promemoria

WHO: tre nuove draft in fase di commento

Recentemente la WHO ha pubblicato tre nuove linee guida in draft e ha aperto la fase di commento. Vediamo di cosa si tratta.

Good reliance practices in regulatory decision-making: high-level principles and recommendations

Il documento ha lo scopo di promuovere un approccio più efficiente all’aspetto regolatorio dei prodotti medicinali e di rafforzare i principi di farmacovigilanza. E’ dunque una linea guida per l’armonizzazione del panorama regolatorio e fornisce definizioni e concetti chiave. Una sorta di cassetta degli attrezzi con istruzioni pratiche, case study ed esempi completi.

Points to consider on the different approaches – including HBEL – to establish carryover limits in cleaning validation for identification of contamination risks when manufacturing in shared facilities 

Il documento offre diversi approcci possibili per limitare il carryover durante la produzione in impianti condivisi. La linea guida riguarda anche gli health-based exposure limits (HBEL).
Inoltre, vengono forniti chiarimenti sulla convalida della pulizia, nonché importanti punti da considerare quando si rivede lo stato corrente e gli approcci alla cleaning validation nelle strutture multiprodotto.
I principi elencati nel documento sono applicabili sia dai produttori di API che di prodotto finito.

Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use 

Questo documento tratta la produzione, lo stoccaggio e la distribuzione di acqua ad uso farmaceutico in bulk. Fornisce una guida sulla gestione qualitativa del sistema dell’acqua, sui sistemi di produzione e di distribuzione, sul trattamento dell’acqua, sulla qualifica e sulla convalida, sul campionamento, i test e il monitoraggio di routine dell’acqua ad uso farmaceutico.
In questa linea guida sarà incluso anche il documento “Production of water for injection by means other than distillation” (Annex 3) dal Technical Report Series No. 1025.


Tutti e tre i documenti potranno essere commentati da agosto a settembre 2020.
La presentazione all’Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations per l’approvazione è prevista per il 12-16 ottobre.

QA

Le associazioni farmaceutiche chiedono un MRA UE-UK

Già nel primo trimestre di quest’anno, tre associazioni industriali (EFPIA, Medicines for Europe e AESGP) hanno pubblicato un documento che sottolineava l’importanza di un accordo di mutuo riconoscimento tra Europa e UK.

In questo documento, le associazioni hanno caldeggiato una stretta relazione tra UE e UK, in particolare nel settore farmaceutico. La loro richiesta era che si raggiungesse un accordo di libero scambio il prima possibile e che seguisse un Mutual Recognition Agreement (MRA).

Altre associazioni farmaceutiche (EUCOPE European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs, EuropaBio and Vaccines Europe) hanno aderito a questa richiesta e hanno inviato una lettera direttente al Presidente della Commisione Europea Ursula von der Leyen, ai Presidenti di Consiglio e Parlamento, al Commissario del Commercio Phil Hogan e a Michel Barnier, Capo della Task Force per le relazioni con l’UK.

Nella lettera, gli autori si mostrano preoccupati per gli scarsi progressi nella negoziazione e chiedono che la priorità sia posta sulla salute e sull’accesso alle cure. Nel caso in cui i negoziati non andassero a buon fine si metterebbe a rischio l’intera supply chain farmaceutica con un possibile ritardo nell’accesso ai farmaci per i pazienti in Europa e nel Regno Unito.
A lungo termine, sarebbe la competitività dell’Europa nei confronti di USA, Giappone e Cina a risentirne.


Fonte

Joint Letter on the Need for a Mutual Recognition Agreement between the EU and UK

La Commissione Europea sulle norme armonizzate per MDR/IVDR

Il 15 maggio la Commissione Europea ha pubblicato una Implementing Decision M/565 sull’armonizzazione degli standard del nuovo Regolamento (MDR e IVDR).

Cambiamenti

Quando si confrontano le attuali norme armonizzate con il nuovo elenco per MDR e IVDR, diventa immediatamente chiaro che molto è cambiato:

  • Il numero totale di norme armonizzate ai sensi della Direttiva sui dispositivi medici 93/42 / CE (MDD) è 264, mentre il numero totale di norme per la MDR è 63 (41 per gli IVD);
  • Le norme relative ai prodotti non devono essere armonizzate ai sensi dell’MDR o dell’IVDR.
  • La maggior parte delle norme relative ai processi sono armonizzate ai sensi dell’MDR / IVDR.

