stabilità

Designati nuovi Notified Body per MDR e IVDR

MDR

UDEM Adriatic d.o.o. di Zagabria è il nuovo Notified Body inserito nel NANDO e designato ai sensi del Regolamento (EU) 2017/745 (MDR).

UDEM non è elencato come Organismo Notificato per la Direttiva 93/42/CEE sui dispositivi medici (MDD), e quindi si tratta di un nuovo Organismo Notificato.

Attenzione al campo di applicazione

Il campo di applicazione di UDEM è limitato, ad esempio l’azienda non può certificare i dispositivi impiantabili attivi o gli attivi non-impiantabili che utilizzano radiazioni.
Altre limitazioni riguardano i codici con campo di applicazione orizzontale. Ad esempio i codici MDS 1002 e 1003, riguardanti i dispositivi prodotti utilizzando tessuti e cellule di origine umana o animale, non sono coperti dal NB.
Questo significa che le aziende dovranno fare una valutazione approfondita prima di contattare UDEM o altri Notified Body per la certificazione.

Perchè è interessante un NB con ambito ristretto

I requisiti per designare un Notified Body per MDR sono coperti da regole e procedure severe.
Questi saranno stati applicati a UDEM, così come sono stati applicati alle organizzazioni che sono già state designate. Ciò significa che i certificati emessi da UDEM avranno esattamente lo stesso valore dei certificati emessi da Organismi Notificati molto più grandi e conosciuti: consentiranno quindi ai produttori di dispositivi coperti da tali certificati di applicare la marcatura CE ai loro prodotti e di inserirli nel mercato UE.

Il fatto che UDEM non copra tutti i codici potrebbe essere un punto di forza per l’Organismo Notificato e un vantaggio per le aziende.
I cosiddetti organismi notificati a “ambito ristretto” sono generalmente interessanti per le organizzazioni più piccole con un portafoglio di prodotti limitato.
Gli organismi notificati di “ampio ambito” potrebbero essere molto impegnati con le grandi società, mentre un organismo notificato di ambito ristretto potrebbe essere in grado di prestare maggiore attenzione ai clienti più piccoli.
Ovviamente questo richiede un’attenta considerazione.
UDEM infatti potrebbe non avere uffici in tutto il mondo, il che renderebbe gli audit in loco più costosi e, se il portafoglio dell’azienda crescesse, un Organismo con ambito ristretto potrebbe non essere più la scelta migliore.

A seguito della designazione di UDEM, sono 18 gli Organismi Notificati in grado di certificare i dispositivi medici secondo MDR:

  • UDEM Adriatic (Croazia)
  • GMED (Francia)
  • DEKRA Certification (Germania)
  • DOS Medizinprodukte (Germania)
  • MDC Medical Device Certification (Germania)
  • Medcert Zertifizierungs- und Prüfungsgesellschaft für die Medizin (Germania)
  • TÜV Rheinland LGA Products (Germania)
  • TÜV SÜD Product Service (Germania)
  • CE Certiso Orvos (Ungheria)
  • National Standards Authority of Ireland (NSAI) (Irlanda)
  • IMQ (Instituto Italiano del Marchio di Qualita) (Italia)
  • BSI Group The Netherlands (Olanda)
  • DARE!! Services (Olanda)
  • DEKRA Certification (Olanda)
  • DNV GL Presafe (Norwegia)
  • 3EC International (Slovacchia)
  • Intertek Medical Notified Body (Svezia)
  • BSI Assurance UK (UK)

IVDR

TÜV Rheinland è il quinto Notified Body (NB) inserito nel database NANDO e designato ai sensi del Regolamento UE 2017/746 (IVDR) insieme a:

  • BSI Assurance UK Ltd. (UK)
  • BSI Group The Netherlands B.V. (Olanda)
  • DEKRA Certification GmbH (Germania)
  • TÜV SÜD Product Service GmbH Zertifizierstellen (Germania)
  • TÜV Rheinland LGA Products GmbH (Germania)

Deadline e difficoltà

Un position paper pubblicato a novembre 2020 dall’Associazione Europea degli Organismi Notificati ha sollevato preoccupazione in merito alla fattibilità dell’implementazione dell’IVDR nei tempi prestabiliti (la scadenza è fissata a maggio 2022).
Il basso numero dei Notified Body designati ai sensi dell’IVDR è uno dei problemi principali evidenziati dal documento.

L’associazione ha affermato che sosterrà la data di maggio 2022 solo se due condizioni saranno soddisfatte entro la fine del 2020, una delle quali è la designazione ai sensi dell’IVDR di almeno la metà dei 22 organismi notificati esistenti.

Una panoramica rilasciata a dicembre dalla Commissione Europea mostra che sono 15 gli Organismi Notificati ad aver fatto richiesta per la designazione IVDR. Ma poichè molte delle domande sono ancora nelle fasi iniziali, la richiesta dell’Associazione Europea degli Organismi Notificati non può essere soddisfatta.


Fonti:

Overview of NBs at each stage of the process (dicembre 2020)

Team-NB Position Paper (novembre 2020)

Database NANDO

Novità per la registrazione presso MHRA di MD e IVD

MHRA ha pubblicato una nuova linea guida sui requisiti di registrazione e le deadlines per i dispositivi medici e gli IVD che sarà in vigore da gennaio 2021.

