warning letter

6 violazioni GMP rilevate in un’ispezione FDA

Durante un’ispezione FDA, le osservazioni dell’ispettore vengono raccolte nel FDA Form 483. Alcuni di questi rapporti sono disponibili sul sito di FDA alla voce “Frequently requested or proactively posted compliance records”.

Ad Agosto 2022 è stato pubblicato un FDA Form 483 relativo ad un’ispezione eseguita dal 3 al 12 Agosto 2022 nell’azienda indiana Sun Pharmaceutical Industries Limited. In totale, il documento conteneva 6 osservazioni su varie violazioni GMP.

Assenza di revisioni approfondite

Non è stata effettuata una revisione approfondita di qualsiasi discrepanza inspiegabile, indipendentemente dal fatto che il lotto sia già stato distribuito o meno.

Campionamento non documentato al momento dell’esecuzione

I piani di campionamento, le procedure di test e i meccanismi di controllo del laboratorio non sono documentati al momento dell’esecuzione.

Dai registri di accesso agli edifici è emerso che un dipendente responsabile della raccolta dei campioni non è entrato negli edifici in cui è stata documentata la raccolta dei campioni o che il dipendente si trovava in un edificio diverso nel momento in cui è stata documentata la raccolta del campione.

Nel FDA Form 483 vengono elencati anche casi specifici, come:

[…] un campione è stato documentato come raccolto alle 12:37 all’interno dell’area di produzione. I registri di accesso dimostrano che il dipendente che ha dichiarato di aver raccolto il campione è entrato in un edificio diverso alle 12:35.

I registri di campionamento mostrano che il dipendente ha raccolto un campione […] alle 13:02 al piano di servizio dell’area produzione. I registri di accesso mostrano che il dipendente ha lasciato uno spogliatoio nell’area qualità, in un edificio diverso, alle 13:03.

Il documento riporta anche esempi in cui le registrazioni GMP non sono state eseguite contemporaneamente.

Errata gestione delle procedure

Le procedure scritte non sono redatte, revisionate e approvate dalle unità organizzative appropriate e non sono approvate dalla Quality Control Unit.

Registri di laboratorio carenti

I registri di laboratorio sono carenti in quanto non includono una registrazione completa di tutti i dati ottenuti durante i test.

Quando un analista che elabora i dati cromatografici decide che il metodo di elaborazione esistente non è appropriato, o sceglie di utilizzare un metodo di elaborazione diverso per i campioni dello stesso set durante l’analisi delle impurità, il cromatogramma originale non viene salvato.

Procedure non appropriate

I controlli di laboratorio non comprendono la definizione di procedure di test scientificamente valide e appropriate volte a garantire che i prodotti farmaceutici siano conformi agli standard di identità, forza, qualità e purezza.

Non vengono seguite le procedure scritte per il collaudo dei componenti.


Fonte

PDF file on the FDA website

Warning Letter: le violazioni GMP più frequenti nel QC

Durante le ispezioni, l’area del controllo qualità è sempre nel mirino degli ispettori. Qui infatti si riscontrano frequenti violazioni alle norme GMP, come è evidente nelle numerose Warning Letter di FDA.

In questo articolo faremo un focus sulle più diffuse violazioni GMP nei laboratori di QC sulla base delle Warning Letter FDA pubblicate tra il 2017 e il 2021.
Le violazioni prese in esame fanno riferimento al 21 CFR:

Subpart I – Laboratory Controls
• 211.160 General requirements.
• 211.165 Testing and release for distribution.
• 211.166 Stability testing.

Subpart J – Records and Reports
• 211.194 Laboratory records.

Come evidente dalla tabella sotto riportata, le violazioni GMP più frequenti nell’area del controllo qualità riguardano i test di rilascio del prodotto e i test di stabilità, citati con particolare frequenza nell’ultimo anno fiscale (2021).

§211.160 General requirements (Subpart I – Laboratory Controls)

Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity.

