Certificazioni GDP e GMP: le Autorità prolungano la validità

Nell’Aprile 2020 l’EMA, in congiunzione con HMAs e Commissione Europea, aveva annunciato che tutte le certificazioni GDP e GMP in scadenza sarebbero state automaticamente rinnovate fino al termine del 2021. La proroga riguardava anche le autorizzazioni all’importazione, alla vendita all’ingrosso e alla produzione temporanea, sia per prodotti farmaceutici sia per API.
Il motivo indicato dalla rete delle Autorità Europee era il persistere delle misure di sicurezza e delle restrizioni ai movimenti dovute alla pandemia, e le conseguenti limitazioni alla possibilità di ispezioni.

La scadenza stabilita è ormai imminente ma molte di queste costrizioni restano attive, sebbene le attività ispettive stiano parzialmente ricominciando.
Per questa ragione, la Notice to Stakeholders “Questions and answers on Regulatory Expectations for Medicinal Products for Human Use during the Covid-19 Pandemic” è entrata in revisione (si trova ora nella 4a versione).

Che succede ai siti con certificazioni in scadenza?

Le certificazioni sono automaticamente estese fino al termine del 2022 per tutti i siti che si trovano all’interno dell’UE o dell’European Economic Area (EEA).
Uniche eccezioni sono:

  • certificazioni con delle restrizioni al loro periodo di validità – restrizioni indicate nei clarifying remarks dei certificati stessi
  • casi in cui ci siano dei cambiamenti al campo d’applicazione della certificazione (es. nuovi edifici o nuovi farmaci prodotti)

Nota: il rinnovo di queste certificazioni è automatico, senza che ci sia bisogno di aggiornare le certificazioni già esistenti (a meno di esplicite controindicazioni da parte dell’Autorità).

E per i siti senza certificazioni?

Esiste comunque una possibilità per certificare i nuovi siti aperti nell’UE/EEA, così come i siti in Paesi terzi che non hanno stipulato un MRA.
In entrambi questi casi, si può condurre un’ispezione a distanza per determinare se approvare il sito senza un’ispezione on-site.
Qualora ciò dovesse accadere, la certificazione dovrà menzionare ch’essa è stata conferita sulla base di un assessment a distanza. Inoltre, si dovrà effettuare un’ispezione in presenza non appena possibile.
Nel caso in cui la verifica a distanza non consenta di garantire una certificazione GMP, scatterà un “cronometro” fino a quando sarà di nuovo possibile un’ispezione in presenza.

Il documento sottolinea che l’obbligo dei produttori farmaceutici di essere in compliance con le GMP non è in alcun modo abbandonato. Inoltre le ispezioni (sia a distanza sia on-site) possono avvenire in qualsiasi momento.

Infine, il testo precisa che la possibilità di condurre ispezioni da remoto riguarda anche le attività di farmacovigilanza.


Fonte:

  • Notice to Stakeholders: “Questions and answers on regulatory expectations for medicinal products for human use during the Covid-19 pandemic” – 4a revisione

Nuova bozza FDA: controllo microbiologico di farmaci non sterili

Il 30 Settembre FDA ha pubblicato la bozza di una nuova linea guida che intende aiutare i produttori di farmaci non sterili (NSD, Non-Sterile Drugs) in merito al controllo microbiologico.
Il testo parla sia di prodotti non sterili in forma solida, liquida o semiliquida (creme, lozioni e tamponi topici), sia di sospensioni e soluzioni orali. Sono inclusi farmaci da banco o soggetti a prescrizione ed anche farmaci di nuova approvazione.

Risk assessment e controllo microbiologico

Lo scopo delle raccomandazioni in questo documento è quello di assistere i produttori farmaceutici nell’ottenere la compliance con le cGMP.
A tal fine, la bozza affronta risk assessment e considerazioni sullo sviluppo dei prodotti. Discute inoltre specifiche questioni relative alle cGMP che sono particolarmente rilevanti per il controllo microbiologico nella produzione dei farmaci non sterili.

