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Serie violazioni GMP nell’area asettica

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La FDA ha scoperto gravi carenze nell’area asettica durante un’ispezione di un produttore statunitense, la K.C. Pharmaceuticals Inc.. Sono state riscontrate carenze negli studi sui fumi, nei media fill, nel monitoraggio della pressione e nella convalida della pulizia.

Smoke studies

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.113 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte progettate per prevenire la contaminazione microbiologica di prodotti farmaceutici dichiarati sterili e che includono la convalida di tutti i processi asettici e di sterilizzazione.

Secondo FDA, gli studi sui fumi non sono stati condotti in condizioni che simulano adeguatamente la produzione reale. Ad esempio, lo smoke study condotto nel 2018 non rifletteva le condizioni di produzione di routine della linea di riempimento asettico. Secondo il produttore, questo è stato l’unico smoke study condotto sulla linea di riempimento in questione. Il produttore ha iniziato la produzione commerciale di medicinali su questa linea nel 2020 senza adeguati studi.
Inoltre, durante l’ispezione, l’azienda ha riconosciuto che lo studio sui fumi eseguito nel settembre 2022, era inadeguato.
Secondo FDA, senza adeguati studi sui fumi non è possibile garantire che il flusso d’aria unidirezionale secondo la norma ISO 5 protegga effettivamente il medicinale dalla contaminazione.

Media Fill

Molte osservazioni hanno riguardato i Media Fill. Dal 2020, si sono verificati diversi risultati positivi nei Media Fill che hanno interessato entrambe le linee di riempimento dell’azienda. Il produttore non ha completato le indagini su due casi del 2020 e non ha affrontato adeguatamente la causa di un altro caso nel 2021. Al contrario, il Media Fill è stato invalidato senza un’adeguata giustificazione scientifica.

Monitoraggio della pressione dei locali

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.42(c)(10):

La vostra azienda non ha eseguito operazioni all’interno di aree specificatamente definite di dimensioni adeguate e non ha avuto aree separate o definite o altri sistemi di controllo necessari per prevenire contaminazioni o confusioni nelle aree di lavorazione asettica.

Secondo la FDA, il produttore non dispone di un sistema di gestione degli edifici (BMS) adeguato per monitorare e registrare le pressioni differenziali nelle aree di produzione asettica. Il produttore registra le pressioni differenziali facendo osservare ai dipendenti dei manometri fotoelettrici con limiti superiori e inferiori e registrando le letture. Questa frequenza non è sufficiente per rilevare le deviazioni di pressione che potrebbero compromettere le condizioni asettiche e quindi mettere a rischio il prodotto.

I processi asettici dovrebbero essere progettati per ridurre al minimo l’esposizione degli articoli sterili a potenziali rischi di contaminazione, incluse variazioni delle condizioni ambientali. È fondamentale che le stanze con una pulizia dell’aria più elevata abbiano un sostanziale differenziale di pressione positivo rispetto alle stanze adiacenti con una pulizia dell’aria inferiore. Un sistema di monitoraggio della struttura adeguato è fondamentale per mantenere condizioni ambientali adeguate in tutte le camere bianche. Tutte le deviazioni dai limiti stabiliti dovrebbero essere adeguatamente indagate per rilevare rapidamente cambiamenti atipici che possono compromettere l’ambiente. Il tempestivo rilevamento di un problema è essenziale per prevenire la contaminazione delle operazioni di produzione asettica.

Cleaning validation

Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.67 (b):

La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte per la pulizia e la manutenzione delle attrezzature.

FDA ha duramente criticato anche la convalida della pulizia. L’autorità scrive nella Warning Letter che la convalida della pulizia per la linea di riempimento asettico dei medicinali oftalmici non è stata completata. Per il contenitore di preparazione e la linea di trasferimento utilizzata per la formulazione e il riempimento, non sono stati effettuati recovery study o limiti di rilevamento nell’analisi della convalida della pulizia. Inoltre, nel determinare le condizioni in cui eseguire la cleaning validation, è stata presa in considerazione solo la viscosità dei vari farmaci oftalmici e non sono stati presi in considerazione altri fattori che potrebbero complicare la pulizia di alcune formulazioni. L’FDA non ha prove scientifiche documentate che la viscosità sia il fattore determinante per stabilire quale superficie del prodotto sia più difficile da pulire.

Conclusioni

In conclusione, la FDA ritiene che la Quality Unit del produttore sia inadeguata. Oltre alla mancanza di un’efficace supervisione delle operazioni di produzione per garantire l’affidabilità delle strutture e delle attrezzature, l’FDA scrive che la Quality Unit non è in grado di esercitare un’autorità adeguata e le sue responsabilità sono attuate in modo inadeguato. Le operazioni di produzione globali dell’azienda devono essere valutate tempestivamente e in modo completo per garantire che i sistemi, i processi e i prodotti fabbricati soddisfino i requisiti della FDA.

Fonte:

FDA Warning Letter issued to K.C. Pharmaceuticals Inc.

Swissmedic lancia il nuovo database GMDP

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L’autorità sanitaria svizzera Swissmedic sta rendendo operativo un database SwissGMDP, simile al database EudraGMDP dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA). Il database elencherà i certificati GMP e GDP di tutte le aziende in Svizzera con una licenza di stabilimento valida rilasciata da Swissmedic. I certificati del database SwissGMDP includeranno tutte le attività autorizzate, vale a dire che, a differenza di EudraGMDP, anche le attività GDP e le attività GMP specifiche della Svizzera delle aziende svizzere saranno elencate nei certificati. Tutte le aziende, le autorità e i privati possono facilmente visualizzare lo stato GMP/GDP di un’azienda utilizzando il database SwissGMDP.

