazione del prodotto come risultato dell’effetto di mascheramento. Gli interventi nello spazio asettico, l’aumento della complessità del sistema di filtrazione, l’esecuzione di test aggiuntivi, il guasto dei componenti dell’assemblaggio PUPSIT e lo stress sul filtro sterilizzato per eseguire il test, rappresentano un rischio maggiore della remota probabilità di contaminazione microbiologica causata da un difetto nascosto del filtro che non viene rilevato.

I rischi del mascheramento dei difetti del filtro

Affinché si verifichi il mascheramento, i difetti del filtro devono essere abbastanza piccoli da non essere scoperti durante i test iniziali, ma in grado di diventare abbastanza grandi da far passare dei contaminanti microbiologici dopo la sterilizzazione e, comunque, abbastanza piccoli da essere otturati dal prodotto. Inoltre, il prodotto da filtrare deve avere la capacità di intasare il filtro.

Gli argomenti principali per non utilizzare il PUPSIT sono:

  • I rischi di difetti del filtro sono generalmente da considerarsi bassi, grazie ai controlli di produzione, manipolazione e utilizzo del filtro per prevenire difetti e all’uso di test di presterilizzazione. Sebbene questi ultimi non vengano eseguiti universalmente presso i siti degli utenti, vengono sempre eseguiti presso i siti dei produttori di filtri e porterebbero alla luce eventuali difetti.
  • L’esecuzione corretta del PUPSIT è un processo complesso, che richiede ulteriori manipolazioni del sistema sterilizzato e, pertanto, comporta un rischio elevato di errori.

Pertanto, il PUPSIT non dovrebbe essere eseguito, poiché il rischio di contaminazione che comporta per il prodotto sterile è superiore al suo beneficio.

Di contro, le argomentazioni presentate a sostegno del PUPSIT sono le seguenti:

  • La produzione, il trasporto e l’utilizzo dei filtri non sono sufficientemente controllati e vi è il rischio che i difetti dei filtri possano essere mascherati; pertanto, i test di integrità della presterilizzazione non sono sufficienti per controllare questo rischio.
  • L’esecuzione di PUPSIT non dovrebbe essere considerata complessa o onerosa e non dovrebbe aumentare il rischio di contaminazione del sistema. Ad oggi, le valutazioni volte a identificare i rischi di PUPSIT sono state ostacolate da risultati predeterminati e da pregiudizi.

Pertanto, il PUPSIT dovrebbe essere eseguito per mitigare anche un piccolo rischio di contaminazione.

L’equazione rischio/beneficio per l’uso di PUPSIT si basa sul confronto di queste due serie di rischi: il rischio di perdita della garanzia di sterilità del prodotto a causa della contaminazione dovuta all’effetto di mascheramento o la perdita della garanzia di sterilità del prodotto a causa della contaminazione dovuta a un’esecuzione non corretta/sub-ottimale di PUPSIT.

È importante notare che le opinioni e le posizioni sia dell’industria che degli enti regolatori globali variano. Una cosa che entrambe le parti sembrano avere in comune, tuttavia, è il riconoscimento che non sono disponibili sufficienti conoscenze scientifiche oggettive e che ulteriori dati sarebbero molto preziosi.

Il Canada entrerà nella “White List” per l’importazione di API

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La “Direttiva sui medicinali falsificati (2011/62/UE)” richiede una cosiddetta “Written Confirmation” per l’importazione di ingredienti farmaceutici attivi (API) da Paesi terzi. Questa viene rilasciata dalle Autorità locali dei singoli Paesi esportatori e dimostra che i loro standard GMP sono equivalenti a quelli europei.

Un’eccezione è prevista per gli API importati da Paesi che fanno parte della cosiddetta “White List”. Per le importazioni da questi Paesi non è richiesta alcuna conferma scritta. Si tratta, ad esempio, di Brasile, Stati Uniti, Svizzera e Giappone. Sul sito web della Commissione Europea è possibile trovare un elenco completo di questi Paesi e la procedura di ammissione.

Nel 2018, Health Canada/Santé Canada ha chiesto di essere incluso nell’elenco dei Paesi terzi i cui requisiti di qualità e GMP per gli API sono considerati equivalenti ai requisiti europei. La Commissione Europea ha da poco annunciato che i documenti presentati dal Canada e l’audit preliminare, effettuato dalla Commissione, sono stati esaminati o eseguiti con successo.
Di conseguenza, anche il Canada sarà incluso nella “White List”.

Fonti:

 Falsified Medicine Directive (2011/62/EU)

Importation of active substances – Listing of third countries

News: Improving the quality of medicines

ICH Q9 Quality Risk Management: pubblicata la revisione 1

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Nel dicembre 2020, ICH ha annunciato la revisione dell’ICH Q9 – Quality Risk Management. Un concept paper ha fornito le indicazioni per la revisione, che è stata accompagnata da un business plan. La versione finale era pianificata per giugno 2022.
Una bozza e una presentazione ICH avevano già fornito una panoramica dei cambiamenti pianificati nel novembre 2021.
In quest’ultima si diceva che “i principi del QRM e il quadro di riferimento dell’ICH Q9 sono stati fondamentali per introdurre gli approcci del QRM sia nell’industria che nelle autorità di regolamentazione. Tuttavia, i benefici del QRM, come previsto da ICH Q9, non sono ancora stati pienamente realizzati“. 