Nuovi standard per MD

Per i medical device saranno sviluppati ed armonizzati sei nuovi standard; (per gli IVD quattro):

  • EN ISO 10993-7:2008
  • EN ISO 10993-17:2009
  • ISO 23908
    L’Allegato I MDR, sezioni 11.1 (riduzione del rischio di infezione per pazienti e utenti) e 22.2 (dispositivi per uso laico) devono essere trattati con la versione armonizzata della ISO 23908.

Alcuni esempi di norme identificate per l’armonizzazione

Di seguito sono riportati alcuni esempi di norme identificate per l’armonizzazione ai sensi dell’MDR e dell’IVDR (l’elenco completo delle norme interessate si trova nell’Implementing Decision M/565):

  • EN 556-1:2001 per la sterilizzazione di dispositivi medici: aggiornata a EN 556-1:2001+AC:2006 for MDR
  • EN ISO 10993-1:2009 per la valutazione biologica dei dispositivi medici: aggiornata a EN ISO 10993-1:2018 for MDR
  • EN ISO 11135-1:2007 per la sterilizzazione dei dispositivi medici con ossido di etilene or sterilization of medical devices using ethylene oxide: aggiornata a EN ISO 11135:2014 for MDR
  • EN ISO 13485:2016 per il quality management MD: aggiornata a EN ISO 13485:2016+AC:2018 for MDR

Le aziende hanno tempo fino al 27 maggio 2024 per raggiungere la compliance agli standard.
Per prima cosa il CEN/CENELEC (Comitato Europeo per la Normalizzazione Elettrotecnica) dovrà armonizzare questi standard, successivamente le aziende potranno cominciare il processo di compliance.
La conformità è necessaria per la certificazione di nuovi prodotti così come per il rinnovo della certificazione.

Non è ancora chiaro se l’armonizzazione farà riferimento alla versione più recente degli standard (ad esempio la ISO 14971:2012 vs ISO 14971:2019).


Fonte

Implementing Decision M/565

Mutual Recognition Agreement: meno ispezioni FDA in UE

Da luglio 2019 è in vigore il Mutual Recognition Agreement tra UE ed FDA. Uno degli obiettivi era il mutuo riconoscimento delle ispezioni GMP e la conseguente riduzione delle ispezioni.

Ma il numero di ispezioni FDA in Europa sta davvero diminuendo?
L’Annual Report 2019 dell’Office of Pharmaceutical Quality FDA afferma che l’Agenzia ha ridotto del 25% le ispezioni di routine in Europa grazie alla fiducia negli audit report dei partner derivata dall’agreement.

Si tratta di un primo passo verso la riduzione delle ispezioni FDA in UE.
Sul sito del MRA, a maggio 2020 FDA ha scritto:

FDA will continue to perform some inspections in EU countries with capable inspectorates, such as product manufacturing assessment inspections to support marketing approval decisions. However, FDA expects to perform fewer routine surveillance inspections in EU countries with a capable inspectorate.”

Dunque le ispezioni FDA non si fermeranno ma l’obiettivo di una riduzione rimane. Sarà interessante vedere i numeri nel report 2020 che uscirà il prossimo anno.

WHO: pubblicato il Technical Report Series 1025

Il WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations si incontra annualmente e i report degli incontri includono tutte le linee guida adottate in forma di Annex.
Il Technical Report Series 1025 (2020) adotta e raccomanda diverse linee guida:

Quality Assurance – GMP

  • Produzione di WFI con mezzi diversi dalla distillazione (Annex 3)
    Il comitato sottolinea che il documento deve essere integrato nella linea guida WHO “Water for pharmaceutical use”.
  • Good chromatography practices (Annex 4)
  • Elementi da considerare per i produttori e gli ispettori: aspetti ambientali della produzione per la prevenzione della resistenza microbica (Annex 6)

Quality Assurance – Distribution and supply chain

  • Good storage and distribution practices for medical products (Annex 7)
  • Elementi da considerare per gestire i prodotti in scadenza al momento della consegna (Annex 8)

Il Technical Report riassume ed interpreta i risultati dell’incontro svoltosi ad ottobre 2019 a Ginevra. Le linee guida sono elencate in forma di Annex e saranno pubblicate sul sito del WHO quanto prima.


Fonte

TRS 1025

La Commissione Europea prepara l’innovazione del settore farmaceutico

Il 3 giugno la Commissione Europea ha pubblicato un progetto per la fornitura sicura di medicinali in Europa con lo scopo di facilitare l’innovazione nell’industria farmaceutica.

