Conseguenze d’una analisi del rischio inadeguata: la Warning Letter FDA

L’esecuzione di una efficace analisi del rischio è di fondamentale importanza per gestire correttamente gli eventuali reclami ed implementare un piano CAPA adeguato.
Analisi inaccurate posso portare ad azioni tardive, con strascichi e conseguenze anche di lungo periodo, come riporta la seguente Warning Letter FDA.

Dalla prima analisi del rischio all’azione di richiamo

Nel Giugno 2016, la Medtronic Inc. – produttrice di dispositivi medici per pazienti diabetici e cardiopatici – eseguì una procedura di analisi del rischio in risposta a molteplici reclami.
Tali reclami riguardavano il malfunzionamento o la rottura degli anelli di sicurezza presenti all’interno di una pompa di insulina, commercializzata per pazienti diabetici.
L’analisi stabilì che i dispositivi necessitavano di un nuovo design, provvisto di un anello più robusto.
Allo stesso tempo, tuttavia, classificò come “improbabile” il rischio di gravi conseguenze per la salute connesso a questo tipo di guasti – e quindi non sufficiente a giustificare correzioni o azioni di richiamo dei prodotti.

Negli anni seguenti, di fronte ad un crescente numero di reclami, l’azienda avviò altre volte delle CAPA che includevano nuove analisi del rischio, e di nuovo concluse che procedure di recall non erano necessarie.
Inoltre, la direzione inizialmente preparò una comunicazione alla clientela riguardo al rischio di danneggiamento degli anelli di sicurezza, ma in un secondo momento decise di non effettuare quella comunicazione.
Solamente nel 2019, l’azienda decise di provvedere al richiamo dei prodotti distribuiti.
Tuttavia, nel periodo tra la prima analisi di rischio e l’effettiva azione di richiamo – più di tre anni – l’azienda ricevette un grosso numero di reclami, molti dei quali segnalati ad FDA come MDR (Medical Device Reporting). Per inciso, le cifre citate da FDA parlano di più di 74.000 reclami e più di 57.000 segnalazioni.

Ciò finì per attrarre l’attenzione dell’Autorità statunitense, che avviò un’ispezione il 6 Giugno del 2021, durata un mese.

L’ispezione e l’ analisi del rischio di FDA

FDA condusse una propria valutazione del rischio, con esito diverso rispetto a quella condotta dall’azienda nel 2016. Di conseguenza dichiarò quest’ultima non appropriata – e dichiarò non appropriate anche le misure prese in risposta.
L’Autorità indicò infatti che il metodo usato dall’azienda per il calcolo del rischio portava ad una sottostima della probabilità di danni alla salute.
Tuttavia, l’azienda aveva nel frattempo aggiornato – due volte – la propria procedura di analisi del rischio, modificando la formula usata per calcolarlo.
Ebbene, gli ispettori valutarono come inadeguati entrambi gli aggiornamenti.

Essi ritennero, infatti, troppo ampi i limiti parametrici di alcune classi di rischio: cosa che avrebbe portato a classificare alcuni rischi in classi inferiori rispetto a quanto opportuno. Espressero quindi la loro valutazione nelle osservazioni compiute al termine dell’ispezione.
L’azienda rispose dichiarando di aver basato i parametri della matrice di rischio su calcoli eseguiti a partire del tasso di mortalità da diabete di tipo 1.
FDA ritenne questa risposta inadeguata perché trascurava le altre possibili conseguenze gravi per la salute dei pazienti affetti da questa patologia.

Inoltre, gli ispettori notarono che, dopo le revisioni, la formula di calcolo del rischio si basava sul numero totale di prodotti spediti, anziché sul numero di prodotti effettivamente usati.
Naturalmente, i prodotti non attualmente in uso non possono generare reclami. La formula considerava di fatto tutti i dispositivi inutilizzati come conformi – laddove potenzialmente alcuni di essi non lo erano. Restituiva quindi una probabilità di malfunzionamento inferiore a quella effettiva.

Le non conformità dell’azione di recall

Quando l’azienda attivò la procedura di recall nel 2019, avvisò i propri clienti di controllare le loro pompe di insulina. Essi avrebbero dovuto verificare che gli anelli di sicurezza fossero integri. In caso avessero notato dei danni a questi anelli, avrebbero dovuto contattare l’azienda per ricevere una pompa sostitutiva.
Queste nuove pompe avevano una nuova progettazione, caratterizzata da un diverso anello di sicurezza – più robusto – in grado di prevenire questo tipo di rischio.

Tuttavia, l’azienda informò i propri clienti che, in caso non avessero notato alcun danno agli anelli di sicurezza, avrebbero dovuto continuare ad usare la vecchia pompa, senza ricevere una sostituzione.
FDA ritenne che questa decisione finì per compromettere l’efficacia del piano di recall. Secondo l’Autorità statunitense, infatti, l’azienda lasciò sul mercato molteplici dispositivi progettati col vecchio design e soggetti ad un rischio inaccettabile.

L’analisi del rischio dei nuovi dispositivi

L’azione di recall si inseriva all’interno di un piano CAPA più ampio. Esso prevedeva – tra le altre cose – una valutazione dell’efficacia delle pompe di nuova progettazione.
L’azienda confrontò il tasso di reclami delle pompe di insulina vecchie e il tasso di reclami di quelle nuove. Considerò soddisfacente l’esito del confronto e chiuse l’azione CAPA nell’ottobre del 2020.

