Process Analytical Technology (PAT): La USP sviluppa un nuovo Capitolo Generale 

La United States Pharmacopeia (USP) sta sviluppando un nuovo Capitolo Generale dedicato alla Process Analytical Technology (PAT), con l’obiettivo di fornire una guida sulla sua definizione, i suoi attributi, i fattori abilitanti e le applicazioni pratiche nell’industria farmaceutica.

Il capitolo si concentrerà sull’allineamento con gli attuali standard scientifici e normativi, ponendo l’accento sul monitoraggio in tempo reale, sul controllo e sulla garanzia della qualità del prodotto durante l’intero processo di produzione.
Secondo un prospetto di Capitolo Generale pubblicato il 29 marzo 2024, “l’ambito si estende all’uso della PAT per la comprensione e l’ottimizzazione del processo, comprese le applicazioni nella Verifica Continua del Processo (CPV) e nei Test di Rilascio in Tempo Reale (RTRT). Il capitolo affronterà l’impatto normativo della PAT e il suo ruolo nel rispetto degli standard di qualità“.

Lo schema preliminare del capitolo è il seguente:

  • Introduzione
  • Definizione e attributi fondamentali della PAT
  • Fattori chiave che abilitano la PAT
  • Considerazioni normative
  • Strategie di implementazione
  • Applicazioni della PAT
  • Trend e tecnologie emergenti

L’USP invita i portatori di interesse a fornire un contributo iniziale su questo Capitolo Generale, che dovrebbe essere pubblicato per i commenti nel Pharmacopeial Forum. I commenti sullo schema proposto devono pervenire all’USP entro il 28 aprile 2024.


Fonte:

General Chapter Prospectus: Process Analytical Technology – Definition, Attributes, Enablers, and Use Cases

APIC: Best Practice Guide per la gestione dei fornitori

A marzo è stata finalmente pubblicata la linea guida APIC “Best practices guide for managing suppliers of API manufacturers” per la gestione dei fornitori dei produttori di API.

Questa guida nasce dal documento “Supplier Qualification and Management Guideline“, pubblicato per la prima volta nel 2009, e ora lo sostituisce integralmente. Il documento precedente è stato completamente rivisto, anche se sono stati mantenuti gli allegati originali ed è stato aggiunto un allegato 2 intitolato “Dichiarazione di impegno (modello)“.

Obiettivo della linea guida

Nell’ultimo decennio, le catene di fornitura dell’industria farmaceutica sono diventate sempre più
complesse. Questo è il risultato di una crescente tendenza all’esternalizzazione, combinata con una base di fornitori che è sempre più diffusa a livello globale.
Questa situazione rende i produttori di API più dipendenti dai loro fornitori e più vulnerabili ai rischi legati ad essi. Questi rischi non si limitano solo a problemi di qualità o di conformità, ma possono anche essere legati alla continuità aziendale. Per questo il risk management (vedi anche ICH Q9) sta diventando parte integrante dei processi di gestione dei fornitori.

Inoltre, le agenzie regolatorie oggi si concentrano maggiormente sulle modalità di supplier management, e i clienti farmaceutici dei produttori di API si aspettano che i loro produttori dispongano di adeguati programmi di qualifica e valutazione dei fornitori.

Questa guida fornisce un quadro di riferimento per i produttori di API per implementare un processo di gestione dei fornitori adeguato, solido e basato sul rischio ed esamina il supplier management
soprattutto dal punto di vista dei materiali o dei servizi che possono influire sulla qualità.

Capitoli

La nuova guida contiene i seguenti capitoli:

1. Sezione generale
    1.1 Introduzione
    1.2 Obiettivi
    1.3 Campo di applicazione
    1.4 Processo complessivo per la gestione dei fornitori

2. Gestione dei fornitori
    2.1 Fase di selezione
    2.2 Fase di qualifica
    2.3 Fase operativa
    2.4 Fase di dismissione

3. Risk Management applicato alla gestione dei fornitori
    3.1 Risk management process
    3.2 Risk Identification and Analysis
    3.3 Risk Evaluation and Risk Review
    3.4 Risk control

4. Auditing
    4.1 Generale
    4.2 Organizzazione dell’Audit
    4.3 Tipi di Audit
    4.4 Valutazione dell’Audit
    4.5 Rifiuto di audit

5. Quality agreement
    5.1 Generale
    5.2 Rifiuto o accettazione parziale di accordi

6. Definizioni e abbreviazioni
7. Riferimenti
8. Annex
9. Storia delle versioni


Fonte:

Best practices guide for managing suppliers of API manufacturers

La cultura della qualità GMP nei reparti operativi: il ruolo fondamentale di supervisori e responsabili

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso è indirizzato ai supervisori e responsabili dei reparti produzione di aziende chimico-farmaceutiche.

Programma

Responsabili e supervisori di reparto sono figure chiave nell’organizzazione di ogni azienda e anelli di giunzione tra diverse aree quali la Quality Assurance, il Quality Control, il Management.

