EMA conferma la sospensione dell’AIC dei medicinali a base di ranitidina

Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha confermato la sospensione dell’AIC di tutti i medicinali a base di ranitidina nell’UE a causa della presenza di seppur bassi livelli di un’impurezza denominata N-nitrosodimetilammina (NDMA).

La dichiarazione fa seguito alla richiesta del riesame del parere del CHMP (aprile 2020) da parte di una delle aziende che commercializzano farmaci a base di ranitidina.
Nonostante l’NDMA non sia pericolosa se ingerita in quantità ridotte, in diversi medicinali a base di ranitidina ne sono state riscontrate quantità al di sopra dei livelli accettabili. La causa del problema è ancora incerta.

Per questo motivo il CHMP, che aveva già raccomandato di non utilizzare tali medicinali, ha definitivamente revocato l’AIC di questi prodotti in UE.

L’EMA raccomanda ai pazienti in cura con medicinali a base di ranitidina di chiedere al proprio medico la somministrazione di un farmaco alternativo.

La ranitidina appartiene a una classe di farmaci noti come antagonisti dei recettori H2 dell’istamina, che inibiscono i recettori dell’istamina nello stomaco, riducendo la produzione di acido gastrico.
È utilizzata nel trattamento e nella prevenzione di condizioni quali il bruciore di stomaco e le ulcere gastriche.


Fonte

Documento EMA

Warning Letter sulla gestione di fornitori e contract manufacturer

La qualifica e l’audit ai fornitori rientrano nel Pharmaceutical Quality System (PQS) e ne sono parte indispensabile ormai da molto tempo.
Per questo motivo stupisce che questi argomenti siano oggetto di osservazioni durante le ispezioni GMP.
Uno degli ultimi esempi riguarda un’azienda USA ispezionata da FDA, la Acella Pharmaceuticals, LLC.

L’azienda lavora con un contract manufacturer, anch’esso ispezionato da FDA. La responsabilità della determinazione delle specifiche di produzione è condivisa tra le due aziende, così come indicato dal Quality Agreement.
Tali specifiche tuttavia non risultavano in linea con quanto previsto dalla Farmacopea.

Nonostante l’azienda avesse comunicato l’aggiornamento delle specifiche e avesse dichiarato di non aver rilasciato alcun lotto con API eccedente il 110%, durante l’ispezione FDA ha trovato 13 lotti che eccedevano le specifiche.

FDA ha quindi chiesto all’Acella Pharmaceuticals:

  • una valutazione di tutti i prodotti per determinare l’appropriatezza delle specifiche.
  • una valutazione del rischio per i prodotti con specifiche non appropriate.
  • in caso di prodotti fuori dagli standard compendiali, un CAPA plan che comprenda anche il richiamo dei lotti.
  • procedure aggiornate per garantire la revisione periodica delle specifiche.

FDA ha anche sottolineato un altro problema: il QC non ha supervisionato adeguatamente il contract manufacturer per verificare che le date di scadenza indicate fossero supportate da dati di stabilità adeguati.

A seguito dell’ispezione al fornitore, FDA ha infatti scoperto che non c’erano dati di stabilità a lungo termine a supporto dei lotti prodotti.
Anche in questo caso la responsabilità di quanto riportato in etichetta ricade, come da Quality Agreement, sia sull’azienda che sul contract manufacturer.

Dunque l’ispettore ha chiesto:

  • un piano di azione e un riepilogo dei risultati dei test sui retain samples e in caso di OOS, un CAPA plan.
  • un assessment e un remediation plan per assicurare che la Quality Unit abbia le risorse e l’autorità per lavorare efficacemente:
    • procedure robuste
    • disposizioni per la supervisione delle attività
    • supervisione e approvazione delle indagini
  • una descrizione delle modifiche apportate alle procedure e ai processi di audit ai fornitori per garantire che operino in conformità alle GMP.

Fonte

Warning Letter Acella Pharmaceuticals LLC

Swissmedic riprende le ispezioni on site

Swissmedic, l’Agenzia Svizzera per i Prodotti Terapeutici, ha ripreso da luglio le regolari ispezioni on site nel rispetto di tutte le misure di sicurezza (norme sulla distanza e di igiene, monitoraggio delle infezioni da coronavirus ecc.).