Anche in questo caso, gli ispettori rilevarono una non-conformità. Il numero dei reclami ricevuti dall’azienda dopo l’introduzione delle nuove pompe, infatti, era sì inferiore rispetto a prima, ma rappresentava comunque una quantità rilevante.
Come da requisito, FDA si attendeva una rivalutazione dell’efficacia del piano CAPA da parte dell’azienda, che invece non era avvenuta.


Fonte:

La Commissione Europea aggiorna la deroga per le misure di sicurezza

Nel Gennaio 2021 la Commissione Europea aveva già stabilito una deroga all’obbligo di disattivazione dei UIs per i farmaci esportati nel Regno Unito. Il 17 Dicembre la Commissione ha prolungato tale deroga per le misure di sicurezza.

Il contesto

I farmaci prodotti nell’Area Economica Europea (EEA – rappresentata dagli Stati Membri UE più Norvegia, Liechtenstein e Islanda) destinati all’esportazione sono normalmente soggetti alla disattivazione dei propri identificativi unici (UIs – Unique Identifiers). Questa misura fa sì che, in caso di esportazione e successiva reimportazione in Paesi EEA, essi possano ricevere un nuovo contrassegno che li identifichi come prodotti d’importazione.
Tale requisito ha la funzione di misura di sicurezza (safety feature) contro eventuali manomissioni/adulterazioni del farmaco.

Il 1° Febbraio 2021, il Regno Unito ha reso effettiva la propria uscita dall’Unione Europea. Di conseguenza, questo requisito si sarebbe applicato anche ai prodotti farmaceutici esportati nel Regno Unito.
Sfortunatamente, la fornitura di farmaci nei mercati di Irlanda, Malta, Cipro e Irlanda del Nord (tutti paesi EEA) dipende soprattutto dal Regno Unito. Ciò avrebbe significato che molti farmaci, prodotti in Europa, sarebbero poi tornati in Europa dopo il passaggio in un Paese terzo, e sarebbero quindi stati costretti ad avere un nuovo identificativo unico, rilasciato dal distributore.

La deroga per le misure di sicurezza

I distributori britannici, tuttavia, si trovavano al momento privi delle autorizzazioni AIC necessarie a rilasciare tali identificativi – richieste della direttiva 2001/83/EC. Per assicurare una transizione fluida e prevenire il blocco delle forniture di medicinali nei Paesi precedentemente menzionati, la Commissione aveva quindi approvato una deroga, la quale consentiva di non disattivare gli identificativi unici dei farmaci esportati in UK. Ciò permise ai distributori localizzati nel Regno Unito di mantenere quei UIs al momento di reimportare i farmaci in Europa.

La deroga aveva scadenza prevista per il 31 Dicembre 2021.
Tuttavia, lo scorso 17 Dicembre la Commissione Europea ha deciso di aggiornare tale deroga per le misure di sicurezza, posponendola di altri tre anni, cioè fino al 31 Dicembre 2024.

Gli altri aggiornamenti

Le misure approvate a Dicembre non sono una semplice proroga delle scadenze stabilite in precedenza, ma contengono altre variazioni rispetto alla versione precedente.

  • Per quanto riguarda il mercato europeo, i distributori UK possono di fatto mantenere l’UI originario solamente per esportare farmaci di produzione Europea nei Paesi di Irlanda, Liechtenstein, Islanda e Irlanda del Nord. mantenendo l’UI originario. La rilevazione di UI non disattivati in Paesi EEA diversi da questi quattro ora genererà import alerts.
    I farmaci esportati nel Regno Unito a scopo di distribuzione al di fuori dell’EEA invece sono esenti dalla disattivazione obbligatoria dei UI fino al 31 Dicembre 2024.
  • Ai distributori all’ingrosso è ora richiesto di verificare la presenza di misure di sicurezza nei prodotti ricevuti dal produttore o dai distributori autorizzati. I grossisti ora non possono più delegare quest’obbligo.
  • All’Autorità UK si riconosce facoltà di sospendere la disattivazione dei UI di farmaci distribuiti nei quattro Stati menzionati per un periodo massimo di tre anni.
  • Le repositories usate da enti esterni all’EEA non saranno connesse alla repository Europea.

L’emendamento è entrato in vigore a partire dal 1° Gennaio 2022.

Il Q&A in proposito alla deroga per le misure di sicurezza

La Commissione ha anche aggiornamento il documento esplicativo del provvedimento – scritto in forma di Q&A.
Le domande aggiornate sono quattro, e forniscono utili dettagli:

1.29 – precisa che i lotti destinati all’uso come campioni rimangono soggetti all’obbligo di disattivazione dell’UI. In tal caso, occorre etichettarli come “campioni“.
1.22 – precisa che per il commercio in parallelo i distributori possono coprire o rimuovere le misure di sicurezza originali, a patto di sostituirle con misure equivalenti.
5.8 – precisa che i distributori che ricevono spedizioni allo scopo di distribuirle al di fuori dell’EEA non possono delegare l’obbligo di verificare la disattivazione dell’UI.
7.19 – precisa che un titolare AIC può delegare l’upload nella repository dedicata delle informazioni richieste dalla normativa (dati dell’UI, schema del codice del prodotto, nome e caratteristiche del farmaco, Stato a cui è destinata la spedizione, identità del distributore che ha applicato le misure di sicurezza). In tal caso, la delega può avvenire solo in presenza di un accordo scritto tra le parti.


Fonte:

Ispezioni da remoto: riflessioni su uso e opportunità

Un gruppo di lavoro interno ad ICMRA ha pubblicato un rapporto sulle ispezioni da remoto in ambito GMP e GCP nel contesto della pandemia da COVID-19 (“Reflections on the regulatory experience of remote approaches to GCP and GMP regulatory oversight during the COVID-19 pandemic“).