Inoltre, SwissGMDP consente di interrogare tutti i titolari di licenze di stabilimento con una licenza di stabilimento valida, compresi i loro siti e le operazioni autorizzate, e sostituirà la precedente tabella dei titolari di licenze di stabilimento.

Il database:

  • è accessibile al pubblico,
  • consente l’accesso gratuito a tutti i certificati GMP/GDP elettronici,
  • include anche attività specifiche della Svizzera,
  • consente l’accesso ai certificati GDP delle aziende che hanno solo attività GDP nella loro licenza,
  • migliora lo scambio di informazioni tra le autorità di regolamentazione e il pubblico, compresa l’industria farmaceutica,
  • contribuisce a proteggere la catena di distribuzione dei medicinali e la filiera delle sostanze attive, facilitando il controllo degli operatori legittimi.

Grazie al database SwissGMDP, la maggior parte delle aziende sarà in grado di ridurre notevolmente le spese per l’emissione di certificati GMP/GDP, in quanto tutti i certificati GMP/GDP saranno disponibili gratuitamente. Per mantenere il database SwissGMDP, verrà addebitata solo una tariffa per ogni richiesta o aggiornamento ispettivo dei dati rilevanti GMP/GDP.

Il lancio di SwissGMDP sul sito web di Swissmedic è previsto per l’ultimo trimestre del 2024; la data esatta sarà annunciata nei prossimi mesi.

Fonte:

Swissmedic

Si possono usare i lotti placebo per la cleaning validation?

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Abbiamo recentemente preso in esame una Warning Letter emessa nei confronti di un produttore indiano di API. Qualche mese fa, FDA è tornata a ispezionare un altro sito di questa azienda e anche in questa occasione sono emerse gravi carenze riguardanti la cleaning validation.

Anche in questo sito sono stati trovati residui sulle superfici interne dei macchinari, ma questa volta si è scoperto che contenevano API(ndr: nell’ispezione all’altro sito, i residui non sono risultati reattivi). L’azienda ha ammesso che alcune aree non erano state pulite o ispezionate per verificare la presenza di contaminanti dall’installazione avvenuta 14 anni fa. Anche un lotto placebo prodotto durante l’ispezione ha mostrato una contaminazione da API.

Immediate conseguenze

Il produttore ha contattato il cliente a cui forniva gli API. Il cliente a sua volta ha avviato il ritiro di vari lotti di compresse contenenti benzodiazepam. Anche il produttore di API ha ritirato dal mercato i lotti di compresse che aveva prodotto.
Le apparecchiature sono state messe fuori servizio e sono state aggiornate le istruzioni per la pulizia introducendo le attività di verifica della pulizia.
Inoltre, sono stati eseguiti nuovamente dei lotti placebo, che non hanno mostrato alcuna contaminazione. A seguito di questi risultati, il produttore ha affermato l’assenza di rischi per la salute e la sicurezza dei pazienti e di contaminazione dei materiali.

Richieste di FDA

FDA ha innanzitutto criticato le conclusioni dell’azienda sui lotti placebo senza contaminazione rilevabile. Il motivo è che la contaminazione non è “equamente distribuita” all’interno del lotto placebo. Inoltre, la citazione di lotti placebo non contaminati come giustificazione per un’adeguata pulizia delle apparecchiature visibilmente contaminate non è scientifica. In aggiunta, i test sui tassi di recupero dopo l’esecuzione dei lotti placebo si sono verificati per lo più su superfici non a contatto con il prodotto.

Oltre ai lotti placebo FDA ha criticato il fatto che i tassi di recupero siano stati rilevati in luoghi che non contenevano necessariamente i livelli più elevati di contaminanti, oltre al metodo stesso di campionamento.

In risposta, FDA ha chiesto all’azienda le stesse misure richieste anche per il sito precedentemente ispezionato.

>> Leggi le richieste di FDA

Conclusioni

FDA sollecita un approccio scientifico alla cleaning validation.

La GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES cita esplicitamente le tecniche approvate per il campionamento, ovvero “swab” e “rinse“:

There are two general types of sampling that have been found acceptable. The most desirable is the direct method of sampling the surface of the equipment. Another method is the use of rinse solutions.

Sulla lavorazione di lotti placebo con gli stessi parametri operativi utilizzati per la lavorazione del prodotto al fine di convalidare i processi di pulizia, la guida afferma quanto segue:

[…]abbiamo documentato diversi problemi significativi che devono essere affrontati quando si utilizza un prodotto placebo per convalidare i processi di pulizia.

Non si può garantire che la contaminazione sia distribuita uniformemente nel sistema. Ad esempio, se la valvola di scarico o lo scivolo di un miscelatore sono contaminati, il contaminante probabilmente non si disperderà uniformemente nel placebo, ma si concentrerà molto probabilmente nella porzione di scarico iniziale del lotto. Inoltre, se il contaminante o il residuo è di dimensioni maggiori, potrebbe non essere uniformemente disperso nel placebo.

Alcune aziende hanno ipotizzato che un residuo di contaminante venga consumato uniformemente dalla superficie dell’apparecchiatura; anche questa è una conclusione non valida. Infine, la potenza analitica può essere notevolmente ridotta dalla diluizione del contaminante. A causa di questi problemi, i campioni di risciacquo e/o i tamponi dovrebbero essere utilizzati insieme al metodo placebo.

Cosa possiamo fare per te?

