La FDA ha scoperto gravi carenze nell’area asettica durante un’ispezione di un produttore statunitense, la K.C. Pharmaceuticals Inc.. Sono state riscontrate carenze negli studi sui fumi, nei media fill, nel monitoraggio della pressione e nella convalida della pulizia.
Smoke studies
Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.113 (b):
La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte progettate per prevenire la contaminazione microbiologica di prodotti farmaceutici dichiarati sterili e che includono la convalida di tutti i processi asettici e di sterilizzazione.
Secondo FDA, gli studi sui fumi non sono stati condotti in condizioni che simulano adeguatamente la produzione reale. Ad esempio, lo smoke study condotto nel 2018 non rifletteva le condizioni di produzione di routine della linea di riempimento asettico. Secondo il produttore, questo è stato l’unico smoke study condotto sulla linea di riempimento in questione. Il produttore ha iniziato la produzione commerciale di medicinali su questa linea nel 2020 senza adeguati studi.
Inoltre, durante l’ispezione, l’azienda ha riconosciuto che lo studio sui fumi eseguito nel settembre 2022, era inadeguato.
Secondo FDA, senza adeguati studi sui fumi non è possibile garantire che il flusso d’aria unidirezionale secondo la norma ISO 5 protegga effettivamente il medicinale dalla contaminazione.
Media Fill
Molte osservazioni hanno riguardato i Media Fill. Dal 2020, si sono verificati diversi risultati positivi nei Media Fill che hanno interessato entrambe le linee di riempimento dell’azienda. Il produttore non ha completato le indagini su due casi del 2020 e non ha affrontato adeguatamente la causa di un altro caso nel 2021. Al contrario, il Media Fill è stato invalidato senza un’adeguata giustificazione scientifica.
Monitoraggio della pressione dei locali
Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.42(c)(10):
La vostra azienda non ha eseguito operazioni all’interno di aree specificatamente definite di dimensioni adeguate e non ha avuto aree separate o definite o altri sistemi di controllo necessari per prevenire contaminazioni o confusioni nelle aree di lavorazione asettica.
Secondo la FDA, il produttore non dispone di un sistema di gestione degli edifici (BMS) adeguato per monitorare e registrare le pressioni differenziali nelle aree di produzione asettica. Il produttore registra le pressioni differenziali facendo osservare ai dipendenti dei manometri fotoelettrici con limiti superiori e inferiori e registrando le letture. Questa frequenza non è sufficiente per rilevare le deviazioni di pressione che potrebbero compromettere le condizioni asettiche e quindi mettere a rischio il prodotto.
I processi asettici dovrebbero essere progettati per ridurre al minimo l’esposizione degli articoli sterili a potenziali rischi di contaminazione, incluse variazioni delle condizioni ambientali. È fondamentale che le stanze con una pulizia dell’aria più elevata abbiano un sostanziale differenziale di pressione positivo rispetto alle stanze adiacenti con una pulizia dell’aria inferiore. Un sistema di monitoraggio della struttura adeguato è fondamentale per mantenere condizioni ambientali adeguate in tutte le camere bianche. Tutte le deviazioni dai limiti stabiliti dovrebbero essere adeguatamente indagate per rilevare rapidamente cambiamenti atipici che possono compromettere l’ambiente. Il tempestivo rilevamento di un problema è essenziale per prevenire la contaminazione delle operazioni di produzione asettica.
Cleaning validation
Queste carenze riguardano principalmente la violazione del 21 CFR 211.67 (b):
La vostra azienda non è riuscita a stabilire e seguire adeguate procedure scritte per la pulizia e la manutenzione delle attrezzature.
FDA ha duramente criticato anche la convalida della pulizia. L’autorità scrive nella Warning Letter che la convalida della pulizia per la linea di riempimento asettico dei medicinali oftalmici non è stata completata. Per il contenitore di preparazione e la linea di trasferimento utilizzata per la formulazione e il riempimento, non sono stati effettuati recovery study o limiti di rilevamento nell’analisi della convalida della pulizia. Inoltre, nel determinare le condizioni in cui eseguire la cleaning validation, è stata presa in considerazione solo la viscosità dei vari farmaci oftalmici e non sono stati presi in considerazione altri fattori che potrebbero complicare la pulizia di alcune formulazioni. L’FDA non ha prove scientifiche documentate che la viscosità sia il fattore determinante per stabilire quale superficie del prodotto sia più difficile da pulire.
Conclusioni
In conclusione, la FDA ritiene che la Quality Unit del produttore sia inadeguata. Oltre alla mancanza di un’efficace supervisione delle operazioni di produzione per garantire l’affidabilità delle strutture e delle attrezzature, l’FDA scrive che la Quality Unit non è in grado di esercitare un’autorità adeguata e le sue responsabilità sono attuate in modo inadeguato. Le operazioni di produzione globali dell’azienda devono essere valutate tempestivamente e in modo completo per garantire che i sistemi, i processi e i prodotti fabbricati soddisfino i requisiti della FDA.