La pubblicazione del rapporto è in linea con le attività della International Coalition of Medicines Regulatory Authorities). ICMRA è infatti un’organizzazione ad adesione volontaria che agisce come forum di supporto alla cooperazione internazionale tra le varie Autorità regolatorie. Per inciso, tra i membri dell’associazione figura anche la stessa EMA.

Il reflection paper

Il gruppo di lavoro (“Covid-19 Working Group: Remote GCP and GMP Regulatory Oversight Inspections“) si è concentrato sulla transizione delle ispezioni GMP e GCP da in presenza a in remoto durante la pandemia. Il gruppo era presieduto dall’Autorità britannica MHRA e includeva esponenti di FDA, EMA, Health Canada, Swiss-medic, HPRA (Irlanda), AEMPS (Spagna), ANSM (Francia), PEI (Germania), MHLW/PMDA (Giappone), TGA (Australia), ANVISA (Brasile), HSA (Singapore), FDA Saudita e infine dell’OMS. Ciascuno dei partecipanti al gruppo contribuiva condividendo la propria esperienza a cadenza regolare.

Una delle prime conclusioni del working group riguarda la stessa terminologia usata. Pare infatti che già a questo livello ci siano soluzioni diverse per indicare le ispezioni da remoto: “remote evaluation“, “remote assessment”, “remote inspection”, “desktop inspection”, “distant assessment“.
Un altro tema di interesse riguarda i diversi processi di gestione del rischio considerati, nonché l’uso di approcci ibridi. Tra questi sono incluse esperienze con diversi strumenti digitali, come ad esempio la visual technology.
Le riflessioni del gruppo contengono anche i problemi incontrati e delle proposte di soluzione: considerazioni di questo genere potrebbero facilmente servire da guida alla stessa industria farmaceutica.

Conclusioni sulle ispezioni da remoto

Sebbene il documento sia solamente un reflection paper, le lezioni in esso contenute possono contribuire a far luce sui modi in cui le Autorità gestiscono le attività di sorveglianza, valutazione e ispezione in tempo di pandemia.

Il gruppo di ICMRA ha infine notato che le ispezioni da remoto non sostituiranno mai le ispezioni GMP on-site di routine. Tuttavia, hanno permesso a molte Autorità di continuare i loro programmi di sorveglianza quando l’unica alternativa sembrava quella di fermare queste attività del tutto.
Alcune Autorità regolatorie hanno espresso il proprio interesse a continuare l’integrazione delle loro ispezioni con ispezioni da remoto o soluzioni ibride i futuro. Alcune intendono perfino sostituire completamente le ispezioni on-site in casi eccezionali.
Casi di questo tipo riguarderebbero, per esempio: situazioni di emergenza; sostenere la valutazione di una richiesta e il giudizio di approvazione; rivedere alcune azioni correttive/preventive.


Fonte:

IVDR: il Parlamento Europeo approva il rinvio delle scadenze

Il 15 Dicembre 2021 il Parlamento Europeo aveva deciso di adottare – con una maggioranza nettissima – la proposizione della Commissione Europea per rinviare le scadenze delle certificazioni per l’IVDR (In-Vitro Diagnostic Medical Device Regulation (EU) 2017/746). Sebbene ci siano ancora degli step necessari prima che questa proposizione sia del tutto formalizzata, sembra ormai molto probabile che si estenderà la timeline delle certificazioni IVD ben oltre la data dell’applicazione formale dell’IVDR.

Dall’IVDD all’IVDR

Fin dal 2017 si era già pianificato di sostituire la direttiva Europea IVDD (In Vitro Diagnostic Medical Devices Directive 98/79/EC) con l’IVDR, la cui data d’applicazione iniziale era fissata al 26 Maggio 2022.

La nuova normativa comporta due cambiamenti di grossa portata, il primo dei quali è una riformulazione della classificazione del rischio. Ciò richiederebbe a circa l’84% degli IVD attualmente disponibili sul mercato europeo di ottenere una certificazione da parte di un Organismo Notificato – contro l’attuale 7%.

La seconda differenza tra le due normative riguarda i requisiti per i test diagnostici prodotti “in-house” dagli istituti clinici. Ora anche questi enti dovranno soddisfare determinati standard e requisiti, e dovranno giustificare l’uso di test in-house anziché di test disponibili in commercio. Come contesto, è opportuno ricordare che, sebbene la maggioranza dei test sia eseguita con prodotti distribuiti in commercio, molti test sono prodotti in-house.

Gli ostacoli all’implementazione dell’IVDR

Perché l’IVDR funzioni, occorre un’infrastruttura fondamentale:

  • Gli Organismi Notificati devono essere in grado di eseguire audit e revisioni documentali;
  • Panel di esperti devono fornire le proprie opinioni;
  • I reference laboratories devono eseqguire test sulle performance dichiarate dai produttori;
  • Il database EUDAMED dev’essere reso disponibile agli istituti clinici perché possano giustificare come mai considerino test commerciali non distribuiti sul mercato.

La costruzione di quest’infrastruttura rappresenta una sfida già di suo, e la pandemia da COVID-19 ha certamente complicato le cose.
Ad esempio, gli audit on-site sono stati posposti per più di un anno – con conseguenti ricadute sulla designazione di Organismi Notificati e reference laboratories.
Inoltre, l’esecuzione di audit è tutt’ora difficile in alcune situazioni, mentre gli ospedali tutt’ora non hanno la possibilità di dedicare staff all’implementazione dell’IVDR.