Questo ciò che si legge sul sito dell’Agenzia

Dopo i graduali allentamenti delle misure contro la diffusione del nuovo coronavirus avvenuti in Svizzera nell’estate 2020, Swissmedic ha deciso di effettuare di nuovo le regolari ispezioni in loco, a condizione che vengano rispettate le necessarie misure di protezione e sia garantita una procedura di ispezione sicura per tutte le parti coinvolte.

Alle aziende viene chiesto di compilare un questionario con cui si rilevano e attestano le misure di protezione per le ispezioni durante il COVID-19. Swissmedic o gli ispettorati regionali definiscono l’esatta procedura di ispezione in base al rischio.

Durante l’ispezione, l’azienda ispezionata deve mettere in atto provvedimenti adeguati quali sale riunioni spaziose, numero ridotto di personale, risorse elettroniche e mascherine nel caso in cui non si riesca a garantire il distanziamento.


Fonte

Swissmedic

warning letter

Deviazioni ricorrenti: non è sempre errore umano

L’errore umano è una delle cause più spesso identificate come root cause di una deviazione. In realtà solo un numero esiguo di non conformità ha come causa diretta un errore umano. L’errata identificazione della root cause si deve spesso ad una gestione della deviazione inadeguata.

Proviamo a capire come evitare gli errori con un esempio.

Deviazione

Prendiamo ad esempio una deviazione in cui il numero di lotto, trasferito manualmente al prodotto prima dell’inizio della produzione, non è corretto.
La root cause analysis identifica la causa nell’errore umano avvenuto durante il trasferimento del numero di lotto.
Non viene invece fatta un’analisi delle possibili cause tecnico-organizzative che stanno alla base dell’errore umano.
Inoltre, negli ultimi tre mesi questa è la terza deviazione dello stesso tipo.


Il problema

Il trasferimento sbagliato del numero di lotto prima dell’inizio della produzione è stato attribuito al fattore umano senza investigare approfonditamente. In una procedura manuale, l’errore umano appare ovvio: un operatore ha semplicemente sbagliato a trascrivere il numero di lotto.

Tuttavia l’errore umano deve essere gestito attentamente e identificato come causa primaria di una deviazione solo una volta che si siano escluse altre cause tecniche, organizzative, procedurali o legate al sistema.

Nel nostro esempio, non si è indagato a fondo sulla possibile natura tecnico-organizzativa del problema. L’azienda ha assegnato un training all’operatore coinvolto e ha considerato chiusa la deviazione, nonostante fosse già il terzo caso documentato.

Se si ha una deviazione ricorrente, se un operatore commette di continuo lo stesso errore o se diversi operatori incappano nello stesso problema, allora la causa potrebbe essere riconducibile al processo e non al solo fattore umano.


Perchè si sceglie l’errore umano

Spesso le SOP aziendali non danno molte indicazioni su come condurre efficacemente una root cause analysis. Quindi è frequente che venga identificata la causa più probabile, ovvero l’errore umano.
Si tratta però solo di ipotesi che devono essere valutate e verificate.


Root Cause Analysis

Ci sono molti metodi che possono essere utilizzati per analizzare le cause di una deviazione e non tutti così complicati come si potrebbe immaginare.

Una delle tecniche più efficaci per scoprire la root cause di una deviazione è la tecnica dei 5 PERCHE’. Proprio come fanno i bambini, ci si chiede il perchè di un cosa per 5 volte, fino a scoprire la causa reale.

  • Perchè l’operatore ha trasferito il numero sbagliato?
  • Perchè è difficile riconoscere il numero di lotto sul documento.
  • Perchè è difficile riconoscere il numero di lotto sul documento?
  • Perchè il documento si trova lontano dall’operatore.
  • Perchè si trova lontano?
  • Perchè i documenti non possono essere messi sul tavolo di lavoro per una questione igienica.

Grazie a questo metodo ci si avvicina sempre di più all’identificazione della causa reale di un problema. Nel nostro caso, una postazione di lavoro scomoda e lontana.

Questa è ancora un’ipotesi e deve essere verificata interrogando gli operatori e valutando l’efficacia delle precedenti misure preventive e correttive.

Nella gestione di una deviazione è fondamentale che siano inclusi sia una root cause analysis dettagliata sia la verifica dell’ipotesi.