  • emettere il Cleaning Validation Master Plan e relativi allegati
  • emettere un Piano di Cleaning Validation
  • eseguire GAP Assessment delle macchine di produzione
  • verificare i protocolli esistenti vs CMVP/ SOP
  • eseguire i protocolli di cleaning
  • coordinare le attività di cleaning con i reparti di produzione
CONTATTACI

Fonte:

FDA Warning Letter Centaur Pharmaceuticals Private Ltd.

Q&A: Conte particellari e Monitoraggio Microbiologico nell’Annex 1

Posted on by Quality Systems srl in GMP FOCUS

L’Annex 1 “Manufacture of Sterile Medicinal Products” contenuto nelle GMP Europee e pubblicato nel 2022 nella sua versione finale, illustra i requisiti di produzione per i farmaci sterili fabbricati e importati nell’UE.

Nella produzione farmaceutica, è fondamentale gestire la presenza di particelle sia vitali che non vitali. I criteri per sorvegliare l’ambiente rimangono principalmente invariati rispetto alla versione draft dell’Annex 1. Le modifiche apportate nella versione finale del documento riguardano principalmente il rilievo dell’importanza del controllo strategico, ottenuta tramite un maggiore allineamento con altre regolamentazioni esistenti. Inoltre, sono stati potenziati gli elementi come la strategia di controllo della contaminazione (CCS), la guida allargata sulla classificazione, la sorveglianza delle aree sterili e la definizione di rischio di qualità (QRM). Questi aspetti continuano a rappresentare i pilastri principali per stabilire processi, operazioni e limiti relativi al monitoraggio microbiologico.

Particle Measuring Systems (PMS) ha recentemente ospitato un webinar sul nuovo Annex 1 2022 Revision. Di seguito alcune risposte alle domande fornite dall’esperto del settore Mark Hallworth in merito al monitoraggio ambientale e alle conte particellari.

1. C’è bisogno di un campionamento in continuo di particelle non vitali (NVP) nelle aree di grado C/D? (ad esempio, dove avviene la produzione, o collegate a stanze/cappe di grado B)

Non vi è alcun requisito specifico del regolamento che indichi di inserire un dispositivo di controllo in continuo in queste aree, sebbene abbiamo esempi in cui sono stati installati. Queste aree sono normalmente monitorate da operatori che si spostano da un luogo all’altro utilizzando una strumentazione portatile. Il campionamento portatile, sebbene utilizzi il personale interno all’azienda, ha comunque un costo legato al tempo/uomo impiegato per svolgere l’attività di campionamento.
Molte di queste aree, invece, possono essere coperte da 1 o 2 sensori fissi, consentendo agli operatori di concentrare i propri sforzi nello svolgimento di altre operazioni.

2. È necessario disporre di un sistema di monitoraggio in continuo per le particelle nelle aree di Grado A se possiamo giustificare nel CCS/QRM che non è necessario un sistema in continuo?

Se ci sono prove sufficienti, supportate da una valutazione del rischio, che dimostrano che i parametri che possono influenzare negativamente la qualità del prodotto finito non sono influenzati, allora potrebbe non essere necessario un monitoraggio continuo. Tuttavia, alcune volte, gli ispettori potrebbero richiedere una quantità significativa di prove per essere convinti di questa situazione, congiuntamente a un piano di qualità che possa difendere questa posizione. La ragione di fondo risiede interamente nella strategia di controllo della contaminazione (CCS). Implementare l’approccio Quality by Design (QbD) in un processo con molte variabili può comunque essere un compito difficile da dimostrare.

3. Sulla base del nuovo Annex 1, è ora necessario eseguire la (ri)classificazione In-Operation con il conteggio delle particelle per il grado D?

La classificazione annuale dovrebbe essere eseguita per tutte le aree. Questa attività annuale consente uno studio di base dei locali indipendentemente dal rischio e assicura essenzialmente che la stanza soddisfi i suoi criteri di progettazione. I test vengono eseguiti in più posizioni all’interno dell’area non limitandosi solo a quelle selezionate e definite in fase di valutazione del rischio. Se ci sono particolari attività note che contaminano potenzialmente l’aria, queste possono essere incluse come parte della classificazione. Dovrebbero, tuttavia, far parte della valutazione del rischio e si dovrebbe definire quando deve essere eseguito il monitoraggio.

4. Possiamo approfondire il tema sulle tecnologie BFS indicate nell’Annex 1 per quanto concerne le particelle e la qualità microbica dell’aria?

L’Annex 1 menziona due tipi principali di apparecchiature Blow-Fill-Seal (BFS): quelle con un meccanismo a navetta e quelle che utilizzano un meccanismo rotante. In entrambi i casi, si intende che il riempimento primario sia eseguito in un ambiente di Grado A e la macchina stessa sia collocata almeno in un locale di Grado C.

Il “plenum” associato ai meccanismi della navetta deve essere monitorato continuamente per i livelli di contaminazione microbica e particellare definiti nella CCS del sito. Sebbene si tratti idealmente di un monitoraggio continuo, questa frequenza può essere modificata se giustificata da dati e prove scientifiche. Gli impianti sono sostanzialmente liberi da interventi da parte dell’operatore (a meno che non si verifichi un evento catastrofico) ed è necessario accedere al “plenum” per eseguire il monitoraggio. Molti sistemi di questo tipo utilizzano porte per il campionamento e per il monitoraggio di routine, e queste porte possono essere adottate per un uso più continuativo.

