promemoria

Le principali novità GMP 2020/2021

Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.

Certificazioni da remoto

La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.

Interessante è il documento Q&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.

Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.

Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.

Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.

Assessments a distanza

Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.

The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites

Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE

Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.

La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.

Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.

Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.

Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.

È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.

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Brexit

Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.

Aspettative dell’Europa

La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom3.

Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo.
Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.

Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK

In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.

Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.

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Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).

Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.

L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.

Guida per il Regno Unito

L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.

Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.

L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.

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Importazione: finalmente pubblicato l’Annex 21

Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.

Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.

La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.

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Sterili: bozza dell’Annex 1 ancora in discussione

La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.

La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.

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GMP consolidate per i titolari AIC

All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.

Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.

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Coronavirus: flessibilità nel sistema GMP/GDP

Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.

Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:

  • Manutenzione, riqualifica, riconvalida, ricalibrazione
  • Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
  • Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
  • Corsi di formazione regolari
  • Test di stabilità

Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:

  • Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
  • Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
  • Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
  • La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
  • Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.

Prodotti medicinali veterinari

La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.

Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment

A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.

Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.

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Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.

WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico

Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo9. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.

Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.

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Cosa ci aspetta

La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.

Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.

Note:
1 Notice to Stakeholders: Questions and answers on regulatory Expectations for medicinal products
for human use during the COVID-19 pandemic (https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/human-use/docs/guidance_regulatory_covid19_en.pdf)
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidance-related-gmp/gdp-pmf-distant-assessments_en.pdf
3https://ec.europa.eu/info/publications/getting-ready-changes-communication-readiness-end-transition-period-between-european-union-and-united-kingdom_de
4https://www.gov.uk/government/news/irelandnorthern-ireland-specialised-committee-05-november-2020
5https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-new-q-a-guide-on-brexit
6https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:52021XC0125(01)&from=EN
7https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/press-announcement/be-involved-in-annex-1-revision
8https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines-implementation-plan_en.pdf
9https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-865-gxp-for-research-and-development-facilities.pdf?sfvrsn=ae6d0bb8_2
10https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-863-gmp-for-investigational-products.pdf?sfvrsn=3993da76_22


Fonte:

GMP Update 2020/2021 – NEW

APIC: aggiornata la linea guida sulla Cleaning Validation per gli API

La nuova versione della linea guida “GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS” è stata finalizzata a febbraio 2021 ed è ora disponibile sul sito dell’APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committee). Il documento può essere utilizzato come aiuto nell’implementazione di programmi di cleaning validation per i siti di produzione di API ed evidenzia problemi e spunti di miglioramento nel contesto della convalida delle procedure di pulizia.
Il gruppo di lavoro APIC che si è dedicato all’aggiornamento della linea guida ha modificato il capitolo 4-Acceptance Criteria e 9-Cleaning Validation Protocol.

Capitolo 4

Nel capitolo 4, in particolare nella sezione 4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria, sono stati revisionati interi paragrafi e aggiunti nuovi passaggi.
Ad esempio i paragrafi:

  • 4.2.3 Acceptance criteria for therapeutic macromolecules and peptides
  • 4.2.1 Acceptance criteria using health-based data
    con i sottoparagrafi 4.2.1.1, 4.2.1.2, e 4.2.1.3.
  • 4.2.4 Swab limits

Capitolo 9

In aggiunta ad alcuni cambiamenti formali, è stata aggiunta al capitolo la sezione 9.8 dedicata al training. Questo paragrafo specifica che il personale coinvolto nel campionamento, nella pulizia e nel testing dei macchinari deve essere addestrato adeguatamente.

Oltre alla nuova versione della linea guida sulla cleaning validation, APIC ha pubblicato una versione aggiornata del How to do” document – Interpretation of ICH Q7 Guide and the “Review form.


Fonte

GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS

FDA: Nuova linea guida sulle ispezioni da remoto

Recentemente FDA ha pubblicato una nuova linea guida sulle ispezioni interattive da remoto ad aziende farmaceutiche durante la pandemia. Il documento era atteso da tempo e sottolinea due aspetti fondamentali:

  • come vengono richieste da FDA le ispezioni da remoto
  • come sono condotte queste ispezioni.