Ovvero:

  1. Permane un alto livello di soggettività nell’analisi di rischio e negli output del QRM
  2. Manca una gestione adeguata dei rischi di fornitura e disponibilità dei prodotti
  3. Si conosce ancora poco ciò che costituisce formalità nel lavoro di QRM
  4. E’ poco chiaro il processo decisionale basato sul rischio

La revisione ora pubblicata fornisce maggiori indicazioni su ciascuna di queste quattro aree.

Nella guida rivista, la terminologia è stata cambiata da “identificazione del rischio” a “identificazione del pericolo” per riflettere meglio il testo esistente sulla valutazione del rischio.

A partire dal 18 gennaio 2023, la revisione ha raggiunto la fase 4 e verrà ora implementata.

Fonte:

Programmi di stabilità: nel 2022 ancora troppi findings

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Le osservazioni fatte durante un’ispezione FDA vengono elencate nel modulo 483. I fogli di calcolo che riassumono le aree di regolamentazione citate nei 483 sono disponibili per la consultazione e mostrano il numero di volte in cui ogni area è comparsa come osservazione durante l’anno fiscale.

Gli studi di stabilità dei farmaci sono una disciplina consolidata e, ovviamente, un importante requisito normativo. Tuttavia, dal 2019 al 2021, le carenze nei programmi di stabilità sono state citate moltissime volte nei 483.
E l’anno fiscale 2022 non fa differenze: sono stati emessi 466 FDA 483 nell’area “Farmaci” e le carenze nel programma di stabilità sono menzionate 92 volte.

Requisiti regolatori

I requisiti per gli studi di stabilità sono definiti nel 21 CFR 211.166:

Sec. 211.166 Stability testing
(a) There shall be a written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products. The results of such stability testing shall be used in determining appropriate storage conditions and expiration dates. The written program shall be followed and shall include:
(1) Sample size and test intervals based on statistical criteria for each attribute examined to assure valid estimates of stability;
(2) Storage conditions for samples retained for testing;
(3) Reliable, meaningful, and specific test methods;
(4) Testing of the drug product in the same container-closure system as that in which the drug product is marketed;
(5) Testing of drug products for reconstitution at the time of dispensing (as directed in the labeling) as well as after they are reconstituted.

(b) An adequate number of batches of each drug product shall be tested to determine an appropriate expiration date and a record of such data shall be maintained. Accelerated studies, combined with basic stability information on the components, drug products, and container-closure system, may be used to support tentative expiration dates provided full shelf life studies are not available and are being conducted. Where data from accelerated studies are used to project a tentative expiration date that is beyond a date supported by actual shelf life studies, there must be stability studies conducted, including drug product testing at appropriate intervals, until the tentative expiration date is verified or the appropriate expiration date determined.

(c) For homeopathic drug products, the requirements of this section are as follows:
(1) There shall be a written assessment of stability based at least on testing or examination of the drug product for compatibility of the ingredients, and based on marketing experience with the drug product to indicate that there is no degradation of the product for the normal or expected period of use.
(2) Evaluation of stability shall be based on the same container-closure system in which the drug product is being marketed.

(d) Allergenic extracts that are labeled “No U.S. Standard of Potency” are exempt from the requirements of this section.

II test di stabilità vengono menzionati anche nel 21 CFR Part 211.194:

Sec. 211.194 Laboratory records
[…]
(e) Complete records shall be maintained of all stability testing performed in accordance with § 211.166.

Valutazione

Ecco i dati degli scorsi anni per l’area “Farmaci”:

  • 2019: 779 FDA 483 forms
  • 2020: 349 FDA 483 forms
  • 2021: 215 FDA 483 forms
  • 2022: 466 FDA 483 forms

Nonostante si noti una riduzione significativa dei findings complessivi dal 2019, è evidente un incremento notevole di osservazioni rispetto all’anno fiscale 2021. E’ però possibile ipotizzare che il numero “ridotto” di 483 negli anni della pandemia sia dovuto alla riduzione del numero di ispezioni on-site.

La tabella seguente fornisce una panoramica delle carenze tipiche relative ai programmi di stabilità. Si può notare che nelle ispezioni degli ultimi anni fiscali sono state riscontrate carenze per quasi tutti i sottoparagrafi della parte 211.166 del 21 CFR.

Per l’anno fiscale 2022, in particolare, si nota una mancanza di programmi di stabilità scritti e in alcuni casi, nonostante la presenza di un programma di stabilità, questo non è stato seguito. Altri problemi rilevati di frequente riguardano l’assenza di metodi validi per i test di stabilità e il numero inadeguato di lotti in stabilità.
In alcuni casi, i dati ottenuti dai test non sono stati utilizzati per prendere decisioni sul lotto.

Per approfondire

FDA Inspection Observations