Solo una volta identificata la causa di deviazione più probabile si può agire.
Nel nostro esempio abbiamo identificato la causa dell’errore nel fatto che il documento con le istruzioni si trova troppo lontano dall’operatore. A questo punto possiamo riorganizzare il flusso di lavoro oppure mettere il documento in un posto diverso o più visibile per l’operatore.

Se invece si presume che si tratti di errore umano, il retraining sull’operatore non ridurrà il rischio che la deviazione si verifichi di nuovo.


Conclusione

Per evitare che una deviazione si verifichi di nuovo e per gestirla nel modo più efficace, è necessario identificare la root cause reale per eliminarla e prevenirla con misure adeguate. Grazie alle tecniche di root cause analysis come quella dei 5 PERCHE’ è possibile farlo.
La cosa che non bisogna mai dimenticare è la verifica della nostra ipotesi prima di definire il CAPA Plan.

MHRA: arrivano le linee guida per il post-brexit

Il 1 settembre 2020 MHRA ha pubblicato diverse linee guida che spiegano come devono essere regolati i prodotti medicinali, gli API, i dispositivi medici o i clinical trial a partire dal 1 gennaio 2021.

L’MHRA fungerà da Autorità regolatoria autonoma per il Regno Unito per i medicinali e i dispositivi medici. Questo permetterà di prendere decisioni indipendenti dall’UE, sia a livello nazionale che internazionale.

Le linee guida di interesse GMP pubblicate sul sito MHRA sono le seguenti:

  • 2 documenti sui clinical trials che contengono informazioni sulla registrazione dei clinical trial e su come gestire le modifiche ad una sperimentazione clinica.
  • 1 documento sui dispositivi medici che descrive cosa fare per mettere un dispositivo medico sui mercati di UK, Irlanda del nord e UE.
  • 12 documenti sulle licenze che mostrano come funzionerà l’approvazione dei farmaci e dei prodotti biologici dal 1 gennaio 2021.
  • 6 documenti sull’import/export per i medicinali, gli API e gli IMPs.
    Nei documenti sono inclusi anche una lista dei Paesi autorizzati per importazione e una linea guida per l’importazione di prodotti certificati dalle QP dell’Area Economica Europea sotto la supervisione di una Persona Responsabile (RPi)
  • 2 documenti generali sui sistemi informatici che trattano la registrazione per la presentazione dei documenti di autorizzazione all’immissione in commercio a MHRA.

Fonte:

MHRA: Post transition period information; Guidance for industry and organisations to follow from 1 January 2021

Applicare il Quality Risk Management al trasporto farmaceutico

I rischi per il settore GDP

Il Quality Risk Management è un requisito delle GDP e ha come base una buona progettazione e gestione del sistema di qualità. Inoltre fornisce un approccio che garantisce la sicurezza del sistema a favore del paziente, l’efficacia nell’identificazione dei rischi e la loro mitigazione.

Uno dei problemi più comuni che i piccoli e medi distributori si trovano ad affrontare riguarda l’applicazione pratica dei principi del QRM.
Quindi lo scopo di questo articolo è quello di illustrare aspettative e considerazioni sulle GDP utilizzando un esempio pratico: l’applicazione del QRM al trasporto farmaceutico.

Quality Risk Management: processo sistematico per la valutazione, il controllo, la comunicazione e la revisione dei rischi legati alla qualità del prodotto farmaceutico durante tutto il lifecycle.

EU GDP Guidelines SI 2013/C343/01

La teoria

La distribuzione farmaceutica presenta dei rischi intrinseci. Applicando il QRM è possibile identificarli e definirli, rimuoverne alcuni, migliorarne il rilevamento e diminuirne l’impatto. Il QRM permette inoltre di identificare qual è il livello di rischio accettabile.

Nel risk management rientrano non solo i rischi intrinseci ma anche le singole valutazioni dei rischi di qualità che possono essere legati ad un aspetto specifico (ad es. come la valutazione dei rischi associati al trasporto) oppure incorporati nel processo di qualità (ad es. come parte della valutazione di un change)

Il Quality risk management deve assicurare che la valutazione del rischio di qualità si basi sulla conoscenza scientifica, sull’esperienza nel processo e sulla protezione del paziente. Il livello di sforzo, la modalità e la documentazione del processo di quality risk management devono essere commisurati al livello di rischio.