La linea guida descrive in 13 pagine diversi strumenti interattivi e il loro utilizzo a scopo di ispezione.
FDA utilizzerà metodi e strumenti di gestione del rischio per determinare quando richiedere alle aziende la partecipazione ad un’ispezione da remoto.
Non saranno escluse dalle valutazioni in remoto le ispezioni:

  • pre-approvazione
  • post-approvazione
  • for-cause
  • programmi di monitoraggio di bioricerche.  

L’agenzia tiene a sottolineare che i casi saranno valutati uno per uno, poichè alcune ispezioni potranno essere condotte solo on-site.

Una volta che l’azienda avrà confermato la sua partecipazione all’ispezione da remoto, FDA programmerà una breve riunione virtuale per discutere la logistica, le responsabilità e il campo di applicazione dell’ispezione.

Quando le strutture accettano di partecipare a una valutazione a distanza, FDA si aspetta che collaborino con lo stesso livello di trasparenza che avrebbero durante un’ispezione FDA classica. Quindi ci si aspetta che il personale sia disponibile a orari prestabiliti per i colloqui e che la struttura sia operativa per permettere di valutare aree e operazioni di interesse. Se l’azienda non è in grado di supportare video o interazioni virtuali o se FDA ritiene che questa modalità non consente un esame adeguato del sito, l’agenzia può terminare l’ispezione da remoto ed eseguire un’ispezione on-site.

Di solito l’agenzia richiede e rivede i documenti e altre informazioni prima dell’ispezione per garantire che le interazioni in live streaming siano quanto più efficienti possibile. Tuttavia, gli ispettori possono richiedere documenti aggiuntivi e altre informazioni in qualsiasi momento della valutazione.
I documenti richiesti durante un’ispezione da remoto devono essere forniti entro un lasso di tempo ragionevole e in formato elettronico o accessibile tramite condivisione dello schermo.

A seguito di ogni ispezione da remoto sarà svolto un meeting virtuale con il management aziendale ed FDA discuterà la lista di tutte le non-conformità rilevate. Tuttavia, questo elenco non deve essere considerato definitivo da parte di FDA né verrà emessa una “483” sulla base della valutazione iniziale. Naturalmente, è prevista una risposta del produttore, sia durante la riunione virtuale che per iscritto entro 15 giorni lavorativi.

E’ prevista inoltre la possibilità per le aziende di declinare la richiesta di FDA di un’ispezione da remoto. Ma questo potrebbe ritardare la possibilità dell’agenzia di valutare lo stabilimento o il prodotto e di conseguenza prendere decisioni regolatorie.
Al contrario FDA non accetterà richieste di ispezioni da remoto da parte di aziende. La decisione di eseguire questo tipo di ispezioni resterà all’agenzia, e sarà basata sulla valutazione del rischio e sulla storia di compliance.

La linea guida sarà implementata immediatamente, senza partecipazione pubblica. I commenti potranno essere inviati in qualsiasi momento e saranno presi in esame da FDA.
Si ricorda che la linea guida resterà valida solo fino al termine della pandemia.


Fonte:

FDA: Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency

GDP-Non-Compliance Report per un distributore tedesco

L’Autorità competente tedesca ha inserito nel database EudraGMDP un nuovo GDP-Non-Compliance Report a causa di gravi violazioni alle Good Distribution Practice riscontrate presso un grossista tedesco a Mülheim an der Ruhr.

Durante un’ispezione condotta i primi giorni di marzo 2021, è emerso che l’azienda non rispondeva ai requisiti GDP previsti dall’articolo 84 della Direttiva 2001/83/EC.

Tra le violazioni rilevate sono elencate:

  • Commercio di prodotti medicinali falsificati
  • Commercio di medicinali con filiera poco chiara
  • Conservazione di prodotti scaduti tra la merce valida
  • Assenza di connessione al sistema securepharm
  • Dubbia affidabilità della Persona Responsabile e dell’Amministratore Delegato della Società per un processo penale in corso.