I meccanismi di tipo rotativo sono leggermente diversi: non c’è il “plenum”, e l’aria del “parison” è altresì l’aria della guaina. È molto comune monitorare continuamente l’ambiente in questa stanza per dimostrare che le condizioni si mantengano uniformi nel tempo. Inoltre, è comune definire livelli di allerta più rigorosi per essere in grado di reagire prima che si verifichino eventi straordinari. L’aria di processo deve essere monitorata.

5. Qual è l’applicabilità dell’Annex 1 ai fabbricanti di dispositivi medici?

Gli standard GMP sia per i dispositivi medici che per i prodotti sterilizzati terminalmente rappresentano ancora un’area grigia non chiaramente normata, per cui si cerca di utilizzare gli standard pertinenti, con l’obiettivo di dimostrare il controllo della contaminazione delle camere bianche.

Per i dispositivi medici, il tasso di sterilizzazione terminale garantisce che un numero noto di microbi di superficie venga ridotto a un livello accettabile e che, se fabbricati in uno spazio pulito e controllato, la pulizia aggiuntiva richiesta sia ridotta. Man mano che gli standard cambiano, anche gli utenti secondari dello standard dovranno spostare i propri obiettivi. I limiti e l’interpretazione della guida sono molto simili a quelli delle revisioni rilasciate in precedenza. L’unica sfida aggiuntiva potrebbe essere la mappatura del carico microbiologico nelle camere bianche, per rafforzare il CCS, anche se rivedere il controllo della contaminazione non è mai una cattiva pratica da eseguire.

6. Le calze devono essere cambiate quando si entra nel nucleo asettico?

Citando l’Annex 1, il capitolo 7.14 recita “[…] Gli indumenti da esterno, compresi i calzini (diversi dalla biancheria intima personale), non devono essere portati negli spogliatoi che conducono direttamente alle aree di grado B e C [….]”. Dunque, gli abiti “da strada” non dovrebbero entrare nel nucleo asettico, nè durante la vestizione nel grado A/B. Significa forse che i calzini, come i camici, richiederanno servizi di lavanderia? Questo non è stato ancora chiarito.

7. Durante il riempimento asettico, dovremmo prelevare un campione dai guanti RABS dopo ogni intervento?

Non è buona norma, perché il guanto rimane all’interno del RABS. Al termine del riempimento, invece, il test dei guanti deve essere eseguito come parte del normale test delle superfici critiche.

8. Cosa si intende per “efficienza di recupero” nella sezione 9.29 dell’Annex 1?

Questo argomento è aperto a diverse interpretazioni. Quando pensiamo al recupero microbiologico dobbiamo capire la differenza tra le tecniche: tampone floccato vs tampone filato, piastra vs tampone, membrane RMM vs piastra e transito dei campioni nella strumentazione RMM. Indipendentemente dalla tecnica scelta, dovrebbe essere individuata la tecnica più adatta per l’applicazione e, conseguentemente, rivista l’efficienza di recupero dei microrganismi rispetto ai metodi tradizionali o alternativi. È necessario determinare se il metodo scelto offre il risultato più adatto per il processo.

9. L’Annex 1 fa riferimento alla norma ISO 14644 che afferma che il test di recupero non è raccomandato per le aree classificate ISO 8 e 9? Ciò sarebbe leggermente in contraddizione con il requisito dell’Annex 1?

Il test di recupero dimostra che il tasso di ricambio dell’aria è sufficiente per diluire le particelle fino a una soglia accettabile. Queste particelle, se applicate a uno standard industriale come la classificazione ISO, si applicano a una vasta gamma di settori.

Per la produzione asettica, la garanzia che le stanze siano in grado di funzionare secondo i criteri di progettazione richiesti garantisce che la contaminazione non venga portata oltre il confine della stanza per compromettere spazi più puliti. Nell’Annex 1 si fa specifico riferimento allo standard ISO 14644 come riferimento per migliorare i requisiti in base alle esigenze specifiche del settore.

10. Le piastre di sedimentazione sono necessarie per le aree di grado B/C/D? C’era una warning letter da parte della FDA riguardo alla mancata inclusione della piastra di sedimentazione nel programma di Environmental Monitoring (EM).

Secondo la guida della FDA sulla produzione asettica, l’uso di piastre di sedimentazione per il monitoraggio è facoltativo per il monitoraggio di routine. L’osservazione nella Warning Letter potrebbe essere stata che, come parte dell’intero programma EM, non sono stati presi in considerazione i dati della piastra di sedimentazione. I dati della piastra di sedimentazione sono diversi dai dati del monitoraggio attivo dell’aria; durante il campionamento con piastra di sedimentazione non vi è alcun impatto durante la raccolta del campione e, pertanto, gli organismi delicati potrebbero non sopravvivere al campionamento attivo ma potrebbero sopravvivere al campionamento passivo. Potrebbe non essere necessario eseguire dei test giornalieri, ma dovrebbe essere previsto nel programma per dimostrare che tutte le variabili sono state considerate, anche solo per dimostrare l’esclusione dal programma EM.