Chi è coinvolto?

I produttori di dispositivi medici in Classe I, IVD e dispositivi custom-made con sede nel Regno Unito o i cui Rappresentanti hanno sede in Irlanda del Nord dovranno registrarsi presso MHRA a partire dal 1 gennaio 2021.
Tutte le altre tipologie di dispositivo dovranno essere registrati entro la fine del periodo di grazia previsto sulla base della classe del dispositivo.

Validità delle Direttive e dei Regolamenti EU

In Gran Bretagna i dispositivi devono essere conformi alla Medical Devices Regulations 2002 (UK MDR 2002) e registrati presso MHRA.

Fino a giugno 2023, MHRA continuerà a riconoscere la marcatura CE così come la compliance alle Direttive EU e al MDR/IVDR.
Da quel momento in poi, i produttori dovranno ottenere il marchio di conformità del Regno Unito (UKCA) per poter vendere sul mercato inglese, scozzese e gallese.
In Irlanda del Nord saranno invece applicati requisiti dedicati per quanto riguarda la marcatura CE e lo UKNI.

Deadline per la registrazione

MHRA ha stabilito le seguenti deadline per la registrazione:

  • 1 Maggio 2021: dispositivi impiantabili attivi, MD di Classe III, impiantabili di Classe IIb, IVD Lista A.
  • 1 Settembre 2021: dispositivi non-impiantabili di Classe IIb, MD di Classe IIa, IVD Lista B, self-test IVD.
  • 1 Gennaio 2022: MD di Classe I, IVD da produttori o Rappresentanti Autorizzati extra-UK.

Il mancato rispetto di queste deadline comporterà il divieto di vendere il dispositivo sul mercato inglese.

La registrazione nel DORS

Entro i termini di registrazione applicabili, i produttori di dispositivi medici devono inviare informazioni sulla società, sul dispositivo e sulla persona responsabile per il Regno Unito (UKRP) a MHRA tramite il sistema di registrazione online dei dispositivi (MHRA DORS).
Le aziende dovranno creare l’account sul sistema prima di inserire i dati di registrazione.

Le informazioni richieste per i produttori sono:

  • sede legale
  • nome dell’azienda
  • tipologia di azienda
  • contatto amministrativo
  • copia dell’evidenza scritta che dimostri la nomina di Persone Responsabili

Le informazioni necessarie per i dispositivi sono:

  • Regolamenti applicati
  • classe del dispositivo
  • codice Global Medical Devices Nomenclature (GMDN) e termine per descrivere il dispositivo
  • nome del dispositivo
  • dettaglio del modello o della versione del dispositivo
  • numero di catalogo/riferimento
  • UDI-DI
  • UK Approved Body o EU Notified Body
  • attributi quali sterilità, presenza di lattice, compatibilità con la risonanza magnetica ecc.

E’ inoltre necessario fornire copia dei certificati di conformità.

Le informazioni dovranno essere accurate ed aggiornate. MHRA si riserva il diritto di richiedere ulteriore documentazione tecnica a dimostrazione della conformità del prodotto.

MHRA accetterà solo le registrazioni di dispositivi effettuate da aziende o Persone Responsabili con sede in UK o Nord Irlanda.

Una volta effettuata la registrazione, il nome dell’azienda e l’indirizzo saranno aggiunti al Public Access Database for Medical Device Registration.
I produttori di IVD non compaiono all’interno del database per questioni di riservatezza.

Costi

Per ciascuna domanda di registrazione è richiesto il pagamento di £100.
E’ possibile registrare fino a 100 dispositivi (GMDN) con un massimo di 20,000 prodotti per ogni domanda.


Fonti e link utili:

Guidance, Register medical devices to place on the market (31/12/2020)

GMDN Agency

MHRA DORS Account Request

Public Access Database for Medical Device Registration

The Medical Devices Regulations 2002

audit

EMA linea guida sul Distant Assessment

Attualmente le ispezioni GMP/GDP on site non sono possibili a causa della pandemia. Dunque un Distant Assessment può aiutare a determinare la compliance ai principi GMP/GDP e alle linee guida.
Arriva dall’EMA una nuova linea guida che fornisce qualche considerazione per gli ispettori sulle valutazioni a distanza.

La linea guida si applica ai produttori, importatori, distributori e ai laboratori di Controllo Qualità in UE, e ai produttori e laboratori di Paesi Terzi.

Il Distant Assessment

La definizione che viene data di Distant Assessment all’interno del documento è la seguente: “Assessment of the compliance of a site with the Union GMP/GDP principles performed by officials of Union Competent Authorities on the basis of documents and interviews and supported by technology for communicating, accessing systems, sharing and reviewing documents and other information, without the inspectors being physically present at the sites where the activities subject to the assessment have taken place and where the inspection would ordinarily be hosted“.

Ovvero: Valutazione della compliance di un sito ai principi GMP/GDP eseguita dalle Autorità Nazionali Competenti sulla base di documenti e interviste e supportata da tecnologie per la comunicazione, sistemi di accesso, documenti in condivisione ecc, senza che l’ispettore sia fisicamente presente nel sito in cui le attività sotto verifica hanno luogo e dove l’ispezione sarebbe normalmente svolta.