Il documento include tra le tematiche discusse sia il risk assessment generale sia specifico per il rischio di contaminazione con microrganismi indesiderati. L’intento principale è di assistere i produttori al momento di stabilire appropriate specifiche e controlli di produzione, con l’obiettivo di prevenire contaminazioni di questo tipo ed assicurare la sicurezza, la qualità, la purezza, l’identità e l’efficacia dei prodotti.

Come implementare l’approccio della nuova bozza?

Per i farmaci di nuova approvazione (NDA e ANDA), ci sono spiegazioni dettagliate sulle modalità in cui presentare questi controlli nelle richieste d’approvazione all’Autorità. Il testo chiarisce anche come vadano riportati i cambiamenti delle specifiche microbiologiche e dei programmi di test.

Il documento include anche dei case-study per meglio illustrare come si possa implementare un’identificazione ed assessment di rischio ed una corrispondente strategia di controllo. Tra gli esempi si menzionano episodi in cui la BCC (Burkholderia cepacia complex) e altri microrganismi contaminarono prodotti non sterili e causarono dei FAER (FDA Adverse Event Report) o dei richiami del farmaco.

La nuova linea guida riflette proprio le esperienze provenienti dai FAER e dai richiami dovuti a contaminazioni.
Dal 2014 al 2017, FDA ha registrato 197 FAER legati a contaminazioni causate da funghi o batteri, 32 dei quali sono classificati come gravi (“serious adverse event”). Dal momento che le segnalazioni sono volontarie, FDA presume che il numero di casi mai riportati sia in realtà molto più alto.

La bozza della nuova linea guida, liberamente consultabile, è aperta ai commenti fino al 29 Novembre 2021.


Fonte:

IPEC: aggiornata la guida agli audit GDP per gli eccipienti

La International Pharmaceutical Excipients Council Federation (IPEC Federation) ha annunciato che è disponibile la versione riveduta della guida agli Audit GDP per eccipienti (“IPEC Good Distribution Practices Audit Guide for Pharmaceutical Excipients” version 3, 2021).

La guida è stata sviluppata da un team composto da esperti di IPEC-Europe e IPEC-Americas.

Il testo rappresenta tanto un consolidamento quanto uno sviluppo di due guide precedenti. Si tratta della Europe’s GDP Audit guideline (IPEC Europe, 2011) e della GDP Audit Guide for North American distribution of pharmaceutical excipients (IPEC-Americas, 2011).

L’obiettivo della nuova linea guida è quello di limitare i problemi di sicurezza della supply chain e di gestione inappropriata degli eccipienti ad uso farmaceutico.

Al suo interno, la definizione di distribution e distributors è utilizzata in senso piuttosto ampio. Include, per esempio, tutte le parti coinvolte nel commercio, nella distribuzione, nel re-processing e nel re-packaging, le aziende di trasporto e immagazzinamento, i broker, i commercianti e i fornitori diversi dal produttore di partenza.

La guida è pensata per essere utilizzata insieme alla Good Distribution Practices Guide della stessa IPEC, pubblicata nella sua versione definitiva nel 2017. La sua consultazione sarà riservata per un periodo di tre mesi ai soci IPEC, in seguito, sarà resa disponibile a tutti.


Fonte:

Field Alert Reports: FDA pubblica la versione definitiva del Q&A

FDA ha recentemente ultimato le linee guida sulle aspettative per l’invio di Field Alert Reports (FARs) riguardanti farmaci potenzialmente non conformi.
Il documento finale sostituisce la bozza pubblicata nel Luglio 2018.

Il contesto

FDA richiede di inviare i FAR entro tre giorni lavorativi dal momento in cui si ha notizia che un farmaco o la sua etichetta possano essere confusi con un altro prodotto. Inoltre, occorre inviare dei FAR anche quando vengono notate contaminazioni microbiche, deterioramenti non trascurabili o cambiamenti fisico-chimici nel prodotto distribuito, oppure una qualsiasi difformità del lotto rispetto alle specifiche. Questo requisito si applica sia ai nuovi prodotti approvati mediante una NDA (New Drug Application) sia a quelli approvati come farmaci generici – inclusi i prodotti combinati farmaco-dispositivo.
I produttori devono inviare un FAR anche se la causa ultima del problema di un farmaco in distribuzione viene individuata entro quei tre giorni lavorativi.