EU GDP Guidelines SI 2013/C343/01

La pratica

Presentiamo di seguito un approccio che illustra i principi del QRM applicati al trasporto.
Ricordiamo che si tratta solo di un esempio e pertanto non è applicabile a tutti i distributori e a tutte le circostanze.

Risk assessment

Il primo step del QRM è la valutazione dei rischi. Analizzare il processo aiuta a identificarne le parti associate a rischi maggiori.
Per applicare questa valutazione al trasporto farmaceutico, possiamo analizzare ciascuna rotta oppure raggruppare rotte o mezzi di trasporto simili.

Ad esempio, un primo gruppo potrebbe includere i prodotti a temperatura ambiente trasportati per via aerea in Europa, un secondo gruppo potrebbe includere i prodotti con catena del freddo trasportati per via aerea in Europa, un gruppo ulteriore i prodotti trasportati su strada con mezzi propri e un altro ancora i prodotti trasportati su strada avvalendosi di un corriere.

Ciascuno di questi gruppi avrà profili di rischio comuni a tutte le spedizioni di quel gruppo ma presenterà anche rischi differenti rispetto agli altri gruppi.
Si devono poi identificare i diversi rischi: ad esempio escursioni termiche, problemi di sicurezza, danni durante il transito o consegne in tempi troppo lunghi.

Prendiamo ad esempio il rischio di temperatura troppo alta.
Identificato come rischio potenziale un’escursione troppo alta della temperatura, dobbiamo cercare di capire:

  • la probabilità che si verifichi
  • l’impatto
  • la rilevabilità

La probabilità

La probabilità dipende da fattori quali la stagione, la geografia del luogo, l’altitudine. La stima iniziale è basata solo sull’esperienza e la conoscenza dell’organizzazione.
Man mano che il modello si sviluppa e si raccolgono i dati sulla temperatura, la qualità e l’obiettività della stima della probabilità miglioreranno.
Per sicurezza, andrebbe incluso alla stima iniziale un fattore di sicurezza che mitighi la carenza di dati.

Il passaggio successivo è quello di valutare l’impatto di un’escursione termica sulla spedizione e sul prodotto.

L’impatto

L’impatto sulla spedizione può includere ritardi nelle spedizioni successive o la possibilità che il cliente rifiuti la spedizione. Per quanto riguarda l’impatto sul prodotto, il fornitore o il cliente deve valutare l’impatto dell’escursione di temperatura sul singolo prodotto nel carico e confrontarlo con il range di temperature accettabili previste per quel prodotto.

Rispetto al trasporto dei farmaci, le EU GDP richiedono chiaramente che le condizioni di stoccaggio richieste siano mantenute durante il trasporto all’interno di limiti predefiniti come descritto dal produttore o sul packaging. E’ responsabilità del distributore assicurare che i mezzi di trasporto e l’attrezzatura utilizzati durante la distribuzione e la gestione dei prodotti medicinali siano adatti all’uso ed equipaggiati per prevenire l’esposizione dei prodotti a condizioni che potrebbero danneggiarne la qualità o l’integrità (EU GDP Guidelines SI 2013/C 343/01 §9.2).

È raro trovare una valida giustificazione scientifica per l’accettazione di un carico soggetto ad escursione e nei casi rari in cui un fornitore o un cliente contatti il titolare AIC per ottenere informazioni sulla stabilità, spesso non è direttamente paragonabile all’escursione vissuta.
Spesso il motivo più comune per accettare una spedizione con un’escursione termica è puramente commerciale ma può sottoporre il paziente ad un rischio e indebolire l’intero processo di gestione del rischio.

La rilevabilità

L’aumento della rilevabilità grazie ad allarmi termici aiuta a prevenire le escursioni e garantisce il mantenimento delle condizioni di temperatura richieste.
Nei casi in cui non si monitori la temperatura di una spedizione è necessaria una convalida robusta con limiti stringenti superati i quali l’intero carico è compromesso.
La tecnologia ha messo a disposizione metodi facili ed economici per rilevare la temperatura ed inviare dati in tempo reale.
E’ però fondamentale che gli allarmi siano settati almeno ai limiti di temperatura accettabili.

Controllo del rischio

Il controllo del rischio prevede l’accettazione del rischio o la sua riduzione ad un livello accettabile.