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • Utilizzo di metodi di prova non idonei o non convalidati senza evidenze scientifiche a supporto, in particolare per i controlli microbiologici.
  • Mancanza di specifiche di test per le ispezioni in entrata e finali. Assenza di piani di campionamento o piani di campionamento non idonei.
  • Test eseguiti secondo specifiche non idonee.
  • Change critici alle apparecchiature elettroniche nel laboratorio QC apportati in modo incontrollato. con il rischio che i dati elettronici vengano manipolati.
  • Mancanza di un appropriato monitoraggio di routine per il water system.

§211.165 Testing and release for distribution (Subpart I- Laboratory Controls)

Your firm does not have, for each batch of drug product, appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient, prior to release.

La violazione più diffusa alla norma citata è il rilascio del prodotto finito senza test di compliance alle specifiche. In alcuni casi, anche le sostanze attive sono state rilasciate per ulteriori lavorazioni senza adeguati test di conformità.
Inoltre sono stati utilizzati metodi di test non convalidati.

§211.166 Stability Testing (Subpart I- Laboratory Controls) 

Your firm failed to establish and follow an adequate written testing  program designed to assess the stability characteristics  of drug products, and to use results of such stability testing  to determine appropriate storage conditions and expiration dates. 

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • La mancata dimostrazione di stabilità per i metodi di test utilizzati
  • Studi di stabilità che non includono i contenitori e sistemi di chiusura in uso
  • Mancati test di stabilità microbica o sterilità dei prodotti
  • Esecuzione di studi di stabilità a breve termine; mancanza di studi a lungo termine per convalidare la shelf life dichiarata
  • Assenza di una registrazione analitica o una misurazione quantitativa delle impurezze negli studi di stabilità
  • OOS non investigati e usati per convalidare la shelf life
  • Metodi analitici per le prove di stabilità non convalidati
  • Assenza di un programma di stabilità in corso
  • Dati di studi precedenti utilizzati per giustificare la shelf life; assenza di studi di stabilità che coinvolgano l’attuale fornitore e l’attuale sito di produzione.
  • Mancanza di studi di stabilità.

§211.194 Laboratory Records (Subpart J – Records and Reports) 

Your firm failed to ensure that laboratory records included complete  data derived from all tests necessary to assure compliance with established  specifications and standards.

Le violazioni descritte nelle Warning Letter in riferimento a questo paragrafo riguardano:

  • Documentazione incompleta o mancante:  
    • OOS
    • Dati dai test falliti
    • Dati sui test microbiologici
    • Informazioni sulla shelf life degli standard
  • Uso di record non ufficiali
  • Record falsificati, dati inventati, audit trail non protetti da manipolazioni.

Come utilizzare queste informazioni

L’analisi delle Warning Letter mostra che in molti casi i requisiti di base per la conformità alle GMP nel QC non vengono rispettati.

Questo tipo di informazioni sulle violazioni ricorrenti presenti nelle Warning Letter possono essere utili non solo per prepararsi a un’imminente ispezione da parte delle Autorità ma anche per effettuare un assessment della compliance GMP del proprio sito produttivo.

Partendo dall’analisi degli errori più comuni, si può lavorare al miglioramento della propria performance e verificare la compliance e la qualità delle attività svolte, non solo nel laboratorio QC ma anche negli altri reparti aziendali.


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Nitrosammine: gli ultimi aggiornamenti

Aggiornamento del Q&A di EMA

Il Question and Answer document for marketing authorisation holders pubblicato da EMA riguardo alle impurezze da nitrosammine è stato nuovamente aggiornato. Nell’undicesima versione del documento, pubblicata a fine luglio 2022, è stata estesa la deadline per l’invio delle variazioni dal 26 settembre 2022 al 1 ottobre 2023.  

Background

Nel settembre 2019, l’EMA ha inviato un invito alla revisione a tutti i Titolari AIC di medicinali contenenti API biologici e sintetizzati chimicamente per verificare che i processi di produzione non producano impurezze da nitrosammine.
Questa richiesta di revisione prevede 3 fasi:

  • Step 1: I Titolari AIC valutano il potenziale rischio di contaminazione a livello di API e/o del prodotto finito mediante un’analisi del rischio.
  • Step 2: Se viene identificato un rischio, viene effettuato un test di conferma con l’obiettivo di confermare e quantificare la contaminazione o escluderla.
  • Step 3: Dopo la conferma della contaminazione da nitrosammine, il Titolare AIC deve adottare misure efficaci per ridurre il rischio. Tali misure devono essere presentate utilizzando le variazioni appropriate.