Scopo del corso è quello di rendere il personale dei reparti produzione consapevole di flussi, metodologie e attività aziendali, in rispetto alle norme GMP europee. Il corso consentirà di analizzare la loro funzione tecnica e manageriale, oltre ad approfondire le conoscenze dei principali processi del Sistema di Qualità, quali gestione delle deviazioni e dei cambi.

Unitamente, il corso proporrà alcuni richiami ai principi fondamentali GMP per i reparti produttivi.

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente e introduzione al corso
  • Perché osservare le GMP con speciale riferimento a implicazioni su processi produzione
  • Richiami ai principi GMP fondamentali per produzione, riempimento e confezionamento
    • Vestizione e igiene
    • La documentazione
    • Pulizie e campagne
  • La gestione dei change: flusso e implicazioni
  • La gestione delle deviazioni: cosa e quando aprire deviazione, flusso, importanza dell’ indagine
  • Responsabilità dei supervisori e responsabili
  • Questionario di verifica dell’apprendimento
  • Scheda di valutazione dell’evento formativo

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Warning Letter: rischi per la sterilità dei lotti

A seguito dell’ispezione di un’azienda farmaceutica giordana che produce farmaci da banco sterili e omeopatici come subcontractor, FDA ha inviato una Warning Letter in cui si fa riferimento ai rischi per la sterilità dei lotti.

Rischi per la sterilità

FDA afferma che le linee di produzione, così come sono state progettate, richiedono un’intensa attività manuale durante l’impostazione delle apparecchiature e durante la produzione di routine e non garantiscono una protezione accettabile dell’area ISO 5. Ad esempio, sono stati osservati difetti di progettazione fondamentali, tra cui:

  1. Interventi manuali eccessivi e ad alto rischio durante la produzione dei lotti. Il numero e la natura degli interventi eseguiti sulle linee di lavorazione asettica comprendeva rischi inaccettabili per la sterilità del prodotto. Ad esempio, un lotto prodotto nel luglio 2023 ha richiesto diverse centinaia di interventi manuali.
  2. Le attrezzature a contatto con il prodotto su più linee erano esposte a condizioni inaccettabili e scarsamente protette. Alcuni esempi:
  • La tramoggia non era adeguatamente coperta ed era esposta all’ambiente.
  • Una tramoggia si estendeva dall’ambiente ISO 5 (grado A) a quello ISO 7 (grado B) ed è entrata in contatto con l’ambiente circostante.

Durante l’assemblaggio asettico di tubi sterili, un collegamento mal progettato ha provocato una manomissione in cui i tubi sterili sono entrati in un ambiente ISO 7 e sono venuti a contatto con superfici non sterili durante la manipolazione dell’operatore. Inoltre, diversi piccoli pezzi di tubo sono stati collegati in serie in modo asettico per raggiungere la linea di riempimento, e ciascuna di queste connessioni intermedie successive ha rappresentato un rischio significativo di contaminazione.
L’azienda ha dichiarato che è stato possibile sterilizzare solo piccole sezioni di tubi perché il macchinario non era di dimensioni adeguate per consentire la sterilizzazione di tubi più lunghi.

FDA ha riscontrato che le apparecchiature non presentavano superfici adeguate e lisce, come richiesto per una buona pulizia e sanificazione. Ad esempio, è stato osservato un supporto per tramoggia con filettature e cerniere esposte.
L’allestimento delle attrezzature a contatto con il prodotto non è stato eseguito in modo asettico. Ad esempio, un operatore ha messo il piede nell’ambiente ISO 5 quando ha trasferito la tramoggia sterile alla linea asettica.

Nel complesso, FDA ha descritto come carenti la linea di riempimento asettico, il layout della camera bianca, la copertura del filtro HEPA, la protezione delle aree ISO 5 e il numero e la complessità degli interventi del personale.

Monitoraggio ambientale inadeguato

Secondo FDA, la frequenza del monitoraggio ambientale è inadeguata. Non esiste un monitoraggio dell’aria nelle aree di riempimento ISO e il monitoraggio delle superfici e del personale non è abbastanza frequente. Tuttavia, il personale è stato osservato mentre eseguiva procedure critiche nell’area ISO 5 della linea asettica.

I microrganismi isolati durante il monitoraggio delle aree di produzione asettica non sono stati identificati di routine. Secondo FDA, la mancanza di identificazione e di campionamento nell’ambito del programma di monitoraggio non ha fornito dati sufficientemente significativi sulla microflora delle camere bianche.

La qualificazione del flusso d’aria nelle aree critiche era insufficiente per valutare l’idoneità della linea di lavorazione asettica. Gli studi sul flusso d’aria sono stati eseguiti solo in condizioni statiche. Non è stata condotta una valutazione del flusso d’aria in condizioni dinamiche per determinare l’unidirezionalità dei flussi.