Il provvedimento proposto è stato naturalmente la sospensione dell’Autorizzazione.


Fonte

EUDRA GMDP Database: Report Number: 1 / Document Reference Number: 21130

Nuovo capitolo di farmacopea per la qualifica dei fornitori di materiali di packaging

Lo USP´s Packaging and Distribution Joint Subcommittee ha avanzato la proposta di un nuovo General Chapter in farmacopea dedicato alla qualifica dei fornitori dei materiali di packaging.
La prima deadline per la proposta è il 25 aprile, la proposta finale è attesa per l’autunno 2021.

Analisi del rischio e quality agreement

I fornitori di packaging sono molteplici: esterni, locali, internazionali…I fornitori esterni forniscono di frequente anche servizi aggiuntivi quali assemblaggio, analisi, immagazzinamento, trasporto, distribuzione ecc.
Questo significa che i componenti di packaging utilizzati nel prodotto finito devono essere prodotti secondo gli standard GMP.
Allo stesso modo i processi della supply chain di un materiale o di un servizio devono essere conformi alle GDP applicabili.

Secondo la USP, i produttori farmaceutici devono avere in essere processi per valutare sistematicamente i fornitori di packaging, ovvero deve essere messa in atto una qualifica dei fornitori basata su:

  • il rischio per la qualità del materiale o del servizio fornito
  • la compliance del sistema qualità ai requisiti GMP/GDP
  • l’affidabilità del fornitore nell’evitare deviazioni e carenze di componenti o materiali
  • il contratto di fornitura o il quality agreement.

Questo nuovo capitolo proposto dalla USP fornirà un approccio risk-based per l’identificazione, la selezione, la valutazione, il monitoraggio della performance e, ove necessario, la squalifica di un fornitore di materiale di packaging e di servizi.


Fonte

USP´s announcement for the new General Chapter  <1xxx> Supplier Qualifications

Data Integrity nel Laboratorio QC: le cose da ricordare

Ormai da diversi anni la data integrity è un punto chiave della compliance aziendale, ciononostante gli ispettori continuano a riscontrare non-conformità, soprattutto all’interno dei laboratori QC.

Quali tipi di dati vengono raccolti in laboratorio?

  • dati dai lotti testati e dati del personale che esegue i test
  • dati su campionamento e conservazione dei campioni, registrazioni, osservazioni
  • peso e preparazione dei campioni, standard e reagenti utilizzati
  • dati di qualifica e calibrazione degli strumenti utilizzati
  • controlli sugli strumenti
  • sequenze di dati complete
  • dati che devono essere registrati
  • dati di processo
  • calcoli specifici di dispositivo
  • picchi
  • calcoli
  • trend
  • risultati dei suitability test
  • report generati da dati elettronici
  • audit trail, deviazioni e cambi
  • osservazioni documentate
  • calcoli eseguiti utilizzando software esterni

Tutti questi dati devono essere in compliance con i principi ALCOA, o meglio ALCOA plus.

Prendiamo ora in esame gli aspetti fondamentali della data integrity durante la generazione di un dato.