Articolo a cura della Dr.ssa Cristina Da Valle
GxP Compliance Expert Adeodata srl

Fonte:

Particle Measuring System: Annex 1 Domande Frequenti

Warning Letter sulla data integrity e i sistemi computerizzati

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FDA ha recentemente pubblicato una Warning Letter (28 luglio 2023) riguardante un’ispezione condotta a novembre/dicembre 2022 in un’azienda indiana produttrice di farmaci.
In particolare, FDA ha segnalato diversi problemi legati alla data integrity e alla gestione dei sistemi computerizzati in laboratorio. Nella lettera si legge:

Non avete garantito l’affidabilità dei dati relativi alla qualità dei farmaci prodotti presso la vostra struttura. La nostra ispezione ha rivelato gravi deviazioni, tra cui, ma non solo, una supervisione inadeguata dei documenti CGMP originali, controlli carenti sui sistemi computerizzati, indagini di laboratorio insufficienti e sequenze cromatografiche interrotte.
Gli alti dirigenti non hanno esercitato la loro autorità e responsabilità per garantire l’affidabilità dei dati, causando gravi carenze nell’integrità dei dati nei vostri reparti di produzione e di laboratorio. Questi risultati indicano anche che la vostra funzione di assicurazione della qualità non esercita le proprie responsabilità, tra cui, ma non solo, la supervisione e il controllo dell’adeguatezza e dell’affidabilità dei dati CGMP utilizzati in tutta la vostra attività.

Le violazioni alla data integrity e ai sistemi computerizzati

In particolare si sono riscontrate gravi violazioni ai principi di data integrity, quali:

  • Gli investigatori hanno scoperto documenti originali GMP strappati e abbandonati in diverse zone, inclusa l’area di scarto del controllo qualità, una sala di scarto e un camion fuori dalla struttura. Tra i documenti c’erano liste di controllo del Sistema di Monitoraggio Ambientale, rapporti di test analitici Karl Fischer, curve di autotitolazione e schede di peso della bilancia analitica per prodotti farmaceutici finiti.
  • Un analista ha distrutto i documenti versando acido acetico in un cestino con fogli della bilancia analitica. Un dipendente ha notato lo stesso analista distruggere curve di titolazione KF e tabulati della bilancia, segnalando l’incidente alla direzione del laboratorio QC. Un’indagine sull’evento è stata avviata con ritardo.
  • Un altro analista ha pesato più volte gli stessi campioni di compresse e ha ammesso di non aver riportato tutti i risultati dei test. Alcuni tabulati delle bilance sono stati gettati via. Inoltre, le informazioni temporali delle stampe delle bilance e dei test non coincidono con i dati del laboratorio.

Per quanto riguarda i sistemi computerizzati:

  • I registri elettronici dei lotti presentano un problema di modifica delle voci manuali prima del salvataggio. Durante l’ispezione, è stato osservato un dipendente della produzione modificare manualmente l’orario di esecuzione di un’operazione. Il QA non ha esaminato gli audit trail durante la revisione dei registri dei lotti per individuare differenze, verificare le date e gli orari originali rispetto a quelli modificati.
  • Gli analisti hanno apportato manualmente modifiche non autorizzate ai cromatogrammi, aggiungendo eventi di integrazione senza l’approvazione supervisore. Inoltre, mancano procedure dettagliate che definiscano quando gli analisti possono intervenire manualmente con eventi di integrazione, come questi eventi debbano essere gestiti e sottoposti a revisione.
  • Durante l’ispezione, è stato scoperto che dati grezzi sono stati distrutti e trovati in una spazzatura insieme a prodotti farmaceutici. Nonostante lo strumento sia in grado di conservare i dati in formato elettronico, questa funzionalità non è stata utilizzata e i dati non sono stati salvati.
  • Il vostro rapporto di valutazione delle apparecchiature di processo del 2018 ha identificato numerose lacune e carenze per le apparecchiature elettroniche di produzione che necessitano di aggiornamenti per quanto riguarda i controlli di accesso, gli audit trail, il salvataggio dei dati elettronici e la prevenzione delle alterazioni dell’orologio. Non è stata documentata la chiusura di queste CAPA a supporto dell’integrità dei dati nei sistemi computerizzati. Inoltre manca una valutazione simile nei laboratori QC.

Le richieste di FDA

Ruolo del QA

All’azienda è stato richiesto di fornire:

  • Una valutazione completa e un piano di rimedio che assicurino che il reparto QA abbia l’autorità e le risorse necessarie per funzionare in modo efficace. La valutazione deve comprendere anche, ma non solo, i seguenti aspetti:
    • Determinare se le procedure utilizzate dagli studi condotti siano solide e appropriate.
    • Disposizioni per la supervisione QA in tutte le operazioni per valutare l’aderenza alle procedure.
    • Revisione completa e finale di ogni lotto e delle relative informazioni prima della decisione del QA.
    • Supervisione e approvazione delle indagini e svolgimento di tutti gli altri compiti di QA per garantire l’identità, la resistenza, la qualità e la purezza di tutti i prodotti.
    • Descrizione di come l’alta direzione sostiene l’assicurazione della qualità e l’affidabilità delle operazioni, compresa, ma non solo, la fornitura tempestiva di risorse per affrontare in modo proattivo i problemi di produzione/qualità emergenti e garantire uno stato di controllo continuo.