L’Europa mira a minimizzare la dipendenza diretta della produzione farmaceutica proveniente da Stati extra-UE. Questa lungimirante strategia coprirà tutti i livelli della catena di fornitura del farmaco, dal laboratorio di sviluppo all’accesso del paziente al medicinale.
Adattare il quadro regolatorio all’avanzamento tecnologico e allo sviluppo scientifico rimane una sfida ma sarà presa in considerazione anche l’esperienza acquisita con la pandemia di COVID-19.

Per garantire ai pazienti l’accesso ai migliori farmaci sono necessarie moderne tecnologie che fanno riferimento ad aree quali:

  • Terapie personalizzate 
  • Terapie geniche   
  • Tecnologie medicali come app sanitarie
  • Intelligenza artificiale

Le roadmap possono essere commentate fino al 7 luglio 2020.
E’ interessante guardare i commenti che sono già stati ricevuti e pubblicati sul sito.
La consultazione pubblica è in programma per il secondo trimestre 2020, con l’adozione programmata per l’ultimo periodo dell’anno.


Fonte:

Pharmaceutical Strategy – Timely patient access to affordable medicines 

Due Organismi Notificati lasciano il NANDO

Due organismi notificati, uno con sede in Germania e l’altro in Polonia, si sono ufficialmente ritirati dal NANDO e non forniranno più la marcatura CE secondo il nuovo regolamento sui dispositivi medici (MDR).

Tutti gli Organismi Notificati ufficilamente designati per la certificazione di prodotti e servizi in UE sono elencati nel database NANDO. Solo se inseriti nel NANDO, possono legalmente fornire i loro servizi per la marcatura CE dei prodotti.
Il NANDO elenca anche gli Organismi Notificati designati per la Direttiva sui Dispositivi Medici Impiantabili Attivi (AIMDD) e la Direttiva sui Dispositivi Medici (MDD) che saranno sostituiti dall’MDR nel 2021.

Gli Organismi che hanno lasciato il NANDO

Come ci si aspettava, la data originale di entrata in vigore dei regolamenti (26 maggio 2020) è coincisa con l’inizio dell’abbandono degli Organismi Notificati.
I primi due Organismi ad aver lasciato il NANDO sono:

  • ECM-Zertifizierungsgesellschaft für Medizinprodukte in Europa mbH, Germania
    ID: 0481
  • DQS Polska Sp. z o.o, Polonia
    ID: 2282

I clienti di questi Organismi Notificati devono ora spostare la loro marcatura CE ad altre organizzazioni. Probabilemente la maggior parte, se non tutti, i produttori interessati lo hanno già fatto.
Naturalmente lo spostamento dipende dalla disponibilità di Organismi Notificati, nonché dall’accettazione della documentazione richiesta come dimostrazione di conformità.

Come muoversi

Nessun marchio CE è sicuro a meno che non sia già certificato MDR.
Se un Organismo Notificato è già designato MDR, il rischio di perdere il supporto per la certificazione è inferiore a meno che l’Organismo non decida di abbandonare il mercato UE.

Gli Organismi Notificati non ancora designati potrebbero presto diventarlo o potrebbero abbandonare il mercato Europeo.
I fabbricanti dovrebbero chiedere ai propri Organismi quali sono le loro intenzioni.
Se la risposta dell’Organismo non è chiara o conferma i piani di uscita dal mercato UE, i produttori dovrebbero iniziare a preparare il loro spostamento ad altri Organismi.

Come?
Per prima cosa eseguendo un controllo rigoroso della documentazione e colmando tutte le lacune evidenziate dalla verifica.
Successivamente si dovrà creare un elenco di potenziali Organismi Notificati a cui fare richiesta e verificarne la designazione MDR.

COVID-19: gestire i change temporanei nel Sistema Qualità

La Commissione Europea, l’EMA e l’HMA hanno aggiornato il Q&A document sulle aspettative regolatorie per i medicinali durante la pandemia di COVID-19. All’ultima revisione del documento è stata aggiunta la sezione Additional temporary GMP and GDP flexibility.

In questa nuova sezione si fa riferimento alla possibilità di implementare change temporanei per alcune attività programmate legate alla qualità (§6.3).
Questi change sono possibili affinché il reindirizzamento di risorse permetta di concentrarsi sulla fornitura di farmaci critici.
Se opportunamente giustificati, questi change temporanei possono applicarsi al differimento di operazioni routinarie quali:

  • manutenzione, riqualifica, riconvalida, ricalibrazione
  • revisione periodica di documenti
  • audit on site di fornitori
  • retraining periodico del personale
  • test di stabilità.