Tutto ciò ha causato grosse lacune nel percorso di preparazione ai nuovi requisiti regoaltori.
Considerando che, in Europa, circa il 70% delle decisioni cliniche viene preso sulla base di risultati di test IVD, una tormentata transizione tra le normative potrebbe minacciare la continuità dell’assistenza sanitaria su scala europea.

La proposta della Commissione Europea

Prendendo atto della situazione, il 14 Ottobre 2021 la Commissione Europea ha proposto un rinvio dell’IVDR mentre,
con due documenti successivi, ha spiegato questa scelta e ne ha fornito le motivazioni.
La proposizione della Commissione è poi passata al Parlamento Europeo e verrà quindi discussa nel Consiglio Europeo.

Già nel Maggio del 2021 il Parlamento Europeo aveva chiesto alla Commissione di assicurare una transizione più fluida possibile alla nuova normativa, e l’attuale proposta di rinvio appare come una risposta alle preoccupazioni espresse dal Parlamento.
Se poi si considera che diversi Stati Membri hanno già annunciato la propria approvazione ad un rinvio (parziale) dell’IVDR, sembra più che mai probabile che la proposizione della Commissione Europea verrà effettivamente adottata.
Di conseguenza, nei prossimi mesi si giungerà ad una decisione definitiva a riguardo.
Nel frattempo, l’entrata in vigore dell’IVDR è ancora programmata per il 26 Maggio 2022.

Le diverse scadenze per le certificazioni IVDR

La proposizione della Commissione non altera la data di entrata in vigore dell’IVDR, ma introduce soluzioni scaglionate a seconda della classe del dispositivo. Il sistema usato è per certi versi simile a quello utilizzato per i legacy devices all’interno dell’MDR:

1. Gli IVD che, nel nuovo IVDR, rientrano in classe A e sono quindi soggetti ad autocertificazione, sono tenuti ad adeguarsi alla nuova normativa entro il 26 Maggio 2022;

2. Tutte le certificazioni emesse sotto l’IVDD resteranno valide fino al 27 Maggio 2025. Ciò comporta un anno di validità aggiuntivo per tutti i dispositivi attualmente appartenenti alla lista A, alla lista B o soggetti ad auto-testing.

3. I dispositivi che sono attualmente soggetti ad autocertificazione o auto-testing, ma che richiederebbero l’intervento di un Organismo Notificato sotto l’IVDR, avranno maggior tempo per adeguarsi:

  • 2022, 26 Maggio per dispositivi di Classe A autocertificati – con periodo di vendita fino al 26 Maggio 2025;
  • 2025, 26 Maggio per dispositivi di Classe D – periodo di vendita fino al 26 Maggio 2026;
  • 2026, 26 Maggio per dispositivi di Classe C – periodo di vendita fino al 26 Maggio 2027;
  • 2027, 26 Maggio per dispositivi di Classe B – periodo di vendita fino al 26 Maggio 2028;
  • 2027, 26 Maggio per dispositivi di Classe A sterili – periodo di vendita fino al 26 Maggio 2028.

I dispositivi prodotti in-house e le attività di sorveglianza

Tutti i requisiti riguardanti gli istituti clinici che effettuino produzione in-house sarebbero rinviati fino al 26 Maggio 2024, con l’eccezione del paragrafo 5(5)(d) dell’IVDR, rinviato al 26 Maggio 2028.
Si tratta del requisito che impone agli istituti clinici di fornire, su richiesta dell’Autorità competente, ogni informazione sui dispositivi prodotti in-house, inclusa una giustificazione per la loro produzione, modifica e utilizzazione.

In ogni caso, tutti i requisiti IVDR relativi alla sorveglianza market e post-market, alla vigilanza e alla registrazione di operatori economici si applicheranno anche a questi dispositivi legacy. Ciò è in analogia con quanto avviene nell’MDR.

Un sospiro di sollievo per i produttori di dispositivi in vitro?

Le nuove date proposte dalla Commissione potrebbero sembrare piuttosto generose, tuttavia sono state decise tenendo conto del maggior carico di lavoro che graverà sugli Organismi Notificati.
A causa del maggior numero di dispositivi soggetto al loro intervento, infatti, i tempi necessari ad ottenere una certificazione potrebbero allungarsi di molto con la nuova normativa.
Inoltre, cambiamenti significativi apportati ad un IVD potrebbero comportare il suo passaggio ad una diversa classe, con conseguente anticipazione delle scadenze per la sua certificazione.
Infine, come già detto, tutti i requisiti post-market non sono interessati dalla proposta della Commissione e rimangono soggetti alle scadenze già stabilite.

In conclusione, sembra che il contenuto di questa proposta abbia la possibilità di appianare molte delle difficoltà nell’implementazione dell’IVDR.
Con più a tempo a disposizione, infatti, gli elementi cardine dell’infrastruttura funzionale dell’IVDR (panel di esperti, reference laboratories e soprattutto EUDAMED) potrebbero divenire completamente operativi.
Resta la preoccupazione riguardo ad un sovraccarico di lavoro per gli Organismi Notificati, sebbene questo problema possa essere in gran parte ridimensionato qualora i produttori inizino a richiedere le certificazioni adesso, piuttosto che in prossimità delle scadenze.


Fonte:

Database per il mercato MD: grosse novità sui versanti europeo e svizzero

La nuova direttiva per l’implementazione del database europeo EUDAMED

Il 26 Novembre 2021, la Commissione Europea ha pubblicato la Implementing Regulation (EU) 2021/2078 per EUDAMED, il database europeo per dispositivi medici. Il testo costituisce comunque un framework normativo legalmente vincolante per tutti coloro che vi sono soggetti.