Sistemi computerizzati e data integrity

  • Una valutazione completa e indipendente e un piano CAPA per la sicurezza e l’integrità del sistema informatico. Includere un rapporto che identifichi le vulnerabilità di progettazione e di controllo e i rimedi appropriati per ciascuno dei sistemi informatici di laboratorio e di produzione. Tale relazione deve includere, a titolo esemplificativo e non esaustivo:
    • Un elenco di tutti gli hardware che comprenda tutte le apparecchiature, sia autonome che di rete, del laboratorio e della produzione.
    • Identificazione delle vulnerabilità nell’hardware e nel software, comprendendo sia i sistemi in rete che quelli non in rete.
    • Un elenco di tutte le configurazioni software (software delle apparecchiature e LIMS) e delle versioni, i dettagli di tutti i privilegi degli utenti e le responsabilità di supervisione dei sistemi informatici. Per quanto riguarda i privilegi degli utenti, specificare i ruoli e i privilegi associati (comprese le autorizzazioni specifiche consentite a chiunque abbia diritti amministrativi) per tutto il personale che ha accesso ai sistemi informatici di laboratorio e di produzione, nonché la loro affiliazione organizzativa e il loro titolo.
    • Disposizioni di sicurezza del sistema, tra cui, a titolo esemplificativo, l’utilizzo di nomi utente/password univoci e la salvaguardia della loro riservatezza.
    • Procedure dettagliate per l’uso e la revisione dei dati di audit trail e lo stato attuale dell’implementazione dell’audit trail per ciascun sistema.
    • Misure di controllo provvisorie e modifiche procedurali per il controllo, la revisione e la conservazione completa dei dati di laboratorio a favore della data integrity.
    • Oltre alle misure provvisorie di conservazione dei dati, fornite anche CAPA più complete e sostenibili per la conservazione di tutti i dati GMP. Ciò include disposizioni che riguardano non solo la necessità di conservare i dati relativi ai lotti per periodi adeguati, ma anche la conservazione a lungo termine di tutti i dati di origine degli studi di sviluppo che supportano la progettazione, la qualificazione, la convalida e l’applicazione.
    • Miglioramenti tecnologici per aumentare l’integrazione dei dati generati attraverso sistemi elettronici da apparecchiature autonome (ad esempio, bilance, misuratori di pH, test del contenuto d’acqua) nella rete LIMS.
    • Un riepilogo dettagliato degli aggiornamenti procedurali e della formazione associata, compresi, ma non solo, i controlli di sicurezza del sistema per impedire l’accesso non autorizzato e garantire l’assegnazione di ruoli appropriati agli utenti, la revisione secondaria di tutte le analisi e altri controlli del sistema.
    • Il vostro di correzione per garantire un controllo continuo e rigoroso sui dati elettronici e cartacei, per assicurare che tutte le aggiunte, le cancellazioni o le modifiche delle informazioni nei vostri registri siano autorizzate e che tutti i dati siano conservati.
    • Disposizioni per la supervisione da parte di manager QA, dirigenti e revisori interni con competenze informatiche adeguate.

Fonte

Warning Letter_Intas Pharmaceuticals Limited (Luglio 2023)

MRA tra Swissmedic e FDA

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L’Accordo di Mutuo Riconoscimento (MRA) tra la Svizzera e gli Stati Uniti sulle GMP farmaceutiche, entrato in vigore il 27 luglio 2023, rappresenta un importante passo avanti nella cooperazione internazionale nel campo della regolamentazione farmaceutica. Stabilisce un meccanismo in cui ciascun Paese riconosce le ispezioni GMP (Good Manufacturing Practice) effettuate dall’autorità regolatoria dell’altro, ovvero Swissmedic per la Svizzera e la Food and Drug Administration (FDA) per gli Stati Uniti. Questo accordo è destinato a facilitare lo scambio di informazioni tra le due autorità, riducendo le duplicazioni di ispezioni e aumentando l’efficienza nel processo di verifica della conformità dei prodotti farmaceutici alle GMP.

Prima di questo MRA, la FDA ha già concluso accordi simili con l’Unione Europea e il Regno Unito. L’estensione di tale accordo alla Svizzera rappresenta un ulteriore consolidamento delle relazioni tra gli Stati Uniti e gli organismi regolatori europei nel campo delle normative farmaceutiche.

Un aspetto significativo di questo MRA è che non si limita solo ai farmaci per uso umano, ma include anche i farmaci veterinari. Questa inclusione è importante poiché rafforza il controllo di qualità e la sicurezza dei prodotti utilizzati sia nell’ambito medico umano che animale.

Oltre alla FDA e a Swissmedic, la firma dell’accordo coinvolge anche l’Office of the U.S. Trade Representative e la Segreteria di Stato per gli Affari Economici della Svizzera. Questi enti hanno un ruolo importante nel facilitare le trattative e la collaborazione tra le due nazioni per garantire la corretta attuazione dell’accordo.

L’Accordo di Mutuo Riconoscimento si basa sulla legge sulla sicurezza e l’innovazione della FDA, approvata nel 2012, che ha fornito alla FDA la possibilità di stipulare accordi con altre autorità di sorveglianza per riconoscere le ispezioni effettuate da queste ultime. Questo contesto normativo ha creato un ambiente favorevole alla collaborazione internazionale e al reciproco scambio di informazioni.

Conclusioni

In sintesi, l’entrata in vigore del MRA tra la Svizzera e gli Stati Uniti sulle GMP farmaceutiche è un passo significativo verso una maggiore armonizzazione e collaborazione tra le autorità regolatorie internazionali. Grazie a questo accordo, sia Swissmedic che FDA potranno utilizzare le ispezioni e i risultati effettuati dall’altra autorità, riducendo gli oneri amministrativi e promuovendo l’efficacia e la sicurezza dei prodotti farmaceutici commercializzati tra le due giurisdizioni. La pubblicazione imminente del testo dell’accordo renderà trasparenti le condizioni e le disposizioni dell’accordo stesso, consentendo un migliore monitoraggio e comprensione delle attività di collaborazione tra le due nazioni nel campo della regolamentazione farmaceutica.

Fonte:

MRA tra la Svizzera e gli USA sulle prassi di fabbricazione di medicamenti in vigore

L’EMA regolamenta la Catena di Contratti nell’Industria Farmaceutica

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L’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha aggiornato le Q&A inserendo le “Catene di Contratti” nell’industria farmaceutica. Questa nuova configurazione rappresenta un approccio innovativo che consente una maggiore flessibilità nelle relazioni contrattuali tra diverse entità coinvolte nella produzione di farmaci, pur mantenendo standard di qualità e sicurezza elevati.