Tuttavia il documento chiede che:

  • i change non impattino negativamente sulla qualità, l’efficacia o la sicurezza dei prodotti.
  • siano gestiti e documentati in modo trasparente all’interno del Sistema Qualità.
  • si utilizzi un approccio basato sul rischio.
  • la QP sia informata.
  • i change non siano utilizzati per facilitare l’approvazione di un lotto non conforme.

Fonte:

QUESTIONS AND ANSWERS ON REGULATORY EXPECTATIONS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE DURING THE COVID-19 PANDEMIC

statistica

Farmacopea UE: nuovo capitolo sul Controllo Statistico di Processo

Lo scorso settembre è stata pubblicata la bozza del capitolo 5.28 della Farmacopea UE sul controllo statistico di processo. Il capitolo, dopo il periodo di commenti, è stato adottato e sarà pubblicato ad ottobre 2020.

La Commissione ha inoltre adottato una versione rivista del capitolo 5.25 sulla tecnologia analitica di processo, che è stato aggiornato per fare riferimento al nuovo capitolo 5.28.

E’ la prima volta che questo argomento viene inserito in una farmacopea.
Il capitolo prevede:

  • Introduzione generale
  • Introduzione al Controllo Statistico di Processo (SPC)
  • Introduzione al Controllo Statistico Multivariato di Processo (MSCP)
  • Basi teoriche

Il nuovo capitolo tratta in particolare il controllo statistico di processo multivariato (MSPC) partendo dalla spiegazione dell’SPC classico in cui si monitora un singolo parametro con un diagramma di controllo.

Il capitolo ha scopo informativo e non diventerà giuridicamente vincolante. L’obiettivo è fornire strumenti di analisi dei dati, integrando il capitolo 5.21 “Metodi chemiometrici applicati ai dati analitici” che aiutino ad analizzare i dati dai metodi analitici e dai processi di produzione.

MULTIVARIATE STATISTICAL PROCESS CONTROL (MSPC)

Il controllo statistico di processo multivariato (MSPC) può essere definito come l’applicazione di tecniche statistiche multivariate per aumentare la qualità e la produttività di un processo. Fornisce strumenti per gestire dati complessi e variabili potenzialmente correlate.
In linea generale anche le carte di controllo SPC possono essere utilizzate per parametri diversi, ma senza che questi vengano correlati.

L’MSPC in combinazione con l’automazione può facilitare la produzione continua e il test di rilascio in tempo reale.
Può inoltre essere integrato con altri approcci quali Process Analytical Technology (PAT), Quality by Design (QbD) e Design of Experiment (DoE) in linea con le linee guida ICH.


Fonte

European Pharmacopoeia: Adoption of a new general chapter on Multivariate Statistical Process Control

assess

COVID-19: deroga alla convalida di processo

L’Europa sta attuando molte misure per assicurarsi che la popolazione continui a ricevere medicinali di alta qualità, efficaci e sicuri durante la pandemia di COVID-19.
A questo proposito la Commissione Europea, il Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures, l’Inspectors Working Group e l’EMA hanno preparato un Q&A document in cui sono state recentemente inserite nuove misure per la convalida di processo (§ 6.2).

Nel caso di una nuova linea di produzione o della riprogettazione di un impianto necessario per la produzione di medicinali per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19, è possibile procedere con una convalida di processo concomitante?

La risposta che fornisce il documento è sì. Per medicinali necessari alla cura di pazienti affetti da COVID-19 la cui carenza potrebbe influire sul trattamento è possibile preferire la convalida concomitante alla convalida prospettiva.

Tuttavia nel documento si elencano diverse condizioni:

  • L’uso di questo approccio di convalida, come previsto dall’Annex 15, deve essere documentato nel Sistema Qualità e approvato dal personale autorizzato, inclusa la QP.
  • Quando si utilizza questo approccio, devono essere disponibili dati sufficienti a definire se ciascun lotto è uniforme e risponde alle specifiche.
  • Tutti gli equipment e i metodi associati alla convalida devono essere adeguatamente qualificati e convalidati prima dell’applicazione della convalida.
  • Nella produzione di prodotti sterili, il processo che assicura la sterilità deve essere convalidato prospetticamente (inclusi processi di sterilizzazione per prodotti sterilizzati terminalmente, sterilizzazione degli equipment per processi asettici e media fill).
  • Il processo produttivo e i requisiti di controllo qualità devono essere in compliance con le specifiche dell’Autorizzazione.

Fonte:

QUESTIONS AND ANSWERS ON REGULATORY EXPECTATIONS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE DURING THE COVID-19 PANDEMIC.

EU GMP Annex 15