La nuova norma affronta vari aspetti, come la registrazione necessaria per l’accesso, la raccolta di dati personali o le procedure in caso di malfunzionamenti. Questo documento, a sua volta, ha visto la luce a causa dei requisiti posti dall’EU MDR/IVDR e dalle regulations della Commissione (EU) 2017/745 ed (EU) 2017/746. Questi testi impongono infatti di definire chiaramente le modalità di implementazione e di funzionamento di EUDAMED.

Come nota a margine, è opportuno ricordare che EUDAMED è al momento online solo parzialmente, e che la costruzione del database è in ritardo sulla tabella di marcia.

La normativa (EU) 2021/2078 entrerà in vigore 20 giorni dopo la sua pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale della Commissione Europea.

Nel frattempo in Svizzera

Swissmedic ha rivelato, con un recente annuncio, che tutti i produttori di dispositivi medici, gli importatori e le parti autorizzate con sede in Svizzera dovranno registrare i propri prodotti presso Swissmedic stessa entro i primi tre mesi dall’immissione del prodotto sul mercato.
Dopo la registrazione, i richiedenti riceveranno un numero identificativo unico svizzero, chiamato CHRN (Swiss single Registration Number).

Il contesto: il database Swissmedic e EUDAMED

Da tempo le autorità svizzere hanno intrapreso una revisione radicale dell’Ordinanza per Dispositivi Medici MepV, in risposta all’annuncio del regolamento Europeo EU MDR. Come conseguenza di questa scelta, l’MRA tra Svizzera ed EU necessita ora di una revisione, ma i negoziati tra le parti sono al momento interrotti.

L’accordo disponeva un monitoraggio congiunto del mercato dei dispositivi medici, e soprattutto garantiva ilimitato accesso per entrambe le parti a questo mercato.
Lo stato di sospensione in cui versa tutt’ora l’accordo ha sfortunatamente fatto sì che – tra le altre cose – la Svizzera non abbia accesso al database centralizzato Europeo EUDAMED.
Da qui proviene la decisione elvetica di imporre la registrazione degli MD immessi sul proprio mercato presso il database nazionale Swissmedic.

L’Autorità svizzera precisa di aver preso questa decisione per assicurare la continuità nelle forniture dei dispositivi medici. Da ciò consegue la concessione dei tre mesi prima dell’obbligo di registrazione, in modo da consentire ai produttori di adeguarsi alla nuova disposizione.

Un’ulteriore precisazione riguarda i soggetti dell’ordinanza: nella definizione di operatori economici sono infatti inclusi non solo i produttori di dispositivi medici, ma anche le aziende che assemblano sistemi o unità terapeutiche.

Infine, occorre ricordare che l’identificativo CHRN è legato all’operatore e non al dispositivo, e pertanto coloro che si siano sottoposti al procedimento di registrazione non saranno più tenuti a farlo in futuro.


Fonti:

Nuovo capitolo USP sulle impurezze da nitrosammine

USP ha di recente aggiunto un nuovo capitolo sulle impurezze da nitrosammine, il <1469>, alla farmacopea statunitense. Con questa aggiunta, USP intende aiutare sia l’Autorità sia i produttori farmaceutici a valutare la presenza di impurezze da nitrosammine e implementare strategie di controllo e procedimenti analitici appropriati.
Il capitolo si allinea con le attuali linee guida FDA.

La presenza di nitrosammine fu notata per la prima volta nel 2018 all’interno di alcuni ARBs (bloccanti dei recettori dell’angiotensina II). Da allora sia le Autorità sia gli stessi produttori hanno intrapreso grandi sforzi per eliminare il più possibile la loro presenza all’interno dei prodotti farmaceutici.

In particolar modo, già nell’Aprile 2020 USP aveva annunciato la propria decisione di pubblicare un capitolo in proposito, e dopo le necessarie fasi di raccolta input e di commento, il testo ha finalmente visto la luce il 2 Dicembre 2021.

Breve panoramica del nuovo capitolo: <1469> Nitrosamine impurities

Rispetto al Prospect (la struttura del testo annunciata all’inizio della fase di stesura), il nuovo capitolo possiede una fisionomia più corposa articolata in nove paragrafi:

  1. Introduzione: precisa come mai le nitrosammine rappresentino un pericolo tangibile ed elenca le principali fonti di nitrosammine
  2. Impurezze da nitrosammine: contiene una lista dettagliata delle nitrosammine rilevanti per l’industria farmaceutica, incluse le caratteristiche chimiche di ciascuna
  3. Fonti di nitrosammine: spiega come si formino le nitrosammine e come possano finire per trovarsi all’interno dei farmaci. Indica anche il fattore di rischio associato (tramite osservazione o valutazione) a ciascuna di queste fonti
  4. Valutazione di rischio da nitrosammine – Sviluppo di una strategia di controllo: fornisce raccomandazioni sulla valutazione di rischio da nitrosammine e su una strategia per eliminarle – o almeno ridurne la presenza a livelli accettabili
  5. Limiti delle nitrosammine: dettaglia l’approccio usato per determinare i livelli accettabili di assunzione delle nitrosammine e il criterio usato per calcolare la concentrazione delle nitrosammine basandosi sul massimo dosaggio quotidiano del farmaco
  6. Testing per le nitrosammine: precisa la possibilità di far seguire dei test esplorativi per la presenza di nitrosammine alle valutazioni di rischio
  7. Caratteristiche della performance dei test per le nitrosammine: costituisce una guidance per i processi di verifica, le procedure di laboratorio e la convalida di procedure alternative
  8. Procedure analitiche: descrive le quattro procedure convalidate o verificate nei laboratori USP
  9. Informazioni aggiuntive: contiene riferimenti a procedure attualmente consultabili sui siti delle Autorità statunitense (FDA) ed Europea (EDQM).