Gli approcci da considerare possono essere: evitare di distribuire alcuni prodotti in territori specifici che sono al di fuori della possibilità del distributore, effettuare spedizioni locali nelle ore più fredde della giornata nei periodi più caldi, affidare le spedizioni a corrieri in grado di controllare la temperatura durante il trasporto ecc.
Una volta messe in atto tutte le misure necessarie al controllo del rischio, l’azienda deve considerare i nuovi rischi e rivalutare i rischi precedenti.

Se prendiamo ad esempio il trasporto di medicinali su strada, il verificarsi di casi di temperatura troppo alta può essere dovuto alla struttura inadeguata del veicolo. Furgoni scuri con paratie rigide e senza sistemi di raffreddamento tenderanno a scaldarsi maggiormente d’estate mentre furgoni telonati sono maggiormente soggetti agli sbalzi di temperatura e al rischio di furti.
Le aziende devono quindi fare tutte le valutazioni del caso per scegliere la soluzione più adeguata e, nel frattempo, mitigare i rischi.

Comunicare il rischio

La comunicazione del rischio comprende sia la comunicazione interna sia quella esterna all’organizzazione.
Nel nostro esempio sul trasporto, chi seleziona il corriere non dovrà farlo solo sulla base del prezzo ma dovrà sceglierlo da una lista di fornitori approvati sulla base della valutazione del rischio.
In questo caso l’accordo scritto tra fornitore e contract giver rappresenta la via di comunicazione tra le parti e può avere al suo interno misure di mitigazione del rischio (ad es. requisiti minimi dei veicoli, restrizioni sulla sub-fornitura ecc.)

Risk review

Il Quality Risk Management è un processo dinamico, che si adatta alle circostanze interne ed esterne all’azienda. Per questo deve essere rivalutato a cadenza periodica e dopo ogni evento significativo/deviazione.


Fonti

MHRA Blog

Safety Features: si può esternalizzarne l’applicazione?

La Commissione Europea ha pubblicato una nuova versione del “Questions & Answers regarding the implementation of the rule on safety features for medicinal products for human use“, arrivata già alla versione 18.

Alla nuova versione sono state aggiunte quattro nuove domande e risposte, e tre sono state revisionate. L’aggiunta più interessante riguarda l’applicazione delle safety features da parte di un contract manufacturer.

La domanda al punto §4.6 sull’esternalizzazione delle safety features è stata aggiunta anche in risposta alla richiesta da parte dei portatori di interesse come l’Associazione Europea delle QP.

Dunque è possibile dare in outsourcing l’applicazione delle safety features (§4.6)?
La risposta è si. Il prerequisito per esternalizzare ad un contract manufacturer l’applicazione delle safety features è la compliance al capitolo 7 delle EU GMP.
Il contract manufacturer deve avere l’autorizzazione alla produzione e deve essere incluso nell’autorizzazione all’immissione in commercio.
E’ anche importante che il contract manufacturer renda disponibile alla QP che certifica il prodotto finito una dichiarazione confermante la compliance all’Annex 16 delle EU GMP.

E’ invece possibile utilizzare imballaggi esterni con un identificatore univoco (UI) inserito da un fornitore di materiali di packaging. La revisione dalla domanda §4.4 chiarisce quanto segue:

  • I controlli sulla leggibilità e la correttezza delle informazioni nel codice data matrix devono essere svolti prima del rilascio per la vendita.
  • Quando si usa packaging prestampato, deve esserci un accordo scritto che delinei le responsabilità di ogni parte interessata.
  • Il fornitore del packaging deve essere auditato e qualificato.
  • Alla ricezione dei materiali di packaging prestampati, devono essere eseguiti i controlli sulla quantità e la qualità dell’Identificatore Univoco in linea con i principi GMP.

Inoltre è stata rivista la domanda §2.14: E’ possibile stampare separatamente la grafica dei contenitori di medicinali e aggiungere il data matrix nella fase di confezionamento finale, oppure esistono tecnologie di stampa digitale in cui tutta la grafica del packaging e l’UI possono essere stampate in un unico passaggio?
In questo caso il regolamento non specifica come devono essere applicate sull’imballaggio esterno le safety features. Il posizionamento deve essere sotto la supervisione delle Autorità competenti in conformità ai requisiti per l’etichettatura. Le specifiche delle tecnologie utilizzate per applicare l’UI dipenderanno dal singolo produttore che selezionerà il modello più appropriato adatto alle proprie esigenze. Secondo l’Annex 16 delle GMP, paragrafo 1.7.21, apporre l’UI al confezionamento di un medicinale è responsabilità della Persona Qualificata. Qualunque esternalizzazione di questa attività a terzi da parte del produttore del prodotto finito deve essere conforme ai principi descritti nel capitolo 7 delle GMP.