Novità

Il termine per lo svolgimento dello step 2 – 26 settembre 2022 per i medicinali con API sintetizzati chimicamente e 1 luglio 2023 per quelli con API biologici – rimane invariato.
Ciò offre alle aziende farmaceutiche un periodo di tempo esteso di 12 mesi per adottare le misure necessarie a ridurre il rischio di contaminazione e per presentare le variazioni all’Autorità competente.

Già a giugno 2022 la Commissione Europea aveva aggiornato le domande 5, 10 e 14.

Domanda 5:
Cosa si dovrebbe fare se vengono identificate nuove informazioni dopo la presentazione delle risposte allo step 1 e/o allo step 2?

  • In linea di principio, si prevede che la valutazione del rischio venga ripetuta regolarmente, anche se le informazioni sullo step 1 e/o 2 sono già state presentate. Occorre prestare particolare attenzione alle domande 4 (sui nuovi fattori di rischio) e 10 (sui valori limite per le nitrosammine), che vengono regolarmente aggiornate.
  • I Titolari AIC dovrebbero prestare particolare attenzione al rischio di contaminazione da nitrosammine da sostanze attive contenenti un’ammina sensibile. Durante la formulazione del prodotto finale e/o la conservazione, questo, insieme a tracce di nitrito, comporta un rischio elevato (vedere domande 4 e 8.)

Domanda 10:
Quali limiti si applicano per le nitrosammine nei prodotti medicinali?

Alla tabella è stato aggiunto il N-Nitrosdabigatran con 8 ng/die.

Domanda 14:
Qual è l’approccio per le nuove richieste di autorizzazione (MAA)?

E’ stato aggiunto il link al nuovo template per il risk assessment.

Parallelamente alle domande e risposte, il CMDh ha aggiornato la sua guida pratica per i titolari AIC sulle impurezze da nitrosammine.

Il nuovo Concept Paper di EMA sulla chimica dei principi attivi

Il 26 luglio 2022, EMA ha pubblicato un concept paper per iniziare il processo di revisione della Guideline on the chemistry of active substances. Il documento risale al 2016 e non considera il problema delle nitrosammine, sviluppatosi solo recentemente.

La necessità critica di rivedere e aggiornare questa importante linea guida è stata identificata quando è stato compilato il “Lessons learnt report” sulle impurezze nei sartani.

Cosa ci si aspetta in termini di contenuti?

Saranno incluse raccomandazioni per la prevenzione, la riduzione del rischio e il controllo delle nitrosammine, e di altri contaminanti preoccupanti (CoC) e potenti tossine.
Si affronteranno anche:

  • strategie per lo sviluppo dei processi
  • raw materials, starting materials e prodotti intermedi e il loro potenziale rischio di contaminazione
  • uso di materiali riciclati
  • opzioni specifiche per il controllo delle nitrosammine

L’EMA Quality Working Party (QWP) ha nominato due relatori esperti di diversi Stati membri con esperienza in questo campo nel gruppo di redazione. Il gruppo sarà supportato da un osservatore EDQM, che lavorerà a stretto contatto con il gruppo di esperti.

Quali sono le tempistiche?

Il concept paper sarà disponibile a partire dal 31 ottobre 2022. A seguito dei commenti, verrà preparata la bozza del documento entro 6 mesi.


Fonti:

Valutazioni da remoto (RRA): esteso l’uso da parte di FDA

In risposta alla pandemia di Covid-19, FDA ha modificato i propri flussi di lavoro limitando le ispezioni on-site e utilizzando nuovi strumenti per gestire le attività da remoto. In considerazione delle restrizioni di viaggio, l’Autorità ha utilizzato vari tipi di valutazioni a distanza, Remote Regulatory Assessments, per supportare le richieste o le domande di prodotti regolamentati da FDA e per ridurre i ritardi.