Data integrity in laboratorio: cosa ricordare

  • L’accesso alle funzionalità chiave di amministrazione del sistema (abilitare/disabilitare l’audit trail, cambiare data e ora…) deve essere limitato al solo personale autorizzato e indipendente (segregation of duties).
  • Gli account devono essere, quando applicabile, nominali e non di tipo amministrativo. Non devono esserci account di gruppo o login anonimi. I privilegi degli utenti devono essere assegnati in funzione del ruolo a sistema. Non devono essere assegnati in funzione del ruolo aziendale (es. il QC manager non necessariamente deve aver i privilegi più alti: se entra in un sistema solo per eseguire analisi, deve avere il ruolo di analista junior).
  • E’ essenziale la qualifica, la convalida, la taratura periodica e la manutenzione di tutti i sistemi computerizzati critici, degli strumenti di laboratorio e dei sistemi di valutazione e controllo. 
  • I dati e l’Audit Trail devono essere rivisti prima di prendere decisioni basate sui dati, in particolare per il rilascio del lotto. Le deviazioni devono essere indagate. Devono esserci meccanismi di blocco dei dati per impedire le modifiche a dati verificati/approvati.
  • Non è ammessa la cancellazione, la sovrascrittura di raw data e risultati e il testing-into-compliance.
  • Ogni modifica ai dati (integrazione manuale, riprocessamento o modifica a fattori di calcolo, pesi e quantità) deve essere documentata, deve essere eseguita in accordo a una procedura scritta e deve essere oggetto di revisione.
  • Le analisi devono essere eseguite in accordo a procedure scritte e metodi qualificati. Ogni analisi ripetuta deve essere giustificata in forma scritta.
  • OOS, OOT, OOE o deviazioni devono essere investigate.
  • Se i dati mancano di robustezza e accuratezza (per esempio per una calibrazione o una convalida incomplete) non devono essere utilizzati.
  • L’audit trail deve essere attivo.
  • Le registrazioni devono essere contemporanee e nella documentazione ufficiale (es. quaderni di laboratorio, copie controllate dei moduli,,…).
  • I backup devono essere eseguiti, monitorati e verificati.  

Pubblicato un nuovo Q&A sui custom-made device

L’European Medical Device Coordination Group (MDCG) ha pubblicato un nuovo documento che raccoglie domande e risposte sui dispositivi medici custom-made in conformità al Regolamento europeo sui Medical Device (MDR).
Il Q&A specifica quali dispositivi sono qualificabili come custom-made devices (CMD), gli obblighi dettati dall’MDR e le considerazioni sulla conformità.

Vediamo in seguito gli argomenti di cui tratta.

COS’È UN DISPOSITIVO CUSTOM-MADE

Nel Q&A viene subito definito cos’è un CMD. Secondo l’Articolo 2, paragrafo 3, dell’MDR, un CMD è un qualsiasi dispositivo prodotto in base alla prescrizione scritta di un medico qualificato o di qualsiasi persona qualificata. Il prescrittore stabilisce le caratteristiche di progettazione del dispositivo basandosi sulle esigenze di trattamento specifiche del paziente a cui è destinato l’uso.

Esempi di CMD sono: corone dentali, ortesi di ginocchio, caviglia, piede (KAFO) e protesi.

<<MDR Article 2(3) defines a ‘custom-made device’ as any device that:
is specifically made in accordance with a written prescription of any person authorised by national law by virtue of that person’s professional qualifications; which gives
specific design characteristics provided under that person’s responsibility; and
is intended for the sole use of a particular patient exclusively to meet their individual conditions and needs.>>

QUALI DISPOSITIVI NON SONO CUSTOM-MADE

Il documento fornisce anche esempi di dispositivi medici che non soddisfano la definizione di CMD dell’MDR:

  • dispositivi prodotti in serie e adattati alle esigenze specifiche dei pazienti in fase di post-produzione;
  • dispositivi prodotti in serie tramite processi industriali, anche secondo prescrizioni scritte. Questi dispositivi, prodotti in lotti e abbinati ai pazienti, non richiedono necessariamente prescrizioni scritte e i produttori sono gli unici responsabili di design, sicurezza, prestazioni e conformità regolatoria.

L’IMPORTANZA DELLA PRESCRIZIONE SCRITTA

Secondo l’MDR, una prescrizione qualificata dovrebbe includere il nome del paziente e le caratteristiche di progettazione specifiche del device, sulla base della malattia o condizione per cui viene prescritto.

<<A written prescription must be issued by a qualified person authorised by national law. At minimum, it should contain:
the name of the patient (or pseudonym if relevant),
specific design characteristics made by the authorised person which are unique to
the patient’s anatomic-physiological features and/or pathological condition.>>

REQUISITI DI CONFORMITÀ PER I PRODUTTORI DI CMD

I produttori di CMD devono soddisfare i requisiti specifici di conformità contenuti nell’Annex XIII dell’MDR. Tra questi requisiti vi è la necessità di una dichiarazione specifica al posto della dichiarazione standard di conformità, che deve essere messa a disposizione del paziente a cui è destinato il CMD.