Domande e Risposte

Cosa sono i Field Alert Reports e cosa innesca il loro invio?

Secondo FDA, i FAR fanno parte di un primo sistema di allerta per proteggere la salute dei pazienti.

L’invio di FAR dovrebbe essere compiuto utilizzando il Form FDA 3331a. In questo form, il termine problem si riferisce all’incidente o al problema di qualità (presente o potenziale) oggetto del FAR.

Beninteso, non accade che una qualsiasi lamentela dei consumatori produca immediatamente un FAR. Lamentele di questo tipo ricevono una valutazione entro tre giorni lavorativi per determinare se le informazioni contenute nel reclamo soddisfano i criteri dei FAR.

Qual è la differenza tra FAR iniziale, finale e di follow-up?

Quando viene rilevato un problem, il primo FAR inviato a riguardo viene definito iniziale. Tuttavia, FDA raccomanda d’inviare nuovi FAR (detti di follow-up) all’acquisizione d’ogni nuova informazione rilevante: tipicamente, ciò avviene a seguito di indagini o analisi avviate dopo il manifestarsi del problema.

In caso venga identificata la causa ultima del problem e vengano indicate le azioni correttive prese (o pianificate), si può procedere all’invio di un ultimo FAR (chiamato finale) che “chiude” il FAR iniziale.

FAR di follow-up e finali sono consigliabili ma non obbligatori. In particolar modo, FDA usa le informazioni contenute in questi FAR per valutare l’entità del problema, il rischio per la salute pubblica, lo status e l’adeguatezza delle misure di correzione. Queste informazioni possono anche rendere necessarie delle ispezioni o altre attività di sorveglianza.

A chi tocca inviare i Field Alert Reports?

Sono i richiedenti di NDA e ANDA (Abbreviated New Drug Applications) a dover inviare i FAR.

Se esiste un legame contrattuale con altre persone o entità per le attività di produzione, immagazzinamento, confezionamento, etichettatura o distribuzione, l’invio del FAR ricade comunque sui richiedenti e la sua scadenza rimane comunque di tre giorni lavorativi.
Gli accordi con le entità contraenti dovrebbero fissare una procedura per assicurare che l’invio dei FAR avvenga come richiesto.

Quand’è il momento giusto per inviare un FAR?

FDA considera lavorativi i giorni da Lunedì a Venerdì, escluse le giornate di vacanza decise dal governo federale U.S. Per esempio, se si individuano delle informazioni che rientrano nei parametri richiesti da un FAR durante un Venerdì (Giorno 0), il Giorno 1 è il primo giorno lavorativo dopo l’individuazione del problema (quindi Lunedì) e occorre inviare un FAR non oltre Mercoledì (Giorno 3).

Questo intervallo di tempo vale indipendentemente dal luogo o dalle circostanze in cui viene identificato il problem. Per esempio, se un prodotto è riconosciuto non sterile in un laboratorio esterno a contratto, quel giorno è comunque considerato il Giorno 0.

Il mancato invio di un FAR entro il periodo indicato è una violazione delle normative statunitensi. FDA può citarlo all’interno di una 483, oppure procedere direttamente ad una regulatory action.

Come invio un FAR?

FDA raccomanda l’uso del Form 3331a per inviare i FAR in formato elettronico. Questa modalità consente di velocizzare il processo di revisione da parte dell’agenzia.

Il Form elettronico fa anche sì che il FAR giunga immediatamente agli uffici di competenza, ovvero il CDER (Center for Drug Evaluation and Research) e l’ufficio distrettuale FDA.

E’ comunque possibile inviare un FAR con altre modalità (es. cartacea).


Fonte:

outsourcing

USP: nuovo capitolo sulla qualifica dei fornitori

Come annunciato ad inizio anno, la USP, U.S. Pharmacopeia, intende pubblicare un nuovo capitolo dedicato alla qualifica dei fornitori. Il nuovo testo è stato proposto dal General Chapters-Packaging and Distribution Expert Committee e avrà il numero <1083>; numero prima assegnato al capitolo sulle GDP che sarà dismesso.