Il documento sottolinea che le ispezioni on site dovranno riprendere non appena le circostanze lo permetteranno. Tuttavia evidenzia anche l’applicabilità della valutazione a distanza a tutti i tipi di ispezioni, in qualunque sito e per qualsiasi forma farmaceutica, previa attenta valutazione delle criticità di ciascuna situazione.

I prerequisiti

Per poter garantire l’efficacia della valutazione a distanza è necessario che:

  • venga effettuata una valutazione del rischio;
  • si valuti la fattibilità dell’ispezione a distanza;
  • si tenga in considerazione la compliance history del sito e la data dell’ultima ispezione;
  • si utilizzino piattaforme adeguate e sicure per lo scambio documentale e di dati;
  • vi sia la possibilità di discutere in real-time attraverso strumenti di videoconferenza;
  • si valuti la possibilità di condividere lo schermo per mostrare i sistemi computerizzati utilizzati;
  • siano disponibili telecamere o altri strumenti di videoregistrazione (smart-glasses, droni…) per permettere di valutare come vengono effettuate le operazioni, lo stato delle strutture e la documentazione rilevante;
  • si consideri la lingua dell’ispettore e il luogo di provenienza.

Preparare e condurre il Distant Assessment

La linea guida scende nel dettaglio su come pianificare e condurre un Distant Assessment. La maggior parte delle indicazioni fornite sono del tutto simili a quanto avviene per le ispezioni on site.

Dunque l’ispettore deve arrivare preparato alla valutazione a distanza e deve documentarsi sul sito da ispezionare, condividendo precedentemente con l’azienda l’agenda dell’audit.
E’ possibile richiedere in anticipo parte della documentazione all’azienda o fornire un elenco di documenti che dovranno essere pronti al momento della valutazione.

La piattaforma e il cloud per la condivisione documentale dovranno essere concordati e testati in anticipo. Sarebbe opportuno che lo staff IT fosse a disposizione per risolvere eventuali problemi.

Come per un audit on site, l’ispezione a distanza comincia con una riunione di apertura e termina con una riunione di chiusura e l’invio di un report.

Per i nuovi siti, in caso di non conformità critiche riscontrate durante il Distant Assessment, la domanda di autorizzazione sarà messa in attesa fino a che non sarà eseguita l’ispezione on site.
Negli altri casi, se saranno riscontrate non conformità critiche, si seguiranno gli step previsti normalmente e sarà rilasciato un certificato di non compliance al sito.


Fonte

Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessments

Perchè FDA non utilizza i Distant Assessment?

A quasi un anno dall’inizio della pandemia, FDA, a differenza delle sue controparti straniere, non ha ancora proposto alternative alle ispezioni in loco, mostrandosi esitante nel decidere se e come condurre Distant Assessment o ispezioni da remoto.

Ora però crescono sempre di più le critiche ed FDA deve affrontare il problema, come mostra un articolo comparso sul sito di Bloomberg.
L’autore dell’articolo critica FDA per non aver trovato alcuna alternativa alle ispezioni on site durante la pandemia.
Senza le ispezioni si sta andando incontro a carenza di medicinali, inclusi quelli utilizzati per trattare i pazienti affetti da Covid-19.

Come esempio si cita quanto accaduto a novembre, quando FDA ha posticipato l’approvazione per Liso-cel, una terapia proposta da Bristol Myers Squibb per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma a cellule-B.
L’azienda ha riferito che, per colpa della pandemia, gli ispettori non si sono potuti recare presso l’azienda nonostante il prodotto fosse classificato come mission critical e dunque sarebbe dovuto essere ispezionato nonostante le restrizioni.

Mission critical: un farmaco che può dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie disponibili e ha il potenziale per affrontare esigenze mediche non ancora soddisfatte.

Inoltre, ad agosto FDA aveva pubblicato una guideline in cui sottolineava la volontà di utilizzare altri strumenti per determinare la compliance dei siti produttivi che non potevano essere ispezionati on site. Tuttavia pare che nessuno di questi “strumenti” sia mai stato utilizzato.

FDA avrebbe potuto effettuare un Distant Assessment e pare che numerose aziende farmaceutiche abbiano chiesto all’Agenzia di condurre le ispezioni da remoto negli ultimi mesi al fine di risolvere i problemi di conformità e ottenere l’approvazione dei farmaci critici. Richieste puntualmente respinte da FDA, che non ha pubblicato alcun programma per istituire controlli di questo tipo.

Nel frattempo crescono l’elenco di strutture non controllate, la lista delle domande di prodotti non approvati, e l’elenco dei farmaci in carenza.


Fonte:

FDA Fiddles With Remote Drug Inspections While Pharma Burns

Nuovo Q&A sulla posizione dell’Irlanda del Nord post Brexit

Mancano pochi giorni all’uscita ufficiale del Regno Unito dall’UE. A partire dal 1 gennaio 2021, il Regno Unito sarà considerato un Paese Terzo con enormi conseguenze per i prodotti medicinali e gli API.

Attualmente non esistono accordi o MRA che regolino le relazioni future tra UK e UE.
Al momento in cui scriviamo è stata fissata una nuova scadenza. Ursula von der Leyen e Boris Johnson cercheranno un compromesso sul nuovo accordo commerciale entro domenica 13 dicembre.