Oltre a questa più recente pubblicazione, USP ha sviluppato altri standard di riferimento per varie impurezze da nitrosammine. Questi standard possono essere usati dai produttori per individuare la presenza di nitrosammine nei farmaci da loro prodotti. È possibile trovare ulteriori approfondimenti sul tema delle nitrosammine sul sito di USP.


Fonte:

USP: Protecting patients from harmful nitrosamine impurities
USP: <1469> Nitrosamine Impurities (richiede registrazione gratuita al sito)

Test diagnostici per Epatite C riclassificati da FDA

FDA ha ufficialmente riclassificato due tipi di test per l’epatite C (HCV), passandoli da classe III a classe II.
Ciò consentirà ai produttori di questi dispositivi di richiedere autorizzazioni alla vendita tramite il “meno pesante” percorso di notifica pre-market 510(k). Questo percorse sostituisce la PMA (Premarket Approval Application), la più severa modalità di revisione usata da FDA per i medical device.

Il motivo indicato da FDA per la decisione è che, in questo modo, gli MD interessati potrebbero ricevere un impulso alla propria diffusione e al proprio sviluppo. Allo stesso tempo, con adeguati controlli dovrebbero mantenere intatte le loro garanzie di sicurezza ed efficacia.

L’azione di FDA si trova in sinergia con l’iniziativa promossa dal Dipartimento della Sanità statunitense per contrastare la diffusione dell’epatite: il Viral Hepatitis National Strategic Plan.
Il presupposto è che una maggior diffusione di strumenti per i test possa promuovere una maggior consapevolezza nei pazienti, e che possa maggiormente spingerli a cercare cure.

I test interessati dalla riclassificazione

Il primi test interessati sono i dispositivi basati su acido nucleico RNA HCV, pensati per l’individuazione – qualitativa o quantitativa – o per la genotipizzazione dell’RNA dell’HCV. I secondi sono invece alcuni dispositivi ad anticorpi HCV progettati soltanto per l’individuazione qualitativa dell’HCV.

Questi due tipi di test fanno parte dei dispositivi postamendment – ovvero quelli apparsi dopo gli emendamenti al FD&C Act del Maggio 1976 – e come tali automaticamente inseriti in Classe III.
A seguito della riclassificazione, anche la tipologia di prodotto a cui appartengono è stata cambiata. Precedentemente, erano considerati “assay devices“, mentre ora sono considerati “tests“.


Fonte:

La Persona Responsabile e gli operatori logistici: cosa chiedono le GDP?

Nota: sebbene le direttive GDP Europee 2013/C 343/01 e 2015/C 95/01 non siano ancora state recepite nella legislazione italiana, esse rappresentano un importante standard a livello europeo ed internazionale, e rimangono un importante punto di riferimento per gli operatori del settore. In particolare, in questo articolo parleremo della figura della persona responsabile così come è descritta dalle GDP, e delle sue responsabilità qualora sia nominata da un operatore logistico.

La persona responsabile

In Europa, le aziende con un’autorizzazione per la distribuzione all’ingrosso devono nominare, tramite il proprio management, una persona responsabile. Questa figura ha il compito di assicurare l’implementazione di un sistema di gestione qualità e di garantire la compliance con la normativa GDP.

La persona responsabile deve svolgere il proprio incarico personalmente e dev’essere sempre disponibile. Può delegare alcuni compiti, ma non le proprie responsabilità.

La job description della persona responsabile deve affermare con chiarezza ch’essa ha l’autorità per prendere le decisioni necessarie alle sue responsabilità. Il management dovrebbe conferire alla persona responsabile l’autorità, le risorse e le responsabilità opportune perché essa possa portare a termine i propri doveri.
Sia la job description sia le apposite SOP dovrebbero specificare anche le aree di responsabilità e i compiti della persona responsabile.

Ogni cambio della persona responsabile dev’essere notificato all’Autorità Competente.

Le qualifiche e i requisiti ISO

Le qualifiche della persona responsabile devono essere conformi alle condizioni stabilite dalla legge del Paese Membro interessato – condizioni che devono essere adeguate all’esecuzione degli incarichi ad essa assegnati.
Una laurea in Farmacia è altamente consigliata.
In ogni caso, la persona responsabile deve possedere appropriate competenze ed esperienze, un addestramento ed una buona conoscenza in campo GDP.

Lo standard di quality management ISO 9001 inoltre richiede una persona responsabile di livello dirigenziale per assicurare che i requisiti relativi al sistema di quality management aziendale siano rispettati. Le ISO chiamavano questa figura “QMR” (Quality Management Representative) fino alla revisione ISO 9001:2015. Oggi non esiste una designazione specifica per questo ruolo.

Un operatore della logistica deve nominare una persona responsabile?

Secondo le GDP, un operatore logistico non è tenuto a nominare una persona responsabile per le proprie attività, a meno che non necessiti di un’autorizzazione alla distribuzione all’ingrosso per le proprie attività.
Anche in questo caso, tuttavia, è possibile stipulare un QSA con il cliente, demandando ad esso la designazione della persona responsabile.