Nel nuovo sistema, una “Catena di Contratti” si riferisce a una configurazione in cui una o più parti, come siti o aziende, agiscono come firmatari in una serie di contratti che li collegano tra loro. In pratica, questa configurazione permette di suddividere le attività GMP (Good Manufacturing Practice) a uno o più livelli attraverso entità legalmente separate, come il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), il titolare della Manufacturing and Importation Authorization (MIA) responsabile della certificazione QP (Qualified Person), e i produttori a contratto.

Condizioni

L’EMA ha chiarito che questa configurazione è accettabile solo in casi eccezionali e ha stabilito delle condizioni essenziali per la sua applicazione:

  1. Comunicazione solida e tempestiva: È fondamentale che il titolare dell’AIC, il titolare della MIA responsabile della certificazione QP e i produttori a contratto mantengano una comunicazione efficiente e continua per garantire il coordinamento efficace delle attività.
  2. Accesso a tutti i contratti: Il titolare della MIA e la QP devono avere accesso a tutti i contratti della “catena“, mentre i produttori a contratto devono avere accesso ai contratti relativi alle attività che svolgono.
  3. Valutazione scritta dell’idoneità: Prima di adottare questa configurazione, il titolare della MIA e la QP devono condurre una valutazione scritta dell’idoneità e della funzionalità della “catena di contratti“.
  4. Notifica delle modifiche: Ogni modifica nella “catena di contratti” deve essere notificata al titolare della MIA e alla QP e deve essere approvata da entrambi prima di essere implementata.
  5. Verifica e valutazione secondo gli standard EU-GMP: Tutte le parti coinvolte nella “catena di contratti” devono essere verificate e valutate in conformità al Capitolo 7 e all’Allegato 16 delle EU-GMP. Queste informazioni devono essere chiaramente rappresentate nel diagramma della catena di fornitura.
  6. Revisione della qualità del prodotto (PQR): Tutti i contratti all’interno della “catena di contratti” devono essere inclusi come parte del processo di revisione della qualità del prodotto.

Nonostante l’introduzione di questa nuova configurazione, l’EMA ha sottolineato che i “contratti scritti diretti” rimangono ancora la preferenza principale. I contratti scritti diretti sono quelli firmati tra le parti coinvolte direttamente nell’esecuzione delle attività specificate e offrono maggiore chiarezza e trasparenza nel processo.

Conclusioni

In conclusione, l’aggiornamento delle linee guida da parte dell’EMA rappresenta un passo significativo verso un’evoluzione nell’organizzazione delle attività GMP nell’industria farmaceutica. La “Catena di Contratti” offre una soluzione eccezionale e flessibile, ma con rigidi criteri di accettazione e con la consapevolezza che i contratti scritti diretti sono ancora preferibili quando possibile. Con queste nuove regole, l’EMA mira a promuovere la collaborazione tra le parti coinvolte, assicurando allo stesso tempo elevati standard di sicurezza e qualità nel settore farmaceutico europeo.

Fonte:

Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers

EU-GMP: è consentita la certificazione QP da remoto?

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L’Agenzia Europea dei Medicinali EMA ha pubblicato nuove domande e risposte sulla certificazione/conferma a distanza dei lotti da parte della Persona Qualificata (QP). Queste domande e risposte si applicano alla certificazione o alla conferma della QP nell’UE/SEE, come descritto nelle EU-GMP, e in particolare nell’Allegato 16. Si applicano alla produzione e all’importazione di medicinali per uso umano e veterinario, nonché di medicinali in fase di sperimentazione.
Tuttavia, non ci sono dichiarazioni chiare e nemmeno regolamenti, la decisione è lasciata alle autorità nazionali competenti.

Questo quanto si afferma: “Remote batch certification/ batch confirmation could be allowed if accepted by the national competent authority where the authorised site is located. Some competent authorities may have specific requirements regarding the implementation of remote batch certification/ batch confirmation on a routine basis. Manufacturers and QPs should ensure that they comply with any applicable local requirements. In order to determine what requirements apply, manufacturers should consult with their national competent authority.”

Quando questo metodo di certificazione viene accettato dall’autorità nazionale competente, è necessario che:

  • La certificazione/conferma QP venga effettuata in piena conformità alla legislazione UE e alle GMP.
  • La certificazione/conferma del QP avvenga all’interno dell’UE/SEE (o dell’Irlanda del Nord).
  • Le QP tengano aggiornate le loro conoscenze in relazione ai prodotti, ai processi di produzione e al sistema di qualità farmaceutico.
  • Vi sia un solido sistema di qualità.
  • La QP sia in grado di dimostrare la conoscenza del prodotto e dei processi di produzione.
  • La certificazione/conferma a distanza della QP sia descritta e controllata all’interno del sistema di qualità farmaceutico.
  • L’accordo tecnico tra il titolare MIA e una QP a contratto menzioni anche la modalità a distanza e specifichi le circostanze in cui la QP deve recarsi presso il sito.
  • La QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie, secondo l’Allegato 16, per prendere una decisione in merito al lotto.
  • Il titolare MIA fornisca i mezzi necessari per consentire alla QP di svolgere le proprie funzioni a distanza.
  • Tutte le attività svolte siano contemporaneamente disponibili per l’ispezione da parte delle autorità competenti e per l’auto-ispezione.
  • Solo la QP possa avere accesso in modifica alla funzione di certificazione dei lotti.
  • I dati trasferiti siano completi e invariati.
  • Vi sia una firma elettronica che rispecchi i requisiti dell’Annex 11 delle EU GMP.