Nel frattempo l’EMA ha pubblicato un nuovo documento Q&A che chiarisce diverse questioni emerse durante le negoziazioni per la Brexit riguardanti la posizione dell’Irlanda del Nord.
Nel protocollo per l’Irlanda del Nord si legge:

Northern Ireland will continue to enforce the EU’s customs rules and follow its rules on product standards. And this will make checks on goods travelling from Northern Ireland (a non-EU country) into the Republic of Ireland (an EU country) unnecessary.


Quindi l’Irlanda del Nord continuerà a far rispettare le norme doganali UE rendendo superfluo il controllo sul passaggio di merci dall’Irlanda del Nord (non UE) alla Repubblica d’Irlanda (UE).

Q&A sulle GMP

Nel documento EMA appena pubblicato sono stati inoltre chiariti alcuni punti riguardanti la certificazione e il rilascio del lotto da parte di un produttore sito in Irlanda del Nord:

Based on the provisions of Protocol on Ireland/Northern Ireland, the batch release by an importer/manufacturer established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA also after 31 December 2020.
Similarly, quality control testing for the purpose of release to the market conducted by testing sites established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA.
Conversely, medicinal products shipped from Great Britain to Northern Ireland after 31 December 2020 will be considered imports and will be subject to the above requirements concerning importation, quality control testing and batch release.

Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland
EMA/520875/202, §14.1

Tra le domande presenti nel capitolo 14 del documento, sono di particolare rilevanza GMP le seguenti:

Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti dell’Irlanda del Nord?

Le Autorizzazioni, i certificati GMP e rapporti di non conformità emessi dalle Autorità britanniche dopo la fine del periodo di transizione per i produttori situati in Irlanda del Nord continueranno ad essere disponibili nel database EudraGMDP.

Quali requisiti si applicano all’approvvigionamento di sostanze attive dall’Irlanda del Nord?

Le sostanze attive per medicinali ad uso umano possono essere importate nell’UE solo se accompagnate da written confirmation dell’Autorità competente del Paese terzo esportatore.
Dopo il 31 dicembre 2020 le spedizioni di sostanze attive prodotte in Irlanda del Nord non dovranno essere accompagnate da written confirmation rilasciata dalle Autorità britanniche.
Questa sarà invece necessaria per le sostanze attive prodotte in Gran Bretagna e spedite dopo il 31 dicembre 2020 in Irlanda del Nord o in UE.


Fonte

“Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland

Ispezioni GMP in Russia

Sono molte le aziende farmaceutiche europee che desiderano entrare nel mercato russo ma hanno poca o nessuna esperienza con le Autorità russe e i loro ispettori.
Ma cosa bisogna sapere sulle ispezioni dell’Autorità russa?

Lo State Institute of Drugs and Good Practices, subordinato al Ministero dell’industria e del commercio (Minpromtorg) , è l’Autorità competente per le ispezioni GMP. La domanda per il rilascio del certificato GMP deve invece essere inviata direttamente al Minpromtorg.

Tasso di successo e non conformità

Il tasso di successo delle ispezioni condotte dall’Autorità russa è del 70%. La probabilità di successo per le grandi aziende è il doppio rispetto a quella delle imprese medio-piccole.

Anche nelle grandi aziende farmaceutiche che sono in possesso di certificati GMP europei e americani, gli ispettori russi spesso riscontrano notevoli irregolarità, a seguito delle quali il Minpromtorg si rifiuta di rilasciare il certificato GMP.
Le deviazioni maggiori riguardano principalmente la produzione di prodotti sterili e la root cause analysis.

Quali linee guida

Le linee guida GMP attualmente in vigore in Russia sono la diretta traduzione delle GMP Europee del 2013 (versione 4.0).
Le linee guida non sono cambiate dal 2016, anno di istituzione dell’Autorità, tuttavia dal 2020 la Russia avrebbe dovuto seguire le nuove GMP dell’Unione Economica Eurasiatica (EAEU).
Queste linee guida sono la traduzione delle GMP Europee del 2015.
In realtà la data di implementazione è stata posticipata di un anno a causa del Covid-19.

L’ispezione

L’ispezione comincia con l’invio da parte del produttore di una domanda di ispezione e di una lista di documenti al Minpromtorg.
Entro i 10 giorni successivi, il Ministero esamina i documenti inviati e se non ci sono domande invia la richiesta di ispezione all’Autorità competente.

L’istituto calendarizza l’ispezione, la notifica all’azienda e prepara un’agenda di audit tenendo in considerazione gli elementi del processo produttivo da ispezionare.
L’agenda viene condivisa con l’azienda, in modo da permetterle di preparare l’ispezione e i documenti.

Il team ispettivo che visita il sito è composto di almeno 2 ispettori.
Ogni ispezione dura dai 3 ai 5 giorni.

L’ispezione si apre con una riunione e al termine di ogni giornata ci si incontra per discutere le osservazioni fatte durante la visita.
E’ comunque previsto anche un meeting finale durante il quale vengono comunicate le non conformità riscontrate (non vengono classificate).

Se il prodotto per il mercato russo è prodotto, riempito, impacchettato ecc. su diverse linee o impianti, gli ispettori vorranno vederli tutti.

Il report viene preparato entro 30 giorni dall’ispezione: una copia resta all’Autorità, una viene inviata al rappresentante russo del produttore e una terza copia al Minpromtorg.