Le aree di responsabilità secondo le GDP

Le linee guida Europee indicano con precisione le aree di responsabilità – la tabella a fine articolo descrive la cosa in maggior dettaglio.
La prima colonna elenca le area di responsabilità vere e proprie. La seconda colonna indica quali di queste responsabilità possono essere affidate alla persona responsabile nominata dall’operatore logistico, e quali invece debbano rimanere presso il cliente.
Infine, la terza colonna contiene alcune questioni pratiche per l’implementazione, assieme a spiegazioni più esaustive qualora ce ne sia bisogno.

Occorre precisare che possono esserci più persone responsabili, specialmente in presenza di diversi rami aziendali. I questo caso, bisogna prestare particolare attenzione alla netta suddivisione delle responsabilità tra queste persone.

Aree di responsabilità
della Persona Responsabile
(da GDP 2013/C/343/01)
Una Persona Responsabile
nominata dall’operatore
logistico può assumere
questa responsabilità?
Implementazione Pratica
Assicurare l’istituzione e il mantenimento del sistema qualità
Concentrarsi sulla gestione delle attività autorizzate e sull’accuratezza e la qualità dei recordQueste attività dovrebbero essere condotte seguendo SOP approvate.
I record dovrebbero essere controllati regolarmente, in modo casuale (usando un approccio basato sul rischio per determinare le priorità).
Assicurare l’implementazione e il mantenimento dei programmi di addestramento – sia iniziali sia continuatiAssicurare” non significa che la persona responsabile debba personalmente eseguire l’addestramento. Dovrebbe tuttavia approvare le SOP che descrivono i programmi d’addestramento.
Coordinare ed eseguire operazioni di recall di prodotti farmaceuticiNo. La persona responsabile può tuttavia effettuare mock recallsAnche in questo caso, la persona responsabile – o la QP – avviano l’attività di recall. L’esecuzione materiale di tale attività spetta al personale di magazzino e ai trasportatori.
Assicurare che i reclami rilevanti dei consumatori trovino risposte efficaciLa persona responsabile deve approvare le SOP a questo riguardo. L’azienda deve definire quali reclami siano rilevanti.
Assicurare l’approvazione dei fornitori e degli acquirentiNo, questa responsabilità appartiene al clienteL’assegnazione di questa responsabilità deve essere definita nel contratto.
Approvare l’assegnazione di attività con impatto GDP ad operatori a contrattoSì, per le attività affidate da contratto all’operatore logistico.
Per ogni altra attività è necessaria l’approvazione del cliente
Quando ciò venga richiesto da un
programma predeterminato, assicurare l’esecuzione di self-inspection ad intervalli regolari ed assicurare che le appropriate misure correttive siano applicate
La persona responsabile deve approvare il programma di self-inspection.
Mantenere dei report adeguati di tutte le responsabilità delegateQui ci si riferisce alle responsabilità delegate appartenenti all’area di pertinenza della persona responsabile.
Prendere la decisione definitiva sui prodotti respinti, richiamati, restituiti o adulteratiNo, perché le circostanze in cui i prodotti vengono a trovarsi non sono controllabili dall’operatore logistico
Approvare le restituzioni di stock vendibiliNo. Ciò può essere effettuato solo su autorizzazione scritta del clienteL’assegnazione di questa responsabilità deve essere definita nel contratto.
Assicurare il rispetto di ogni requisito straordinario imposto dalle leggi nazionaliCiò è possibile entro un certo limite, dal momento che l’operatore logistico di solito non possiede una conoscenza approfondita del prodottoLa definizione di quali requisiti spettino a chi va definita nel contratto.

Il Working Group ad-hoc Europeo per la strategia farmaci-ambiente

Nel Marzo 2020, il comitato per le attività farmaceutiche della Commissione Europea aveva approvato il mandato per un “Working Group ad-hoc” (WG ad-hoc) con focus sull’approccio strategico Europeo per farmaci e ambiente.
L’attività del gruppo avrebbe poi dovuto concentrarsi in modo particolare sulle misure di competenza dei Paesi Membri.
Al WG ad-hoc partecipano, in collaborazione con l’EMA, alcuni degli stessi Paesi Membri: Italia, Austria, Repubblica Ceca, Finlandia, Francia, Germania, Irlanda, Olanda, Slovenia, Spagna, Svezia, Polonia, Romania.

Il mandato del Working Group ad-hoc

Già dal momento della propria istituzione, il Working Group ad-hoc aveva il compito di fornire raccomandazioni in varie aree, tra le quali:

  • esplorare nuove possibilità per integrare aspetti ambientali nei programmi d’addestramento dei professionisti del settore;
  • facilitare la condivisione di Best Practices tra i Paesi Membri in ambito GxP, affinché considerazioni di tipo ambientale rientrino nelle attività di pubblicizzazione dei prodotti farmaceutici (o, più in generale nella scelta delle opzioni terapeutiche);
  • formulare ipotesi di riduzione della spazzatura ottimizzando le dimensioni delle confezioni dei farmaci;
  • valutare sistemi per la raccolta di farmaci inutilizzati e di metodi per aumentare la consapevolezza riguardo un uso responsabile da parte dei pazienti. In quest’area sono incluse anche valutazioni su come un’estensione della producer responsibility possa influire sullo smaltimento inappropriato di farmaci.