Ora FDA vuole utilizzare gli RRA anche per determinati scenari indipendenti dall’attuale situazione pandemica e per tutti i tipi di prodotti regolamentati. Secondo FDA, l’esperienza fatta fino ad oggi ha dimostrato che l’uso di valutazioni da remoto presenta una serie di vantaggi, anche in termini di azioni correttive a seguito di un’ispezione o semplicemente per acquisire conoscenze sulla conformità di un sito quando un’ispezione in loco non è possibile.

Per l’implementazione futura di questo tipo di valutazioni, FDA ha pubblicato una Draft Guidance for Industry: Conducting Remote Regulatory Assessments – Questions and Answers con lo scopo di rispondere alle domande più frequenti in merito alle RRA e dunque facilitare il processo di audit da remoto da parte dell’Agenzia.

Di seguito riportiamo alcune delle 16 domande presenti nella nuova bozza.

Cosa si intende per remote regulatory assessment (RRA)?

Un RRA è un esame di uno stabilimento regolamentato dalla FDA e/o dei suoi record, condotto interamente da remoto, per valutare la conformità ai requisiti applicabili.
Gli RRA sono uno strumento che FDA può utilizzare per supportare le decisioni normative e le attività di supervisione.

Chi è soggetto ad un RRA?

Gli RRA obbligatori sono condotti da FDA sugli stabilimenti che “si impegnano nella produzione, preparazione, propagazione, miscelazione o lavorazione di un farmaco” e sono soggetti alla sezione 704 (a) 4 della legge FD&C. Gli RRA obbligatori possono anche essere condotti da FDA nell’ambito del Programma di verifica dei fornitori esteri (FSVP), soggetto alla sezione 805 (d) della legge FD&C e ai regolamenti di attuazione in 21 CFR 1.510 (b) (3) o 1.512 (b) (5) (ii)(C), a seconda dei casi.

Come devono essere forniti ad FDA i record richiesti?

I record richiesti devono essere presentati ad FDA in formato elettronico.
Prima di inviare record e informazioni, è necessario identificare eventuali limitazioni all’accesso a questi file e assicurarsi che i file crittografati e protetti da password siano accessibili da parte delle Autorità.
Nel caso in cui siano disponibili solo documenti cartacei, è necessario scansionare i documenti come file PDF e inviarli in modo sicuro.
Come ultima risorsa, se sono disponibili solo copie cartacee dei record, FDA fornirà il nome e le informazioni di contatto del membro del personale che richiede i record, in modo da poter inviare le copie cartacee in modo sicuro, includendo il nome del richiedente nella spedizione.

L’RRA è un’ispezione?

No, in generale un’ispezione, come definita nella Sezione 704(a)(1) dell’FD&C Act, implica l’ingresso fisico (in tempi ragionevoli e in modo ragionevole) negli stabilimenti da parte di funzionari o dipendenti FDA designati. Per questo motivo, un RRA non soddisfa i requisiti di legge per essere considerato un’ispezione.

FDA usa gli RRA come parte di un’ispezione?

No, attualmente FDA non prevede di condurre contemporaneamente RRA e ispezioni in uno stesso stabilimento. Tuttavia, un RRA può precedere un’ispezione. In tal caso, FDA di solito completa l’RRA prima di avviare l’ispezione.
L’Agenzia può combinare qualsiasi informazione ottenuta dal RRA con le osservazioni dell’ispezione successiva e includerle nel modulo FDA 483 Inspection Observations. Inoltre, FDA può condurre un RRA a seguito di un’ispezione per verificare le azioni correttive.

Altre domande

Le 16 domande presenti nella Guidance for Industry cercano di dare risposta ai dubbi più comuni in merito a questo nuovo tipo di valutazioni da remoto.
All’interno della guida è possibile trovare domande come:

  • quali sono i benefici di un RRA?
  • come viene fatta richiesta di un RRA da parte di FDA?
  • cosa aspettarsi durante un RRA?
  • quali sono le conseguenze se si rifiuta un RRA?
  • quali utilizzi può fare FDA dei record inviati?
  • cosa accade al termine di un RRA?