Il report può includere solo le non conformità che si sono discusse durante la riunione di chiusura dell’ispezione.
Non appena il report è completato, viene informata l’Autorità di regolamentazione del rispettivo Paese del produttore.

Le ispezioni russe non sono poi diverse da quelle di altri Paesi: gli ispettori si assicurano che la produzione del sito ispezionato sia in compliance con le GMP adottate in Russia.

Naturalmente, tutte le ispezioni hanno delle particolarità che dipendono dall’interpretazione e dall’approccio adottato dagli esperti.
Non tutti gli ispettori classificano le non conformità (critica/maggiore/minore) allo stesso modo e tutto dipende dall’interpretazione individuale, dalla qualifica e dall’esperienza dell’auditor.

Attenzione a come si compila la domanda

I processi produttivi vengono controllati in base alla domanda inviata dal produttore al Minpromtorg per ogni singola preparazione.
Quindi si deve stare molto attenti nella compilazione della domanda e specificare solo i prodotti che sono rilevanti per il Paese di destinazione e quindi dovrebbero essere parte dell’ispezione.

E’ capitato che, a causa di un problema di traduzione nella domanda, tutti i prodotti del sito fossero oggetto dell’ispezione russa. Nonostante avessero capito dove fosse l’errore, gli ispettori hanno dovuto comunque ispezionare tutti i prodotti e non solo i due rivolti al mercato russo.

Gli ispettori

Compito degli ispettori è verificare che i farmaci inviati in Russia siano sicuri. Spesso all’inizio di un’ispezione si sentono gli ispettori dire “Non controlleremo solo la conformità agli standard GMP, ma anche che l’azienda stia effettivamente producendo ciò che ha dichiarato nella domanda“.

Gli ispettori russi hanno la reputazione di essere molto rigidi sulla compliance alle norme e molto severi ma altrettanto competenti e corretti nella valutazione.
Tutti hanno un passato nell’industria e molti di loro sono particolarmente giovani ma non per questo meno esperti nel settore.
La loro aspettativa? Che le risposte alle loro domande siano date in modo onesto e senza nascondere nulla.

Consiglio

Una buona abitudine per affrontare un’ispezione è che ogni azienda farmaceutica ispezionata incarichi personale esperto di rispondere alle domande degli ispettori ove possibile.
E ovviamente è essenziale incaricare interpreti affidabili che siano all’altezza del compito.

Swissmedic, chiarimenti su ispezioni e validità dei certificati GMP

A causa della situazione relativa alla pandemia COVID-19 e delle diverse misure introdotte dai vari Cantoni, Swissmedic ha deciso di modificare il modo in cui effettua le ispezioni.
Le ispezioni in campo sanitario verranno eseguite solo dopo aver chiarito in anticipo eventuali problemi di capacità correlati al COVID-19

Le ispezioni si svolgeranno nel rispetto delle misure di sicurezza raccomandate, includendo anche valutazioni in remoto e/o on-site posticipate.

Le valutazioni di sicurezza – sia quelle non routinarie e “for cause“, sia quelle di routine specifiche del processo – si svolgeranno preferibilmente on-site.
In questo caso, le aziende devono prendere le necessarie precauzioni di sicurezza per le ispezioni (sale riunioni con spazio sufficiente, numero limitato di partecipanti, risorse elettroniche per la valutazione dei documenti, mascherine, disinfettanti, ecc.).

Swissmedic ha inoltre chiarito che i certificati GMP rilasciati dopo le ispezioni nel 2017 e 2018 resteranno validi fino al 2021 o comunque fino alla prossima ispezione.

I certificati GMP di Swissmedic mostrano la data dell’ispezione su cui si basa il certificato ma non contengono una data di scadenza.
Tuttavia, in conformità con l’approccio europeo ai certificati, le aziende o altre Autorità spesso presumono che i certificati GMP basati su un’ispezione avvenuta più di 3 anni fa non siano più significativi in ​​termini di conformità e quindi perdano di validità.

Tuttavia, a causa della crisi attuale, per le ispezioni vengono prese decisioni su base individuale, secondo analisi del rischio e con un approccio differente in base alla situazione.
Dunque la normale frequenza ispettiva non può essere garantita.


Fonti:

Swissmedic: Validity of GMP certificates 
Swissmedic: Inspections during the COVID-19 pandemic – additional change

EMA: i limiti API delle nitrosammine applicati anche al prodotto finito

In un comunicato di novembre, EMA ha annunciato che il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) ha allineato le raccomandazioni per limitare le impurezze nitrosamminiche nei sartani con quanto stabilito per altre classi di medicinali.

Le nitrosammine sono classificate come probabili cancerogene per l’uomo. Nella stragrande maggioranza dei medicinali a base di sartani, queste impurità non sono state trovate o erano presenti a livelli molto bassi.

Il cambiamento principale riguarda i limiti che prima si applicavano agli API ma che ora si applicheranno anche al prodotto finito. Questi limiti, basati su standard internazionali (ICH M7(R1)) dovrebbero assicurare che il rischio di cancro causato dalle nitrosammine presenti nei sartani sia inferiore a 1/100.000 per una persona che prende il farmaco per tutta la vita.