Scopo del nuovo capitolo è discutere l’importanza della qualifica dei fornitori e l’applicazione di un approccio risk-based nelle attività di selezione, valutazione, approvazione e monitoraggio dei fornitori di materiali e servizi. Nel testo viene descritto un processo a sei step:

  • Preparazione
  • Identificazione e selezione
  • Valutazione e accettazione
  • Monitoraggio della performance
  • Squalifica
  • Approvazione condizionale di un fornitore esistente

Per ciascuno di questi step vengono forniti requisiti, aspettative e un razionale alla base delle attività. Viene inoltre sottolineata la necessità di implementare un approccio risk-based durante tutti gli step.

Nel testo è inserita anche una tabella con esempi da considerare come parte di un risk assessment. Anche se la USP non ha forza di legge, certamente non Europa, all’interno del nuovo capitolo si possono trovare indicazioni interessanti da utilizzare nei programmi di qualifica dei fornitori.

Anche se l’USP non ha forza di legge diretta, certamente non in Europa, qui si possono trovare indicazioni interessanti per l’uso nei programmi di qualificazione dei fornitori basati sul rischio.

La bozza è disponibile nel Pharmacopeial Forum (è necessaria la registrazione per l’accesso).

EMA promuove l’uso di un sistema globale di tracciamento

L’EMA, ha espresso il suo supporto alle raccomandazioni sviluppate dall’International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA) per facilitare l’uso di sistemi globali di tracciamento. L’EMA ha affermato che il documento di ICMRA identifica denominatori tecnici comuni che permettono a diversi sistemi di scambiarsi ed usare le informazioni disponibili sui farmaci e le loro supply chain allo scopo di proteggere la salute pubblica.

Il documento ICMRA è stato aperto alla consultazione pubblica da novembre 2020 a febbraio 2021. I feedback ricevuti sono stati attentamente analizzati al fine di perfezionare e finalizzare le raccomandazioni sui denominatori tecnici per i sistemi di tracciabilità. ICMRA ha sviluppato le raccomandazioni in consultazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), rappresentanti delle Autorità internazionali di regolamentazione dei medicinali ed esperti del settore privato.

Background

Secondo EMA, finora il sistema track & trace è stato progettato e implementato a livello locale o regionale, senza considerare la condivisione di informazioni con altri sistemi.
Tuttavia con la produzione e la distribuzione globalizzata di farmaci, lo scambio rapido di informazioni tra regolatori è essenziale per proteggere l’integrità della catena di distribuzione e la sicurezza dei pazienti. I sistemi di tracciamento globali sono quindi considerati uno strumento utile a mitigare il rischio di carenze sul mercato e contribuiscono alla lotta alla falsificazione dei medicinali.

Promozione di un sistema globale di tracciamento

Per promuovere l’importanza dell’implementazione di un sistema globale di tracciamento, ICMRA ha analizzato i potenziali benefici dell’interoperabilità tra sistemi, presentando dettagliati esempi applicativi.
I casi presentati hanno lo scopo di illustrare le aree in cui l’interoperabilità dei sistemi di tracciamento permette di raggiungere benefici per la salute pubblica. Queste aree includono:

  • lotta alla falsificazione dei medicinali
  • recall facilitati
  • miglioramento della farmacovigilanza
  • mitigazione delle carenze di medicinali

Inoltre, il documento di ICMRA descrive gli aspetti tecnici che favorirebbero l’interoperabilità di sistemi nazionali e regionali, come l’uso di:

  • identificativi di prodotto numerici
  • standard di dati internazionalmente riconosciuti per l’identificazione farmaceutica, il coding e lo scambio di dati
  • data element (codici prodotto univoci e globali + numero di serie + data di scadenza e numero di lotto)
  • Data Matrix Code
  • standard per lo scambio di dati

Nel documento redatto viene fornito un esempio di una possibile architettura di sistema per illustrare come i principi e le raccomandazioni descritti possano essere applicati nella pratica. Si precisa che l’architettura di sistema descritta è solo esemplificativa e non esclude altre soluzioni altrettanto valide. Inoltre, il documento include un utile glossario per aiutare i lettori che non sono esperti di sistemi di tracciabilità.

Di conseguenza, il presupposto è che le Autorità concordino su un unico standard internazionale per l’interoperabilità durante il periodo di transizione.