Il concept paper

In seguito alla pubblicazione della “Pharmaceutical Strategy for Europe“, la Commissione Europea ha incaricato il Working Group ad-hoc di abbozzare un concept paper per un nuovo framework normativo.
Secondo la Commissione, questo concept paper dovrebbe delineare le opinioni degli esperti per supportare la revisione della normativa EU (in particolare la Direttiva 2001/83/EC), e fornire considerazioni che potrebbero riflettersi nel futuro framework regolatorio.
Gli aspetti maggiormente interessati sono:

  • rafforzare i requisiti per le valutazioni di rischio ambientale e per le condizioni d’uso dei farmaci;
  • farmaci più green rispetto alla resistenza agli antibiotici. Per questo punto, il WG ad-hoc dovrà consultarsi con il working group degli ispettori GMDP di EMA. Dovrà infatti tener conto del input di questo sulla produzione di API e di prodotti finiti in riguardo alle GMDP.

La deadline per il concept paper è fissata a Marzo 2022, con una scadenza provvisoria per una “mature draft” a Gennaio 2022.
Il mandato per il gruppo stesso è invece di tre anni, ed è stato quindi stabilito fino al Marzo 2024.


Fonte:


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IVDR all’orizzonte: aggiornato il piano per l’implementazione

Le Autorità Europee hanno aggiornato il piano d’implementazione della nuova normativa per i dispositivi medici di diagnostica in vitro (IVDR – In Vitro Diagnostic Regulation), che entrerà in vigore nel 2022.

La decisione nasce dalla volontà di assicurare ad ogni costo una transizione priva di inconvenienti al nuovo regolamento, nonostante le risorse disponibili siano limitate – anche a causa della pandemia in corso.
Pertanto, si è deciso di creare una scala di priorità degli step necessari all’implementazione dell’IVDR, a seconda del loro impatto sulla salute pubblica, sulla sicurezza dei pazienti e sulla trasparenza delle normative.

Di conseguenza, l’ultima versione del Joint implementation and preparedness Plan for Regulation on in vitro diagnostic medical devices (IVDR), sviluppato dalla Commissione Europea e dagli Stati Membri, indica le azioni definite essenziali e quelle definite ad alta prorità. Queste azioni devono essere intraprese prima del 26 Maggio 2022, data d’applicazione dell’IVDR.

Le azioni Essenziali per l’implementazione dell’IVDR

La Commissione ha raggruppato nella categoria degli sforzi essenziali una serie di attività con priorità massima, da completare nei prossimi sei mesi. Queste attività sono ordinate per tre argomenti chiave.

Il primo argomento, Contingency planning and monitoring, include queste azioni essenziali:

  • Istituire un forum per i Paesi Membri UE per comunicare i rischi e i punti critici dell’implementazione dell’IVDR ed assicurare un’adeguata disponibilità dei prodotti
  • Intraprendere attività di monitoraggio del mercato per valutare il grado di preparazione degli stakeholder e proteggerli da carenze di IVD
  • Analizzare l’IVDR nel contesto degli scenari ipotetici di risposte d’emergenza a crisi di salute pubblica

Nel secondo argomento, la Commissione ha inserito le preoccupazioni riguardo la disponibilità degli Organismi Certificati (Notified Bodies):

  • Identificare esperti nazionali nei Paesi Membri UE per la supervisione delle valutazioni congiunte degli Organismi Certificati
  • Considerare sistemi efficaci perché gli Organismi Notificati possano effettuare valutazioni di conformità durante l’emergenza dovuta alla pandemia da COVID-19
  • Discutere come aumentare la capacità degli Organismi Notificati di soddisfare le crescenti richieste di Marcature CE sotto l’IVDR

Infine, il terzo argomento contiene le azioni essenziali per designare un nuovo tipo di organismo (nuovo nel settore IVD, almeno): gli EU reference laboratories.
Si tratta di enti dedicati soprattutto all’esecuzione di aggiuntivi test pre-market sui dispositivi di classe D, e la loro creazione segue queste premesse:

  • Aprire dei tavoli di discussione con i Paesi Membri riguardo gli aspetti pratici dell’istituzione degli EU reference laboratories
  • Produrre atti d’implementazione che coprano i compiti, i criteri e le sensazioni relativi ai reference laboratories
  • Sondare la capacità operativa richiesta dagli stakeholder agli EU reference laboratories
  • Lanciare una bando d’applicazione per i Paesi Membri e per il Joint Research Centre
  • Valutare le domande e designare i richiedenti qualificati come EU reference laboratories

Le azioni Ad alta priorità per l’implementazione dell’IVDR

Le Autorità Europee descrivono le azioni ad alta priorità come “non essenziali per consentire ai produttori di immettere i loro prodotti sul mercato, ma che faciliterebbero moltissimo il lavoro degli attori coinvolti“. Questo tipo di azioni riguarda diverse aree:

  • Specifiche comuni
  • Linee guida per Organismi Notificati come, ad esempio, il test dei lotti e l’Articolo 113(3) dell’IVDR
  • Valutazione della performance e panel di esperti
  • Standard cui l’IVDR si riferisce
  • Diagnostiche di accompagnamento e collaborazione con gli appropriati stakeholder come l’EMA
  • In-house devices

Alcune di queste azioni, sia essenziali sia ad alta priorità, sembrerebbero piuttosto ambiziose per una data così ravvicinata come quella dell’entrata in vigore dell’IVDR. Molti di questi sforzi tuttavia stanno rispettando le finestre di tempo assegnate per il loro completamento, e molti – tra le alte priorità – sono addirittura già stati terminati.
Infine occorre ricordare la proposta di rinviare le scadenze di alcune parti dell’IVDR, che potrebbe dare ancora più tempo alle Autorità Europee e agli stakeholder.


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