Il documento sarà disponibile per commenti pubblici fino al 23 settembre 2022, dopodiché sarà pubblicata la versione definitiva.


Fonte:

BREAKING NEWS: pubblicato il nuovo Annex 1

La tanto attesa versione finale del nuovo EU Annex 1 “Manufacture of Sterile Medicinal Products” è stata pubblicata il 25 agosto 2022.

Dopo due bozze, nel 2017 e nel 2020, oltre 6000 commenti e molte speculazioni sulla data finale di pubblicazione, agosto ha visto finalmente pubblicato il nuovo Annex sulla produzione sterile.

Il documento è cresciuto di altre sei pagine, ma la sua struttura di base, suddivisa in undici aree, è rimasta la stessa.
In questa versione definitiva sono stati ampliati temi quali gli isolatori e i RABS (4.18) e soprattutto la sezione “Form-Fill-Seal (FFS)” (8.96).

La deadline per l’entrata in vigore è stata fissata al 25 agosto 2023, ad eccezione della sezione 8.123 dedicata alla liofilizzazione e al trasferimento dei prodotti per la quale è previsto un anno in più (deadline fissata al 25 agosto 2024).

    8.123 Lyophilizers and associated product transfer and loading/unloading areas should be designed to minimize operator intervention as far as possible. The frequency of lyophilizer sterilisation should be determined based on the design and risks related to system contamination during use. Lyophilizers that are manually loaded or unloaded with no barrier technology separation should be sterilised before each load. For lyophilizers loaded and unloaded by automated systems or protected by closed barrier systems, the frequency of sterilisation should be justified and documented as part of the CCS.

Ecco l’ultimo articolo in cui avevamo parlato dell’Annex 1


Fonte:

Commissione Europea – Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products

CHANGE MANAGEMENT SYSTEM – LA NUOVA LINEA GUIDA ISPE APQ

La nuova linea guida ISPE «Change Management System» fornisce un framework che aiuta la valutazione delle capacità di gestione dei Change del proprio Sistema Qualità.

Può quindi essere utile approfondire la struttura della nuova linea guida e i suoi elementi chiave nel contesto del programma APQ di ISPE.



IL 09 SETTEMBRE 2022, DURANTE IL WEBINAR ABBIAMO PARLATO DI:

  • Il contesto normativo in ambito di change control ed ultime evoluzioni
  • Cos’è il programma APQ di ISPE
    • Obiettivi
    • L’approccio «assess, aspire, act e advance»
    • Il questionario di benchmarking
  • La Linea Guida ISPE APQ (Advancing Pharmaceutical Quality): «Change Management System»
    • Struttura della linea guida
    • Introduzione sugli aspetti fondamentali del change management system
    • La gestione delle prestazioni nell’ambito del change control
    • Le competenze necessarie nella gestione del change management
    • I sette sotto elementi del sistema di change management nell’ambito del programma APQ nella fase «assess»
    • Le fasi “aspire”, “act”, “advance” applicati al change management
  • Domande e risposte

RELATRICE:

Dr.ssa Anna Bertolotti
QA e GMP Compliance Expert – Adeodata Group

Le GMP applicate alla produzione di prodotti iniettabili – corso base

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

La formazione è progettata per le persone che lavorano nella produzione sterile (operatori e supervisori) per acquisire una conoscenza di base delle GMP.

Programma

La conoscenza e l’applicazione delle normative GMP è uno degli elementi chiave nella produzione di medicinali e dispositivi medici.
Soprattutto nella produzione di medicinali sterili, i dipendenti devono conoscere le norme GMP e devono sapere come utilizzarli nella pratica.

Il docente del corso saprà tradurre pragmaticamente i requisiti normativi presentando elementi e situazioni con cui i dipendenti si confrontano regolarmente nelle attività quotidiane come, ad esempio:

  • corretta pulizia/disinfezione;
  • comportamento in camere bianche;
  • passaggio corretto nelle camere bianche;
  • monitoraggio ambientale.