<<The conformity assessment procedure for all types of CMDs is described in MDR Annex XIII. In accordance with section 1 of Annex XIII, and in place of a declaration of conformity, CMDs shall be accompanied by an Annex XIII statement. This statement shall be made available to the particular patient or user identified by a name, an acronym or a numerical code.>>

Inoltre, per i CMD impiantabili attivi ad alto rischio di Classe III sono richieste procedure di valutazione della conformità per ottenere la certificazione del sistema di gestione qualità (QMS) da parte degli Enti Notificati.

D’altro canto, i produttori di CMD non sono obbligati a rispettare i requisiti UDI (Unique Device Identification). Nonostante queste società siano tenute a nominare le persone responsabili della conformità regolatoria (Persons Responsible for Regulatory Compliance, PRRC), tali persone non devono essere registrate nell’Eudamed

<<CMD manufacturers are exempt from device UDI registration, assignment and labelling requirements. As such, and although they must appoint a person responsible for regulatory compliance (PRRC) in accordance with Article 15 of the MDR, they are not required to register these persons in EUDAMED.>>

Infine, sebbene i produttori di CMD non siano tenuti a fornire resoconti di sicurezza e prestazioni cliniche (Summaries of Safety and Clinical Performance, SSCP), essi devono stabilire rapporti periodici sulla sicurezza (Periodic Safety Update Reports, PSUR) per i device di Classe IIa, IIb abd III o report per quelli di Classe I (in accordo all’Articolo 85 dell’MDR).


Fonte:

Questions and Answers on Custom-Made Devices & considerations on Adaptable medical devices and Patient-matched medical devices

L’UE riconosce le ispezioni MHRA

Nel corso delle negoziazioni della Brexit, l’Irlanda del Nord ha sempre avuto un ruolo centrale. Lo scopo dell’UE era quello di evitare problemi alle frontiere dell’isola.

Il risultato è stato il Protocollo sull’Irlanda e l’Irlanda del Nord che “avoids a hard border between Ireland and Northern Ireland, thereby enabling the smooth functioning of the all-island economy and safeguarding the Good Friday (Belfast) Agreement in all its dimensions, ensures the integrity of the EU’s Single Market for goods, along with all the guarantees it offers in terms of consumer protection, public and animal health protection, and combatting fraud and trafficking“.

Nonostante ciò, la situazione è complessa e sono stati redatti molti documenti di follow-up.

Alla fine di gennaio, la Commissione UE ha pubblicato un nuovo documento intitolato “Application of the Union’s pharmaceutical acquis in markets historically dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period“.
In questo documento si fa un riassunto della situazione:

  • I prodotti farmaceutici commercializzati in Irlanda del Nord devono essere in compliance con i requisiti regolatori stabiliti dal diritto dell’Unione;
  • I medicinali devono avere un’autorizzazione all’immissione in commercio valida in UE o in Irlanda del Nord;
  • Il commercio di prodotti medicinali dalla Gran Bretagna all’Irlanda del Nord o all’UE è da considerarsi importazione ai sensi della legge UE;
  • Il commercio di farmaci dall’UE o dall’Irlanda del Nord verso la Gran Bretagna o un Paese terzo è da considerarsi esportazione;
  • Le autorizzazioni emesse dalle Autorità UK non sono valide per la legislazione UE, ma possono essere riconosciute in Irlanda del Nord se adottate in accordo alle leggi dell’Unione;
  • Ogni step della fornitura di farmaci deve essere svolto nell’Unione (ad esempio il rilascio del lotto) per permettere di commercializzare il prodotto in accordo alle leggi UE e all’interno dell’area geografica di competenza. In Gran Bretagna si possono svolgere solo attività che possono essere delegate a Paesi Terzi.

Il riconoscimento delle ispezioni

L’EMA ha ora aggiornato anche il Question and Answer document sull’implementazione del protocollo. Di particolare interesse è la risposta alla domanda 14.3.

Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti in Irlanda del Nord? Si applicherà lo stesso criterio per i certificati GMP emessi dalle Autorità britanniche per i siti in altre località?

Nella risposta si afferma che secondo le disposizioni del precedente accordo tra l’UE e il Regno Unito, entrambe le parti riconoscono mutualmente i risultati delle rispettive ispezioni GMP.
I documenti dell’Autorità britannica come i certificati GMP e i report di ispezione per le località nel Regno Unito continueranno ad essere accettati in UE come conferma della conformità GMP.Lo stesso vale per le ispezioni nei Paesi Terzi.


Fonti

Question and Answer document 

Protocol on Ireland and Northern Ireland

Commission Notice – Application of the Union’s pharmaceutical acquis in markets historically
dependent on medicines supply from or through Great Britain after the end of the transition period
(2021/C 27/08)

EMA: definiti limiti e deadline per le nitrosammine

In un final assessment report, EMA ha pubblicato importanti informazioni per i titolari AIC di antagonisti dei recettori di angiotensiona II (sartani) riguardanti i limiti per la contaminazione da nitrosammine e le deadline per le misure di mitigazione dei rischi.

Background

  • Dopo aver trovato impurezze da nitrosammine in lotti di valsartan di un produttore di API cinese nel 2018, la Commissione Europea ha richiesto alle aziende di valutare l’impatto di queste impurezze sul bilancio rischio-beneficio dei prodotti contenenti valsartan e di conseguenza rivedere i processi produttivi per evitare la presenza di queste impurezze.
  • Nel luglio 2020, il CHMP ha pubblicato un report che contiene raccomandazioni complete per i medicinali con API da sintesi chimica e prodotti biologici.

Raccomandazioni per la preparazione di sartani

In base al primo assessment report di CHMP, il 2 aprile 2019 la Commissione UE ha pubblicato decisioni legalmente vincolanti in merito ai limiti per le nitrosammine NDMA e NDEA nei principi attivi dei preparati candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan.
Il final assessment report per questi preparati raccomanda ora che questi limiti siano applicati ai prodotti medicinali finiti (invece che agli API). I titolari AIC dovrebbero tenere conto di quanto segue:

  • Il processo produttivo degli API deve essere analizzato per valutare il rischio di formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato in modo da ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.
  • Il processo produttivo di un prodotto finito deve essere analizzato per valutare il rischio della formazione di nitrosammine e, se necessario, modificato per ridurre al minimo questo rischio. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 26 settembre 2022.
  • Per tutte le impurezze nitrosamminiche deve essere stabilita una control strategy per gli API utilizzati nella produzione di prodotto finito. Andrebbero tenute in considerazione le raccomandazioni presenti nel report “Nitrosamine impurities in human medicinal products“.
    La deadline per il risk assessment è il 17 aprile 2021.

Limiti

Per i prodotti finiti devono essere fissati come limiti 96 ng/die per NDMA e 26.5 ng/die per NDEA.
I limiti specifici devono essere calcolati come segue: limite giornaliero di nitrosammina diviso la dose massima giornaliera del preparato.

Questi limiti devono essere inclusi nella specifica del prodotto finito.
L’inclusione dei valori limite nella specifica può non essere fatta solo se si può dimostrare che il contenuto di nitrosammine è permanentemente inferiore al 10% del valore limite definito e la causa principale della presenza dell’impurezza è nota e ben compresa.
Per i test ridotti (skip test), il contenuto di nitrosammina deve essere permanentemente inferiore al 30% del valore limite definito.

Laddove siano presenti diverse tipologie di nitrosammine, il rischio cumulativo rappresentato dalle nitrosammine in una persona che assume il medicinale per tutta la vita dovrebbe essere inferiore a 1 su 100.000 per il rischio di cancro.
La deadline per definire i requisiti è il 30 giugno 2021.

Questi limiti, che ora si applicano ai prodotti finiti, sono basati su modelli di calcolo e specifiche presenti nella linea guida ICH M7(R1)


Fonti

Nitrosamine impurities in human medicinal products 

ICH guideline M7(R1).