In linea con le precedenti raccomandazioni, le aziende sono chiamate a introdurre appropriate strategie di controllo per prevenire o limitare la presenza di nitrosammine anche adattando e ottimizzando i processi produttivi.
Le aziende devono valutare il rischio della presenza di nitrosammine nei propri prodotti ed eseguire tutti i test necessari.


Fonte:

EMA: Alignment of recommendations for sartans with those for other medicines

ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

Dalla WHO arrivano le GMP per la fase di sviluppo farmaceutico

Considerata l’emergenza sanitaria in atto e la necessità di sviluppare prodotti medicinali in modo rapido, la WHO ha pubblicato una nuova linea guida sulle GMP per i lotti di sviluppo, i lotti pilota e i dati di stabilità presentati nei dossier per l’autorizzazione all’immissione in commercio.

Al momento non esistono altre linee guida che trattano l’argomento, sebbene i dati raccolti da questi lotti impattino la stabilità, la convalida di processo e lo sviluppo dei metodi analitici di un prodotto.

La deadline per i commenti è stata fissata al 6 gennaio 2021.

Scopo e campo di applicazione

Il focus del documento è sulla formulazione e lo sviluppo farmaceutico ma i principi descritti possono essere tenuti in considerazione anche in aziende differenti, quali quelle per la produzione di dispositivi medici.
Lo scopo è quello di fornire una guida GMP alle strutture di R&D.
La linea guida mira inoltre a garantire che siano seguiti i sistemi corretti, assicurando l’adeguatezza, l’affidabilità e la qualità di prodotti, processi, procedure e dati.

La linea guida si applica alle strutture di R&D per medicinali prodotti da:

  • sintesi chimica
  • estrazione
  • coltura cellulare o fermentazione
  • fonti naturali
  • combinazione dei processi sopra riportati

Copre inoltre lo sviluppo di procedure e processi destinati al trasferimento e all’uso nei dossier per l’autorizzazione AIC, convalida del processo, attività correlate a TOT (Transfer of Technology), convalida, controllo qualità, attività di laboratorio.

Sono esclusi dalla trattazione vaccini, sangue/plasma/cellule e derivati, radiofarmaci, gas medicali e prodotti per la terapia genica.

La WHO ha precedentemente emesso anche una nuova linea guida sulle GMP per gli IMPs che fa specifico riferimento ai prodotti per gli studi clinici.

A causa della natura del lavoro di ricerca e delle crescenti aspettative di conformità agli standard di produzione, è previsto che la guida si applichi sulla base della valutazione del rischio, in modo crescente. Il rigore delle GMP dovrebbe aumentare man mano che il processo procede dal lavoro di ricerca iniziale alle fasi finali di sviluppo e formulazione.

Sistema qualità

Come previsto anche dal Volume 4 delle EU GMP, nel documento si richiede che vi sia un sistema di gestione qualità che disponga di risorse adeguate, di un’organizzazione scritta e di procedure da seguire.
Quando si parla di risorse adeguate si fa riferimento a:

  • personale in numero sufficiente, formato e qualificato
  • spazi e locali adatti
  • attrezzature e macchinari conformi
  • materiali, contenitori ed etichette adatte
  • sistemi di stoccaggio e trasporto adeguati

Anche in questo caso, ruoli e responsabilità devono essere chiari, comunicati e implementati. Lo scopo del sistema qualità deve essere quello di garantire il miglioramento continuo e facilitare l’innovazione.
Il sistema qualità dovrebbe inoltre assicurare che:

  • istruzioni e procedure siano scritte in modo chiaro e correttamente implementate
  • vengano raccolti dati durante la produzione e il controllo qualità
  • le deviazioni siano segnalate e investigate
  • vi sia un sistema per il quality risk management
  • siano effettuati tutti i controlli necessari sulle materie prime, i prodotti intermedi e in bulk
  • si effettuino calibrazioni e convalide
  • i prodotti e i processi siano in accordo alle GMP
  • si raggiungano gli obiettivi previsti
  • ci siano procedure di pulizia convalidate
  • siano previsti test di stabilità secondo protocolli scritti
  • i dati rispettino i requisiti ALCOA +

Qualifica e convalida

Le qualifiche e le convalide necessarie devono essere identificate secondo un approccio basato sul rischio e devono essere adeguate alla fase di ricerca e sviluppo.
L’approccio utilizzato deve essere definito e documentato all’interno di un Validation Master Plan.
Le attività di qualifica e convalida effettuate devono dimostrare chiaramente che le specifiche richieste sono soddisfatte. Report e protocolli devono essere disponibili a richiesta.

Attività in outsourcing

Ampio spazio è stato dedicato alle attività in outsourcing, dividendo il capitolo in paragrafi specifici per:

  • contract giver
  • contract acceptor
  • agreement

In generale, la linea guida evidenzia la necessità di un accordo scritto tra le parti che descriva nel dettaglio le responsabilità e le attività attribuite a ciascun partner.

Interessante notare che all’interno del paragrafo dedicato all’agreement, la WHO richiede che l’accordo sia stilato da personale competente esperto di ricerca, sviluppo e GMP.
Si evidenzia poi che il contratto deve prevedere l’audit al contract acceptor.