Obiettivi

  • Conoscere i punti fondamentali delle norme GMP per la produzione sterile e la loro importanza
  • Acquisire una panoramica di base dei requisiti GMP generali e requisiti specifici nella produzione sterile
  • Acquisire familiarità con le fasi più importanti processi di produzione farmaceutica sterile

Principali argomenti in agenda

  • I requisiti normativi e la produzione dei Prodotti Sterili
  • Nozioni generali di microbiologia e Principali fonti di contaminazione
  • Il controllo della contaminazione e comportamento del personale
    • L’ambiente
    • Il personale e la vestizione
    • Le apparecchiature
    • Le materie prime
  • Controllo della contaminazione: programmi di pulizia, sanitizzazione e disinfezione
  • I disinfettanti: scelta e corretto utilizzo
  • Il Media Fill: modalità di esecuzione e comportamento del personale
  • Aseptic process validation

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Il nuovo Annex 1: novità e aggiornamenti

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso si rivolge alle funzioni di qualità coinvolte nella produzione sterile: QA, Responsabile QA, QC microbiologico, Affari Regolatori.

Programma

L’Annex 1 delle GMP dell’UE è probabilmente la guida alla produzione di prodotti sterili più influente e importante per il nostro settore. La revisione della versione corrente dell’Annex 1 è iniziata nel 2015 per includere concetti dalla moderna visione del processo di produzione farmaceutica secondo Quality Risk Management (QRM) e le innovazioni dettate dal progresso della scienza e della tecnologia.

Dopo un primo draft del 2017, nel 2020 ne è stato pubblicato un secondo e siamo oggi in attesa della sua versione definitiva  (attesa per settembre 2022 ma che probabilmente sarà pubblicata a inizio 2023) anche se tuttavia costituisce di fatto già la base di riferimento di base per gli enti ispettivi.

Quality System ha progettato questo corso per fornire un’occasione di approfondimento sulle novità introdotte e un forum interattivo, utile e sicuro per discutere di come affrontare le novità della nuova versione.

Con la docente potrete identificare, discutere e dibattere le strategie di implementazione indispensabili e trovare le risposte alle domande quotidiane di applicazione delle norme.

Si tratta di un’opportunità unica, che non potete permettervi di perdere.

Obiettivi

  • Chiarire alcuni requisiti ambigui o non chiari della versione attuale dell’Annex 1
  • Comprendere con poter introduzione dei Principi di Quality Risk Management (ICH Q9), già effettuata nei capitoli delle GMP (Eudralex vol. 4), di Sistema di Qualità Farmaceutico (ICH Q10) e di Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS)
  • Conoscere nuove tecnologie, nuovi sistemi produttivi e di controllo
  • Approfondire i requisiti dedicati per sistemi monouso (Single use closed systems e Disposable systems)

Principali argomenti in agenda

  • L’evoluzione dell’Annex 1 e le motivazioni della revisione
  • Le principali modifiche apportate
  • L’impatto delle novità sui processi e sul sistema di qualità esistente nelle aziende
  • Come implementare i processi
  • Le aspettative delle Autorità
  • Chiarire alcuni requisiti ambigui o non chiari della versione attuale dell’Annex 1

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Come fa FDA a valutare il rischio dei farmaci sottoposti a NDA?

Quali sono i principi seguiti da FDA per valutare le richieste d’autorizzazione per nuovi farmaci?
L’Autorità statunitense ha recentemente pubblicato la bozza di una nuova linea guida per illustrare e spiegare in dettaglio i criteri di rischio-beneficio utilizzati durante le valutazioni di nuovi farmaci sottoposti a NDA.