Fonte

EMA Interoperability of track and trace systems: key to public health protection

ICMRA Recommendations on common technical denominators for traceability systems for medicines to allow for interoperability

Consultazione MHRA sulla nuova normativa dispositivi medici

L’Autorità inglese ha pubblicato una nuova consultazione pubblica sulla struttura normativa post-Brexit per i dispositivi medici. L’entrata in vigore è pianificata per il 2023.
La nuova consultazione di MHRA intende raccogliere feedback da tutte le parti interessate, soprattutto riguardo ai cambiamenti programmati rispetto alla precedente regolamentazione.

A partire dal Luglio 2023, infatti, MHRA non accetterà più le marcature CE per i dispositivi medici. Richiederà invece ai produttori di ottenere una marcatura UKCA (UK Conformity Assessment) perché possano vendere legalmente i propri dispositivi in Inghilterra, Scozia, Galles e (con dei distinguo) in Irlanda del Nord.

Le nuove normative di MHRA quanto si avvicineranno al Regolamento Europeo?

A primo impatto, i cambiamenti in preparazione alle normative UK non dovrebbero deviare di molto dal nuovo Regolamento (MDR) attualmente in vigore in UE, sebbene analisi più approfondite siano comunque necessarie.

Alcuni elementi chiave dei mutamenti normativi previsti per il 2023 includono:

  • nuove vie d’accesso al mercato UK per rendere rapidamente disponibili ai pazienti i dispositivi medici più recenti e all’avanguardia;
  • una “struttura innovativa, ambiziosa ed unica” per supervisionare i software as medical device e le AI (intelligenze artificiali) applicate ai dispositivi medici;
  • correzioni alle normative IVD, inclusi schemi aggiornati di classificazione dei dispositivi e dei processi di risk review;
  • miglioramenti ai processi di sostenibilità per il riutilizzo e il processamento di MD per ridurre i dispositivi monouso in UK.

MHRA fa notare che i cambiamenti all’apparato normativo inglese per i dispositivi medici probabilmente comprenderanno una maggior sinergia tra i Regolamenti e le linee guida, così da supportare sia l’innovazione dei dispositivi sia la sicurezza dei pazienti.

Sarà possibile inviare commenti fino al 25 Novembre 2021.


Fonte:


Audit Trail: le non conformità più comuni

Durante le ispezioni si riscontrano spesso non conformità legate ai sistemi computerizzati. In cima alla lista troviamo quelle legate all’Audit Trail.

An audit trail is a chronology of the “who, what, when, and why” of a record.

FDA Data Integrity Guidance for Industry, 2016

Dunque l’Audit Trail è definito come l’insieme dei metadati registrati in merito alle informazioni critiche per permettere la ricostruzione delle attività GMP.

I requisiti regolatori

Le non conformità riscontrate nel corso delle ispezioni in relazione all’Audit Trail sono molteplici e spesso correlate al software utilizzato. Infatti i fornitori di software o di sistemi spesso non forniscono ciò che è effettivamente richiesto dalle normative

Ma dove viene il requisito per la funzionalità di audit trail in un sistema computerizzato?
Un riferimento si trova nel capitolo 4 delle EU GMP:

… Any change to an entry in a document should be signed off and dated. Despite modification, the original information should remain legible. If indicated, the reason for the change should be recorded.

EU GMP, § 4.9

Queste informazioni possono essere trovate anche nella linea guida GAMP Records and Data Integrity:

“Audit trails should be considered part of records.”

GAMP, §18.7

Anche l’Annex 11 parla di Audit Trail richiedendone la presenza sulla base di un risk assessment e inserendo tra i requisiti anche la review.

Consideration should be given, based on a risk assessment, to building into the system the creation of a record of all GMP-relevant changes and deletions (a system generated “audit trail”). For change or deletion of GMP-relevant data the reason should be documented. Audit trails need to be available and convertible to a generally intelligible form and regularly reviewed.

Annex 11, EU GMP

Nel 2018, anche MHRA ha unito il concetto di review alla valutazione del rischio. Nello stesso documento si fa specifico riferimento a chi si occupa della review e si afferma l’importanza di una conoscenza sufficiente allo svolgimento dell’attività.