Fonti

Questions & Answers regarding the implementation of the rule on safety features for medicinal products for human use

EU GMP Capitolo 7

EU GMP Annex 16

Arriva la checklist per prepararsi alla Brexit

La fine del periodo di transizione per la Brexit si avvicina e ancora non c’è un accordo tra UE e UK.
Dopo aver pubblicato una comunicazione per prepararsi al cambiamento della Brexit, la Commissione Europea ha ora pubblicato una checklist per aiutare le aziende europee nei loro rapporti con il Regno Unito e capire se arriveranno pronte al 1 gennaio 2021.

Il documento si apre proprio con la deadline: le aziende che hanno rapporti con il Regno Unito devono essere pronte per il 1 gennaio 2021. Il cambiamento è inevitabile.

I punti chiave che emergono dalla checklist sono i seguenti:

  • Le aziende che acquistano merci dal mercato UK e le immettono sul mercato UE diventeranno importatori; le aziende che distribuiscono sul mercato UK diventeranno esportatori.
    Dovranno quindi familiarizzare con le leggi UE che regolano import/export con i Paesi Terzi.
  • Tutti i prodotti commercializzati tra UK e UE saranno soggetti ai controlli necessari a garantire la sicurezza e la salute dei cittadini.
    Dunque le aziende dovranno conoscere le formalità doganali che si applicheranno a partire da gennaio 2021.
  • Le aziende dovranno dare prova dell’origine delle merci. Merci che non soddisfano questo requisito saranno soggette a dazi doganali (anche in caso di accordi commerciali che prevedono il libero scambio).
  • Le regole per il pagamento e il rimborso dell’IVA cambieranno.
  • Le autorizzazioni all’immissione in commercio UK non saranno più valide sul mercato UE. Laddove la legge UE richieda la certificazione da parte di un Organismo Notificato (ad esempio per i dispositivi medici), i prodotti certificati da Organismi con sede in UK non saranno vendibili sul mercato UE.
  • Le norme UE in materia di registrazione, valutazione, autorizzazione e restrizione dei prodotti chimici (REACH) non si applicheranno in UK.
  • A partire dal 1° gennaio 2021, il Regno Unito non sarà più coperto dalle norme dell’UE sul riconoscimento dei titoli di studio. I cittadini britannici e i cittadini dell’UE con qualifiche acquisite nel Regno Unito dovranno far riconoscere il titolo di studio dallo Stato membro in cui intendono farlo valere.
  • La trasmissione di dati personali dall’UE al Regno Unito sarà soggetta alle norme per i trasferimenti di dati a Paesi Terzi, come stabilito nel GDPR.

Fonte

‘BREXIT READINESS CHECKLIST’ FOR COMPANIES DOING BUSINESS WITH THE UK

Linea guida WHO sulla Pharmaceutical Water: nuova bozza

WHO ha pubblicato la bozza revisionata della linea guida “Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use” alla fine di luglio. La prima bozza della linea guida è stata pubblicata a maggio 2020. La revisione è diventata necessaria per la possibilità di produrre WFI in Europa con metodi diversi dalla distillazione.

Controllare e assicurare la qualità dell’acqua durante tutti i processi di produzione, conservazione e distribuzione è infatti essenziale e negli ultimi anni è sorta la necessità di ottenere WFI con tecnologie e metodi differenti. Necessità emersa grazie allo scambio costante di opinioni tra le Autorità e i portatori di interesse.

Questa seconda bozza contiene alcuni cambiamenti rispetto alla prima versione. Il capitolo sull’Highly Purified Water (HPW) non è più presente. Mentre era ancora incluso nella prima bozza, sebbene non nella Farmacopea Europea.

Anche il capitolo sulle tecniche di controllo della biocontaminazione è stato rimosso nella nuova bozza, mentre il capitolo System Sanitisation and bioburden control è stato ampliato e dettagliato.