Riassunto:

L’EMA ha pubblicato domande e risposte sulla certificazione a distanza dei lotti da parte della Persona Qualificata (QP) nell’UE, per medicinali umani e veterinari. Le regolamentazioni sono ancora poco chiare, ma l’accettazione della certificazione a distanza è a discrezione delle autorità nazionali competenti.
Per essere ammessa, la certificazione deve seguire la legislazione UE, mantenere un solido sistema di qualità, assicurare la conoscenza approfondita del prodotto e dei processi di produzione da parte della QP, e rispettare i requisiti dell’Allegato 16 delle EU GMP, inclusa una firma elettronica adeguata.

Fonte:

Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers

Warning Letter: pulizia inadeguata delle superfici a contatto con il prodotto

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In una recente Warning Letter, FDA critica l’inadeguata pulizia delle superfici a contatto con i prodotti e il rischio associato di contaminazione incrociata presso un produttore farmaceutico egiziano, la Pharmaplast S.A.E..

In particolare, FDA cita una violazione del 21 CFR 211.67(b): Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.

Secondo FDA, il produttore non ha incluso nei protocolli e nelle procedure di convalida della pulizia tutte le apparecchiature a contatto con il prodotto utilizzate per la produzione di farmaci e dispositivi.
I protocolli e le procedure di convalida della pulizia non includevano i recipienti di trasferimento utilizzati per spostare i componenti dei farmaci e dei dispositivi chimici durante la produzione, creando un rischio di contaminazione incrociata.
A seguito dell’invio del 483, il produttore ha aperto un piano di CAPA e ha condotto una convalida della pulizia dei contenitori di trasporto. Tuttavia per FDA questo non è stato sufficiente, in quanto la convalida non prevedeva una valutazione completa di tutti i possibili usi del contenitore di trasporto.

Le richieste di FDA

In risposta alla Warning Letter, l’azienda dovrà fornire ad FDA:

  • Un riepilogo dettagliato delle vulnerabilità del processo di gestione del ciclo di vita della pulizia delle apparecchiature che descriva i miglioramenti apportati al programma di pulizia, compresi i miglioramenti dell’efficacia della pulizia, il miglioramento della verifica continua della corretta esecuzione della pulizia per tutti i prodotti e le apparecchiature e tutti gli altri rimedi necessari.
  • Miglioramenti appropriati al programma di convalida della pulizia, con particolare attenzione all’incorporazione delle condizioni identificate come worst case nell’attività di produzione di farmaci. Ciò dovrebbe includere, ma non solo, l’identificazione e la valutazione di tutti i worst case:
    o Farmaci con tossicità più elevata
    o Farmaci con potenze più elevate
    o Farmaci con minore solubilità nei solventi di pulizia
    o Farmaci con caratteristiche che li rendono difficili da pulire
    o Punti di prelievo dei tamponi per le aree più difficili da pulire
    o Tempi massimi di attesa prima della pulizia
  • Una descrizione dei passi da compiere nel sistema di gestione dei change prima dell’introduzione di nuove apparecchiature di produzione o di un nuovo prodotto.
  • Una sintesi delle procedure operative standard (SOP) aggiornate che assicurano l’esistenza di un programma per la verifica e la convalida delle procedure di pulizia di prodotti, processi e apparecchiature.

Fonte

FDA Warning Letter on the FDA website.

FDA emette un 483 a causa di indagini insufficienti dopo risultati OOS e OOT

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Le osservazioni effettuate dagli ispettori durante un’ispezione FDA sono registrate nel Modulo 483 e regolarmente pubblicate nella sezione “Frequently requested or proactively posted compliance records” del sito FDA.

Di recente, il 15 maggio 2023, è stato reso pubblico un nuovo Modulo 483 datato 26 aprile che riguarda un’ispezione condotta presso un produttore di farmaci in India.

Risultati OOS e OOT

La prima osservazione riguarda l’indagine dei risultati OOS e OOT per i test di dosaggio con metodi HPLC. Il rapporto descrive in dettaglio diverse indagini. Secondo FDA, l’azienda non ha seguito le proprie SOP. In particolare, in diversi casi non è stata eseguita un’indagine completa come stabilito dalle procedure per OOS e OOT. Al contrario, l’azienda ha invalidato i risultati OOS e OOT testando nuovamente i lotti senza una root cause scientificamente giustificata.

Gestione delle deviazioni

La seconda osservazione riguarda le indagini sulle deviazioni e le relative azioni correttive e preventive (CAPA). Come per le indagini su OOS e OOT, non è stata seguita la SOP. In particolare, FDA ha documentato diversi esempi in cui le CAPA sono rimaste aperte per diversi mesi senza giustificazione.

In un altro esempio, dopo un OOS per un test di dissoluzione, è stato identificato un errore umano come causa principale. L’azienda ha implementato una CAPA che prevedeva l’aggiornamento delle procedure e la formazione dell’analista sulla SOP modificata. Alcuni mesi dopo, è stato registrato un altro OOS per lo stesso test di dissoluzione. L’FDA scrive che “l’azienda ha nuovamente identificato l’errore umano come causa principale […]. Si tratta della stessa root cause identificata in precedenza, per la quale è stata implementata la CAPA e sono state aggiornate le procedure. Secondo l’indagine, l’analista è stato istruito sulla procedura modificata. Ciò conferma che la CAPA e/o la formazione non sono state efficaci.“

Fonte

FDA 483 PDF file