Auto-ispezioni

Come previsto dalle EU GMP, anche in questo documento viene inserito un capitolo dedicato alle auto-ispezioni che richiede un programma scritto di self-ispection a cadenza regolare.

Le aree da coprire durante un’auto-ispezione devono includere:

  • personale
  • locali, inclusi quelli del personale
  • manutenzione
  • stoccaggio di materie prime e prodotti finiti
  • macchinari e strumenti
  • produzione e controlli in-process
  • controllo qualità
  • documentazione
  • sanitizzazione e igiene
  • qualifica e convalida
  • calibrazione degli strumenti o sistemi di misura
  • etichette
  • risultati di precedenti ispezioni

Locali e apparecchiature

Nella linea guida WHO viene data grande importanza ai requisiti per i locali e gli spazi.
Il documento sottolinea l’importanza di una corretta progettazione e di un adeguato layout al fine di minimizzare i rischi di errore e permettere la migliore pulizia per evitare contaminazione ed effetti avversi sul prodotto.

Come previsto dal capitolo dedicato alla pulizia, anche in questa sezione si richiedono procedure di pulizia dettagliate e scritte.

Un punto specifico del capitolo è riservato alle gabbie degli animali che devono essere isolate rispetto alle altre aree, con accesso separato e con un controllo dell’aria.

Per le aree di stoccaggio e magazzino si insiste molto sulla segregazione e sulla separazione dei materiali sulla base di una valutazione del rischio. Si evidenzia inoltre la necessità di utilizzare aree sicure e controllate per lo stoccaggio di prodotti radioattivi, narcotici o highly-active.

Tutti gli strumenti e i macchinari devono essere adeguatamente identificati e tarati (ove necessario). I macchinari o gli strumenti difettosi devono essere rimossi dalle aree produttive e il loro status deve essere chiaramente identificato.

Materiali

Il capitolo dedicato ai materiali si apre con la richiesta di qualifica dei fornitori. Segue il requisito di quarantena all’arrivo, secondo valutazione del rischio, e di campionamento e test in accordo alle specifiche.

I materiali, dopo risk assessment, devono essere stoccati in modo da permetterne l’adeguata segregazione e la rotazione secondo una logica di first-use/first-expire.

Una nota a parte riguarda i materiali per operazioni interne (oli, lubrificanti, detergenti, trappole, veleni) che non devono in alcun modo entrare a contatto con il prodotto e che, si suggerisce, dovrebbero garantire la riduzione del rischio per la salute.

Per quanto riguarda i materiali respinti, questi devono essere identificati in modo chiaro e segregati in aree dedicate. La loro gestione tempestiva deve essere approvata da personale autorizzato.

Documentazione

Il capitolo della linea guida dedicato alla documentazione include requisiti per specifiche, procedure, dati, etichette, standard, ricette e record.

In particolare:

  • tutta la documentazione in uso deve essere approvata e periodicamente aggiornata
  • dati, informazioni ed etichette devono essere chiari, leggibili e non fraintendibili
  • nel Laboratorio QC devono essere disponibili farmacopee, standard e range di riferimento
  • tutte le specifiche devono essere disponibili e includere le informazioni richieste
  • devono esserci istruzioni per il packaging
  • le ricette devono contenere la dimensione del lotto da produrre
  • devono esserci record per ogni lotto processato e tali record devono essere verificati, datati e firmati da un responsabile
  • tutte le SOP devono essere disponibili.

Altri capitoli

Un capitolo della linea guida è dedicato nello specifico alla sanitizzazione e all’igiene, per le quali devono essere previste procedure scritte.

Per quanto riguarda il personale, il training e il controllo qualità i requisiti previsti dalla linea guida sono equiparabili a quelli previsti dalle EU GMP.

La linea guida rimanda direttamente alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 7, 2019 per la convalida di processo e all’ICH Q11 per gli aspetti relativi allo sviluppo di processo.
Alla convalida dei processi si fa riferimento con il termine process design. La process design copre il design of experiments (DoE), lo sviluppo di processo (ICH Q8), la produzione per trial clinici, lotti pilota e transfer.

Per gli studi di stabilità, il documento rimanda alla linea guida sui test di stabilità per gli API e i prodotti finiti WHO Technical Report Series, No. 1010, Annex 10, 2018.
Mentre per la convalida delle procedure analitiche si rimanda alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 4, 2019.

Per quanto riguarda il Technology Transfer, nonostante sia in fase di aggiornamento, la linea guida suggerisce di fare riferimento alla WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 7, 2011.

L’ultimo capitolo, dedicato alla convalida delle procedure di pulizia, evidenzia nuovamente il tema della valutazione del rischio e chiede di prendere in considerazione gli HBEL, la cleanability, il Maximum Safe Residue, il Maximum Safe Surface Residue e il Visible Residue Limits nell’approccio alla convalida.
Si fa inoltre riferimento alla WHO Technical Report Series, No. 1019, Annex 3, Appendix 3, 2019 e alla WHO Points to consider when including HBELs in cleaning validation, TRS XXX, Annex 2, 2021.


Fonti:

Guideline on GMP for IMPs

Good Practices for Research and Development Facilities

chi siamo

Warning Letter: l’importanza delle CAPA e di una corretta investigazione degli OOS

Alcune aziende ritengono erroneamente che le CAPA (corrective action and preventive action) siano la conseguenza solo di deviazioni.