Il capitolo Bulk water for injections è cresciuto considerevolmente. Sono stati aggiunti più punti nella lista da considerare per una robusta generazione di WFI (§4.4.3); tra cui: punti di campionamento, strategie di sanificazione, allarmi, registrazioni di dati elettronici, audit trail.

Nel capitolo sulle buone pratiche per i water systems, che include criteri di progettazione per trattamento e distribuzione dell’acqua, è stata aggiunta una distinzione tra acqua potabile e purified water/WFI (§7.2.1).

Di interesse inoltre il paragrafo conclusivo Further Reading che consiglia letture di approfondimento sul tema.

La deadline per i commenti è fissata all’11 settembre 2020.


Fonte

WHO_Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use (draft)

leachables

EMA: report di valutazione sulle nitrosammine

Il Comitato per i Prodotti Medicinali ad Uso Umano (CHMP) dell’EMA ha pubblicato il report di valutazione finale sulle impurezze da nitrosammine.

Il report invita i produttori farmaceutici coinvolti a ridurre la presenza di nitrosammine nei prodotti medicinali quanto più possibile e a rispettare i limiti definiti.

Ecco una sintesi dei punti principali del documento:

  • La presenza di nitrosammine nei prodotti medicinali ad uso umano deve essere ridotta il più possibile, sulla base dei limiti presenti nell’ICH M7 (R1) e calcolati considerando l’esposizione giornaliera a vita.
     
  • Il rischio di presenza di nitrosammine deve essere valutato dai titolari AIC richiedenti l’autorizzazione. Se c’è un rischio, devono essere fatti ulteriori test. Per i nuovi richiedenti deve essere inviato un risk assessment sulla presenza di nitrosammine unitamente alla domanda di autorizzazione.
     
  • Il risk assessment deve includere i processi produttivi delle sostanze attive e dei prodotti finiti, tenendo in considerazione le root cause e i successivi test sul prodotto finito in caso di rischio esistente.
     
  • Per i medicinali biologici, il rischio di formazione di nitrosammine è generalmente molto basso. Tuttavia bisogna considerare i seguenti casi: medicinali biologici contenenti frammenti sintetizzati chimicamente dove esiste un rischio simile agli API di sintesi chimica, prodotti a cui vengono aggiunti reagenti nitrosanti durante il processo produttivo, prodotti che utilizzano un packaging primario in nitrocellulosa.
  • Se viene ritrovata più di una nitrosammina in un prodotto finito o in una sostanza attiva, bisogna assicurarsi che il rischio totale della somma non superi 1:100,000 del rischio a vita. In alternativa, la somma delle nitrosammine trovate non deve eccedere il limite della nitrosammina più potente.
     
  • Se il valore limite per una singola nitrosammina non è compatibile con quanto presente nell’ICH M7 (R1), il titolare AIC deve immediatamente inviare un report di investigazione che includa le cause ipotetiche/identificate, le misure correttive/preventive e una discussione dell’impatto sul bilancio rischio/beneficio. Le Autorità decideranno cosa fare caso per caso.
     
  • Eccezioni ai valori limite si applicano ai prodotti finiti per il trattamento degli stadi avanzati del cancro o nei casi in cui la stessa sostanza attiva sia genotossica.
     
  • Se ci sono dati sufficienti sulla cancerogenicità provenienti da studi animali per un valore TD50 affidabile, da questi deve essere derivato un limite specifico per la sostanza.
     
  • Se si trovano nitrosammine per le quali non ci sono dati disponibili, deve essere utilizzato il TTC di 18ng/d presente nel database Lhasa.

I titolari AIC sono obbligati a eseguire i risk assessment per gli API così come per i prodotti finiti al fine di assicurare che i medicinali siano prodotti in accordo ai più recenti standard scientifico-tecnici come previsto dall’articolo 23 e dall’Annex I della Direttiva 2001/83/EC e dall’articolo 16 della Direttiva (EC) 726/2004.

Deve inoltre essere assicurato che tutte le sostanze e gli eccipienti siano prodotti in accordo ai principi GMP elencati nell’Articolo 46(f) della Direttiva 2001/83/EC.


Source: 

EMA: sito web sulle nitrosammine

EMA: CHMP assessment report