La posizione di FDA sulla convalida concorrente

La FDA Guidance for Industry on process validation include un breve paragrafo riguardante la convalida concorrente. Nel testo si afferma che questo tipo di approccio alla convalida debba essere utilizzato solo in casi rari, se per esempio i prodotti sono fabbricati di rado o se è necessaria una fornitura rapida sul mercato.
La posizione dell’Annex 15 delle EU GMP è allineata a quella di FDA: la convalida concorrente è da utilizzarsi solo in circostanze eccezionali qualora il rapporto rischio- beneficio per il paziente sia così alto da rendere accettabile di non completare il programma di convalida prima dell’inizio della produzione. La decisione di utilizzare questo approccio alla convalida non solo deve essere giustificato e documentato, ma anche approvato da personale autorizzato.

Una recente Warning Letter a un produttore americano di compresse sottolinea la posizione di FDA sulla convalida concorrente.

La Warning Letter e la convalida concorrente

A seguito di un’ispezione FDA, un produttore americano di compresse, la Allay Pharmaceuticals, ha ricevuto una Warning Letter da cui si evince che il processo di miscelazione non era stato convalidato adeguatamente e mancavano dati a dimostrazione dell’omogeneità del prodotto durante la produzione.
Inoltre durante l’ispezione erano stati raccolti 3 campioni di compresse, due dei quali dai lotti di convalida. Tutti i campioni sono risultati sottodosati e uno di essi non uniforme.

Controlli appropriati e una buona conoscenza dei propri processi sono fattori essenziali per assicurare la sicurezza e l’efficacia del prodotto. Il processo di miscelazione è uno step critico nella produzione di forme solide orali: una gestione inadeguata delle miscele può portare a segregazione, aumentare i livelli di umidità, causare aggregazione di particolato ecc. Nel caso specifico, l’uniformità del contenuto del prodotto rappresentava un elemento critico, importante per prevenire il rischio che i pazienti assumessero una dose eccessiva o insufficiente di principio attivo.

In risposta alla lettera, l’azienda ha annunciato la sua intenzione di condurre una convalida concorrente per ottenere dati sufficienti a valutare il comportamento del prodotto.

La risposta è stata ritenuta inadeguata perchè non ha fornito dati sufficienti a mostrare dove si verificava la variabilità all’interno del processo e come questa variabilità fosse stata controllata prima di rieseguire la convalida. Inoltre l’azienda non ha fornito il protocollo di convalida revisionato.
L’utilizzo della convalida concorrente è risultato inappropriato perchè l’azienda non sembrava avere un grado di conoscenza sufficiente della variabilità di processo; senza considerare che si tratta di un approccio riservato a casi eccezionali.

Questi errori indicano la mancanza di un programma adeguato per il controllo di processo al fine di garantire operazioni di produzione robuste e qualità costante del farmaco.

Le richieste di FDA

L’azienda dovrà quindi fornire ad FDA:

  • Un’analisi basata sui dati e scientificamente valida che identifichi tutte le fonti di variabilità comprese, ma non limitate a, materie prime e passaggi manuali. La valutazione della capacità di ogni fase del processo di produzione e le CAPA necessarie a ridurre la variabilità di processo.
  • Un riepilogo dettagliato del programma di convalida per garantire il controllo durante il ciclo di vita del prodotto, insieme alle procedure associate. L’azienda dovrà descrivere il programma per la qualifica delle performance di processo e il monitoraggio continuo delle variazioni intra-batch e inter-batch per garantire uno stato di controllo continuo.
  • Una timeline per l’esecuzione della PQ.
  • I protocolli di convalida e le procedure per la qualifica di macchinari e strutture.

Come accade sempre più di frequente, FDA ha inoltre consigliato all’azienda di assumere un consulente specializzato per correggere le violazioni e riacquisire la compliance GMP. Consiglia inoltre di rivedere la Guidance for Industry sulla convalida di processo come punto di partenza per risolvere i problemi sopradescritti.


Fonti

FDA Guidance for Industry on process validation

Annex 15 EU GMP

Warning Letter to Allay Pharmaceuticals.