Routine data review should include a documented audit trail review where this is determined by a risk assessment.

[…] Reviewers should have sufficient knowledge and system access to review relevant audit trails, raw data and metadata.

MHRA ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions, 2018

Non conformità trovate da FDA

Ma non sono solo gli ispettori Europei a trovare non conformità relative agli Audit Trail in sede di ispezione. Ecco qualche esempio proveniente da Warning Letter FDA:

We also note that your SOP does not have provisions for any audit trail reviews to ensure that deletions and/or modifications do not occur.

Gulf Pharmaceutical Industries, 2012

In addition, your firm’s review of laboratory data does not include a review of an audit trail or revision history to determine if unapproved changes have been made.

Sunrise, 2010

During the walkthrough of the Control Room where Formulation Plant processes were being monitored using a Building Automation System, we observed that the system was not qualified and had no audit trail capabilities. In addition, when asked about the alarms on the system, the Sr. Assistant Instrumentation group, stated that he would reset and clear the alarms.

Strides Pharma Science Limited, India, 2019

FDA ha inoltre pubblicato la Guidance for Industry Data Integrity and Compliance with drug CGMP_ Questions and Answers.
La linea guida è la versione aggiornata della bozza pubblicata nel 2016 e comprende informazioni aggiornate sul punto di vista dell’Agenzia in merito alle best practice per progettare, mettere in opera, monitorare e mantenere un sistema di data integrity.
La struttura del documento prevede 18 domande e risposte. Le domande 8 e 9 riguardano la review dell’audit trail.

Ne avevamo parlato in questo articolo

Non conformità più comuni

Tante sono le non conformità che vengono riscontrare riguardanti l’Audit Trail. Le più comuni sono le seguenti:

  • Un membro del personale di Laboratorio ha i diritti di un amministratore di sistema ed è in grado di apportare modifiche non rilevabili durante le analisi, di attivare o disattivare l’Audit Trail.
  • Non viene descritta alcuna azione da intraprendere in caso di problemi durante la review.
  • Non esiste una politica chiara su chi sia autorizzato a disabilitare la funzionalità di Audit Trail e su come documentare questa attività.
  • Il rilascio del lotto viene effettuato senza la revisione dei dati rilevanti dell’Audit Trail.
  • Mancano SOP e istruzioni sulla gestione dell’Audit Trail:
    • Quando e con che frequenza effettuare la review
    • Chi deve eseguire la review
    • Come archiviare l’Audit Trail
    • Quando un Audit Trail può essere cancellato
    • Quali dati sono considerati critici
    • Come documentare la review
    • Quali azioni intraprendere in caso si identifichino dei problemi durante la review.

Approfondisci il tema della data integrity in Laboratorio

Conclusione

In conclusione, ci sono alcune cose che è bene tenere in considerazione quando si parla di Audit Trail:

  • L’Audit Trail è parte della documentazione GMP ed è un requisito normativo
  • Così come per tutti i documenti GMP, la sua review è necessaria
  • Il risk assessment serve a determinare quando effettuare la review e con che frequenza
  • L’audit trail dovrebbe essere parte della convalida del sistema. La documentazione di convalida serve a dimostrare che gli audit trail sono funzionali e che tutte le attività e i cambiamenti sono registrati in una forma utilizzabile.

Per il futuro, si spera che in una nuova revisione dell’Annex 11 vengano dettagliati e specificati meglio i requisiti per l’Audit Trail in modo da ridurre sensibilmente le non conformità riscontrate in sede di ispezione.


Fonti

EU GMP Capitolo 4

EU GMP Annex 11

FDA Data Integrity and Compliance with drug CGMP_ Questions and Answers.

Bilance: un nuovo capitolo nella Farmacopea Europea

Nel Novembre 2020, è stato adottato un nuovo capitolo generale di farmacopea: Bilance per scopi analitici (2.1.7). Questa aggiunta è apparsa nel Supplemento 10.6 della Farmacopea Europea pubblicato nel Luglio 2021.