Una recente Warning Letter FDA fa invece il punto proprio su questo argomento.

Un’azienda farmaceutica indiana produttrice di farmaci iniettabili sterili e di medicinali solidi ha infatti condotto le investigazioni per OOS e reclami senza prevedere un CAPA plan. Comportamento prontamente evidenziato da FDA.

Questo quanto accaduto.

Caso 1

Il 29 giugno 2019, il test di un lotto di compresse ha ottenuto risultati OOS. L’indagine di Fase I ha confermato il risultato OOS iniziale senza identificare alcuna root cause.
Inoltre, non è stata eseguita un’analisi approfondita di un picco cromatografico sconosciuto osservato accanto al picco dell’impurezza nell’esame HPLC.

Il picco cromatografico è stato attribuito alla contaminazione del campione o ad un problema del carico della colonna HPLC, senza documentazione a supporto.
Nessuno sforzo è stato fatto per determinare se il campione era effettivamente contaminato e non è stato segnalato alcun malfunzionamento della macchina.
L’analista ha anche riferito che la colonna era stata lavata correttamente. Sulla base dell’indagine, il picco non si è ripresentato durante le analisi di prova.

Durante l’indagine di Fase II, la colonna HPLC è stata ricondizionata.
Senza alcuna spiegazione del razionale, il 9 luglio 2019 il lotto è stato ritestato utilizzando la colonna ricondizionata. §
I tre lotti rispettavano le specifiche ma il lotto che aveva dato il risultato OOS iniziale non è stato ritestato.
Successivamente, il lotto incriminato è stato nuovamente testato utilizzando una nuova preparazione del campione con la colonna ricondizionata. Tuttavia, quest’ultima analisi cromatografica è stata interrotta: secondo quanto riferito, si è verificato un errore di comunicazione del sistema.
L’azienda ha nuovamente ricondizionato la colonna HPLC lavandola.
Il lotto è stato rianalizzato dopo che la colonna HPLC è stata ricondizionata più volte.
Il campione rientrava nelle specifiche dunque il prodotto è stato rilasciato.

Non è stata fornita una giustificazione scientifica sufficiente a dimostrare che la colonna HPLC era la causa principale dell’OOS originale.
Mancava inoltre la spiegazione del picco cromatografico.
L’indagine non è chiarisce il motivo per cui il campione originale non è stato rianalizzato utilizzando una nuova colonna HPLC per escludere la contaminazione del campione come causa principale. Mancavano anche informazioni sulla cronologia e sull’utilizzo della colonna HPLC e una valutazione del metodo analitico e delle prestazioni della colonna dell’apparecchiatura.

Caso 2

L’azienda ha ottenuto risultati OOS in tre diversi lotti attribuendone la causa a errori analitici o di preparazione della soluzione e rilasciando poi i lotti.

In tutte e tre le indagini, l’azienda ha attribuito la causa dell’OOS senza una giustificazione scientifica. Gli analisti hanno ripetuto il training per evitare il ripetersi di errori.

Tuttavia mancavano i dettagli del CAPA plan e la misurazione dell’efficacia delle azioni implementate.

Caso 3

Il 2 ottobre 2019, un reclamo ha riferito un problema con delle fiale di vetro.
Durante la produzione di questo lotto è stata avviata una deviazione non pianificata a causa di diverse fiale che mostravano difetti di tenuta.
Circa un’ora dopo l’inizio dell’operazione di riempimento sono stati osservati problemi con la chiusura delle fiale.
Secondo l’indagine svolta a seguito del reclamo, si è verificato un guasto della macchina sigillatrice durante la fabbricazione del prodotto e “potrebbe esserci la probabilità che alcune fiale con sigillatura allentata siano passate inosservate durante l’ispezione visiva“.
Nonostante questo il lotto è stato rilasciato.

Nonostante l’indagine sia stata condotta, la risposta resta comunque inadeguata perchè il rilascio del lotto non è giustificato e non si fa alcun riferimento alle fiale riempite prima di notare il guasto.

Caso 4

L’azienda ha ricevuto diversi reclami da parte dei consumatori legati alla presenza di particelle estranee nel prodotto.
L’indagine ha concluso, senza prove scientifiche, che la causa principale era correlata al cattivo uso del prodotto da parte dell’utente finale.
L’azienda ha esaminato il farmaco senza riscontrare problemi, tuttavia ha utilizzato un lotto diverso da quello segnalato dai consumatori.

Richieste FDA

A seguito di quanto riscontrato, FDA ha chiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione completa del sistema di indagine di deviazioni, discrepanze, reclami, risultati OOS con un piano d’azione dettagliato per ottimizzare questo sistema.
  • Un piano di azione per i lotti indicati nella Warning Letter con valutazione retrospettiva.
  • Una valutazione e un piano di miglioramento per la gestione delle CAPA.
  • Una strategia manageriale per proteggere i pazienti e garantire la qualità dei farmaci.
  • Una valutazione retrospettiva di tutti i risultati OOS.
  • Un remediation plan per la gestione e l’investigazione degli OOS.

Come accade sempre più spesso, FDA suggerisce all’azienda di avvalersi di un consulente esperto per raggiungere la compliance GMP.


Fonte:

FDA’s Warning Letter to Shilpa Medicare Limited