In modo particolare, il documento illustra i metodi usati da FDA per valutare le problematiche legate al rischio e il loro possibile impatto sulla qualità del prodotto:

«Questa linea guida spiega come FDA valuta i rischi, le fonti d’incertezza e le possibili strategie di mitigazione per una problematica relativa alla qualità del prodotto, e come queste considerazioni determinino la comprensione da parte di FDA dei suoi effetti potenziali sul prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Introduzione

Il contesto normativo

Prima che un nuovo farmaco sia approvato per la commercializzazione, FDA compie delle valutazioni per assicurare che quel farmaco sia sicuro ed efficace.
Gli elementi chiave che una richiesta ufficiale deve possedere per ottenere l’approvazione da parte dell’Autorità sono indicate nella sezione 355(b)(1)(A) del FD&C Act:

«Qualsiasi persona può sottoporre all’Autorità una richiesta relativa ad un soggetto farmaceutico [..] Tale persona dovrà sottoporre all’Autorità, come parte della richiesta:
(i) report completi delle indagini che sono state eseguite per mostrare se tale farmaco sia sicuro e se il suo uso sia efficace;
(ii) un’elenco completo degli articoli usati come come componenti di tale farmaco;
(iii) una dichiarazione completa della composizione di tale farmaco;
(iv) la descrizione completa dei metodi usati nella, e le strutture e i controlli usati per: la produzione, il processing e il confezionamento di tale farmaco;
(v) tutti quei campioni di tale farmaco e degli articoli usati come componenti dello stesso che l’Autorità possa richiedere;
(vi) esemplari dell’etichetta che propone di usare per tale farmaco [..]»

FD&C Act, 355(b)(1)(A)

L’approccio di FDA alla valutazione di rischio dei nuovi farmaci

La nuova linea guida sottolinea che i punti (iii) e (iv) dell’elenco precedente in particolare sono fondamentali per consentire all’Autorità di valutare «l’identità, la potenza, la qualità e la purezza del farmaco.»

In linea con questo approccio, quindi, le valutazioni della qualità del prodotto da parte di FDA considerano ogni aspetto. Con ciò s’intendono gli ingredienti, la formula, il processo di produzione e la strategia di controllo della qualità.
Ad esempio:

«[..] la valutazione per un farmaco a molecole piccole esamina il metodo di sintesi e di isolamento della sostanza per assicurarne la purezza e il controllo sui livelli di qualsiasi impurezze o prodotti di degradazione incluse impurezze mutagene; il rigore della convalida e l’adeguatezza dei metodi analitici; e il processing e i relativi controlli di processo per assicurare che essi siano progettati e controllati in modo da garantire una costante qualità del prodotto, inclusa, laddove appropriata, la sterilità del prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Background

Gli obiettivi della valutazione da parte di FDA per un nuovo farmaco sono riassumibili in tre punti:

  • identificare difetti di qualità del nuovo farmaco;
  • stimare il rischio che questi difetti causino danni;
  • analizzare le incertezze e i gap informativi associati a questi difetti e a questi rischi.

I principi: contesto terapeutico e rischio di qualità

Il documento indica esplicitamente le norme e i principi contenuti nella linea guida ICH Q9 – Quality Risk Management come «generalmente applicabili» durante un product assessment di FDA.

Più specificamente, ci sono due principi cardine che guidano le valutazioni dell’Autorità statunitense.

I. L’interrelazione tra il contesto terapeutico, i potenziali benefici e le considerazioni di rischio relativo alla qualità del prodotto.

Da questo punto di vista, fattori determinanti nella valutazione sono:

  • le dimensioni della popolazione affetta dalla condizione medica trattata dal farmaco valutato;
  • l’esistenza o meno di altri farmaci per soddisfare lo stesso bisogno medico;
  • la presenza di rischi di qualità che possono tradursi in rischi per la salute del paziente.
II. La valutazione vera e propria dei rischi posti da un problema di qualità o da un complesso di problemi.

A sua volta, questo principio si articola in alcuni punti chiave:

  • Valutazione del rischio in funzione del contesto terapeutico. Ad esempio: su quale popolazione verrà usato il farmaco? Sono soggetti in buona salute oppure vulnerabili? Sono adulti, anziani o bambini?
  • Impatto sulla sicurezza e sull’efficacia del farmaco. Ovvero: quanto un potenziale problema di qualità può allontanare il farmaco dalla sua performance prevista?
  • Totalità delle informazioni sulla qualità del prodotto. L’Autorità non si limita ad analizzare le informazioni incluse nella richiesta d’autorizzazione, ma può cercare ulteriori informazioni relative al programma di sviluppo del farmaco valutato. Tra queste informazioni, tipicamente FDA ricercherà elementi per valutare la robustezza del Sistema di Qualità farmaceutico dell’azienda che lo produce.
  • Ispezioni e non conformità pregresse. FDA può decidere di condurre un’ispezione pre-autorizzazione, e le eventuali osservazioni incontrate incideranno sulla valutazione del rischio. Inoltre, la decisione stessa di condurre un’ispezione pre-approvazione è a sua volta influenzata da vari fattori, tra cui le eventuali non conformità trovate nel corso di ispezioni precedenti.
  • Presenza di rischi “nuovi”. Nuove scoperte o nuove informazioni possono rivelare fonti di preoccupazione precedentemente ignote (es. la presenza di impurezze da nitrosammine nei sartani, divenuta nota da pochi anni), oppure il prodotto valutato può includere tecnologie nuove o soluzioni inedite per le quali esistono scarse informazioni.
  • Capacità di mitigazione. Un fattore fondamentale nella valutazione del prodotto da parte di FDA riguarda la capacità dell’azienda produttrice di individuare e implementare strategie di mitigazione del rischio.

Esito della valutazione

Se la valutazione di rischio individua dei problemi di qualità irrisolti, nella maggior parte dei casi FDA respingerà la richiesta d’autorizzazione. Ci sono però delle eccezioni:

  • l’Autorità potrebbe giudicare alcuni problemi come non semplici da risolvere prima dell’approvazione, ma facilmente risolvibili dopo
  • può esistere un “rischio residuo” che richiede nuove informazioni. Se tali informazioni possono essere raccolte solo tramite la commercializzazione del farmaco valutato, l’Autorità può approvare il farmaco. In tal caso indicherà però un periodo post-approvazione per raccogliere le informazioni necessarie, al termine del quale concluderà la valutazione. Un esempio di questo caso riguarda i farmaci che trattano “esigenze mediche attualmente non soddisfatte”, per i cui rischi non esistono informazioni in letteratura.

Fonti:

Performance Tests: Revisione del Capitolo USP <1724>

La US Pharmacopeia ha recentemente proposto di rivedere il Capitolo Generale <1724> «Semisolid Drug Products – Performance Tests».

La revisione è fortemente basata sul testo ufficiale dell’agosto 2013, rispetto al quale introduce solo alcune variazioni.

La proposta di revisione è attualmente aperta ai commenti fino al 31 Luglio.

Differenze tra il Capitolo ufficiale e la nuova revisione

Il campo d’applicazione del Capitolo è la prima sostanziale variazione tra i due testi.
Mentre la versione dell’ufficiale dichiara di:

«[..] Fornire informazioni generali per i test di performance di farmaci semisolidi, i vari tipi di equipment utilizzati per questi test e le potenziali applicazioni dei test di performance.»

la nuova versione si concentra invece sui test di performance in-vitro:

«Questo capitolo fornisce informazioni generali per sviluppare test di performance in vitro per valutare il rilascio del farmaco o la permeazione della pelle per forme di somministrazione topica o transdermale semisolida o liquida [..] In questo capitolo, il termine “farmaco” è utilizzato in riferimento a principi attivi, potenzialmente includendo anche principi attivi che potrebbero non essere considerati farmaci (es. i principi attivi delle creme solari).»

Performance tests: IVRT e IVPT

La bozza proposta si concentra sui performance test, ovvero quei test che puntano a misurare il comportamento del prodotto nel suo contesto d’uso previsto, piuttosto che le sue caratteristiche fisiologico-chimiche in sé.

Mentre il testo del 2013 descrive solo gli IVPT (In-Vitro Permeation Tests), la nuova bozza introduce un nuovo paragrafo specificamente per gli IVRT (In-Vitro Release Test).

Gli IVRT puntano a descrivere il tasso di rilascio per un certo farmaco in stato stabile. Questo tipo di test

«[..] se eseguito su un lotto del farmaco che era già stato usato per dimostrare la sicurezza/efficacia del farmaco, rileva un parametro (il tasso di rilascio) che può essere usato per creare una base di riferimento.»


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