L’introduzione di questo nuovo capitolo alla sezione “2.1 Apparatus” colma un vuoto di vecchia data, dettando finalmente dei requisiti chiari. Le bilance, dopotutto, sono l’elemento chiave di tutte le procedure analitiche descritte nella farmacopea.
La pesatura è infatti una delle attività più comuni eppure più critiche all’interno di un laboratorio. Perfino il più insignificante degli errori di misura del peso può propagarsi lungo tutta l’analisi, minando l’accuratezza dei risultati registrati.

Dopo 6 mesi di transizione, il capitolo diventerà legalmente vincolante e i requisiti verranno verificati durante gli audit GMP eseguiti dagli enti normativi a partire da gennaio 2022.

Aspetti chiave delle bilance discussi nel nuovo testo

Il capitolo inizia con una breve panoramica sui principi delle bilance e sulle raccomandazioni per l’uso e l’installazione, incluse le good practices per i recipienti. Da lì procede con una lista dettagliata di informazioni sulla calibrazione e sull’esecuzione di performance checks, sia durante l’uso di routine sia tra una calibrazione e l’altra.

Questi controlli si concentrano su due parametri di pesatura che più di tutti influenzano la performance della bilancia: la ripetibilità (che influenza la precisione della bilancia) e la sensibilità (che ne influenza l’accuratezza).
Il risultato del test di ripetibilità descritto nel capitolo può anche essere usato per calcolare il peso minimo della bilancia. Si tratta della minor massa netta della sostanza che possa venir pesata dallo strumento continuando a rispettare il criterio di ripetibilità ed è una proprietà di capitale importanza per una bilancia usata in laboratorio.

Le novità

Il nuovo capitolo generale 2.1.7:

  • Richiede che i risultati delle tarature siano documentati in un apposito certificato e includano l’incertezza di misura.
  • Sottolinea l’importanza della taratura “as found” e “as left”.
  • Richiede la gestione del ciclo di vita dello strumento, che comprende la calibrazione e la verifica delle prestazioni in base a test specifici e a criteri di accettazione.

Aggiustamenti alle linee guida

Il nuovo capitolo integra inoltre le attuali linee guida per l’uso e la qualifica delle bilance altrove pubblicate. I principi delineati al suo interno si applicano a tutte le pesate effettuate entro procedure analitiche necessarie per la compliance con la Farmacopea.


Cleaning validation: quali sono le aspettative di FDA?

Dal momento che le GMP non sono sempre specifiche, spesso è utile avere una guida concreta alla loro applicazione. In una recente Warning Letter, l’FDA ha specificato i propri requisiti per la cleaning validation. Che cosa richiedono esattamente?

Nella lettera, l’FDA ha mosso critiche ad un produttore di API perché mancava di adeguate procedure scritte per la pulizia dei macchinari di produzione oltre che delle prove documentate dell’esecuzione delle procedure di pulizia. Inoltre il produttore utilizzava detergenti non adatti per la pulizia di cappe, strumenti e bilance e non aveva condotto alcuno studio a verifica dell’efficacia della pulizia.
L’agenzia ha richiesto un risk assessment riguardo le attività di pulizia condotte in passato e i loro effetti sulla qualità del prodotto. In aggiunta a ciò, ha richiesto un piano completo di cleaning validation che comprenda:

  • la strategia
  • i protocolli
  • le procedure
  • la cronologia delle attività

Tutto questo è sufficiente?

In realtà no: l’FDA richiede comunque un programma di cleaning validation con un’enfasi particolare sui worst case. Secondo la Warning Letter, come minimo dovrebbero essere prese in considerazione le seguenti situazioni:

  • Prodotti farmaceutici di tossicità superiore
  • Prodotti farmaceutici di potenza superiore
  • Prodotti farmaceutici con minore solubilità nei solventi usati come detergenti
  • Prodotti farmaceutici difficilmente pulibili
  • Campionamento nelle aree più difficili da pulire
  • Massimo holding time prima della pulizia

Infine, l’FDA richiede un elenco di tutte le SOP – aggiornate – che garantiscano l’esistenza di un programma di verifica e di convalida delle procedure di pulizia per i prodotti, i processi e la strumentazione usata.


Fonte:

Warning Letter di FDA a Syntec Pharma Corp – 6 Luglio 2021