L’azienda aveva dichiarato che negli ultimi due anni non si erano verificati allarmi, tolleranze o violazioni dei limiti nel monitoraggio ambientale e del personale, nel riempimento dei supporti e nei test delle materie prime e dei prodotti finiti. Tuttavia, durante l’ispezione, FDA ha riscontrato più di 50 superamenti microbiologici (compresi i superamenti dei limiti nelle aree ISO 5 e ISO 7). Per quanto riguarda la situazione dei dati, FDA scrive che i dati di laboratorio che indicano l’assenza di riscontri microbici non sono considerati validi a causa delle significative violazioni dell’integrità dei dati e dell’affidabilità complessiva dei risultati dei test dell’azienda.

L’indagine retrospettiva è insufficiente

Nella risposta l’azienda ha indicato che effettuerà una valutazione retrospettiva degli “indicatori di garanzia della sterilità”, tra cui l’EM, il monitoraggio del personale, i risultati dei riempimenti dei supporti e i test di sterilità con relativa valutazione dell’impatto sul prodotto. La risposta è stata ritenuta inadeguata, poiché una revisione retrospettiva non consente di superare i difetti fondamentali di progettazione o la mancanza di misurazioni dei dati per valutare la garanzia di sterilità quotidiana. La risposta non tiene conto del fatto che i controlli ambientali persistentemente carenti determinano una mancanza fondamentale di dati retrospettivi significativi a sostegno della garanzia di sterilità giornaliera.

Sebbene la risposta dell’azienda includa la valutazione dei test di sterilità retrospettivi, va notato che un test di sterilità non può essere considerato l’unica giustificazione per il rilascio di lotti di prodotti farmaceutici, poiché il test è solo l’ultimo di una serie di disposizioni e controlli progettuali volti a proteggere il consumatore dalla distribuzione di un lotto non sicuro. Qualsiasi risultato positivo del test di sterilità rappresenta un serio problema GMP che richiede un’indagine tempestiva e completa.

Un programma di EM continuo e un laboratorio di supporto sono essenziali per rilevare e rispondere tempestivamente ai potenziali rischi di contaminazione del prodotto nell’ambiente di produzione. La perdita di controllo ambientale in un impianto di produzione asettico può rappresentare un serio pericolo per i pazienti.

Richieste FDA per garantire la sterilità

In risposta alla Warning Letter, FDA ha richiesto all’azienda di fornire:

  • Una valutazione del rischio completa e indipendente di tutti i rischi di contaminazione in relazione ai processi, alle attrezzature e alle strutture asettiche, tra cui, a titolo esemplificativo, i seguenti:
    • Tutte le interazioni umane con l’area ISO 5
    • Posizionamento e idoneità delle apparecchiature, compresa l’ergonomia per ogni interazione umana.
    • Qualità dell’aria nell’area ISO 5 e nel locale circostante, compresi, ma non solo, il volume dell’aria, il flusso d’aria e i livelli di microbi/particolato.
    • Riduzione o eliminazione delle manipolazioni e dei collegamenti asettici
    • Layout della struttura
    • Flussi di personale e di materiali in tutti i locali utilizzati per supportare e condurre operazioni sterili
    • Sistemi di gestione dell’edificio
  • Un remediation plan dettagliato con tempistiche per affrontare i risultati della valutazione del rischio di contaminazione. Descrizione dei miglioramenti specifici e tangibili da apportare alla progettazione e al controllo delle operazioni di lavorazione asettica presso la struttura e in che modo questa azione correttiva e preventiva (CAPA) porrà rimedio alle operazioni di produzione sterile carenti. Includere modifiche complete alla progettazione delle linee di lavorazione asettica e delle camere bianche. Descrizione dei piani per la qualifica e la convalida delle operazioni ampiamente corrette.
  • Il piano CAPA per implementare la supervisione di routine della gestione operativa delle strutture e delle attrezzature che includa:
    • Miglioramento della supervisione della gestione della produzione per garantire la pronta individuazione dei problemi di prestazione delle apparecchiature, degli impianti e dei processi e mantenere uno stato di controllo continuo.
    • Aggiornamenti tempestivi per garantire attrezzature e strutture adeguate e efficienti.
    • Rispetto dei programmi di manutenzione preventiva appropriati.
    • Esecuzione efficace delle riparazioni.
    • Assegnazione di risorse, personale e competenze adeguate.
    • Supervisori e manager di produzione adeguatamente qualificati.
    • Miglioramento dei sistemi di revisione continua della gestione.
    • Controllo della qualità sull’efficacia dei sistemi utilizzati dal reparto operativo per raggiungere questi obiettivi e sulla loro idoneità a supportare il sistema di qualità generale per garantire la qualità dei farmaci.
  • Una valutazione indipendente del programma EM che includa la definizione di limiti appropriati, frequenze di campionamento, indagini sulle deviazioni e analisi dei trend.

Comportamento del personale in cleanroom

Infine, sono stati criticati anche il comportamento dei dipendenti nella cleanroom e le tecniche asettiche:

  • Uso degli avambracci per toccare e muovere direttamente l’attrezzatura sterile sulla linea di riempimento.
  • Non indossare occhiali di protezione
  • Strisciare sulle mani e sulle ginocchia sotto le apparecchiature della linea asettica
  • Toccare la zona degli occhi scoperta e i telefoni cellulari personali
  • Disinfezione irregolare delle mani guantate

Un’altra grave carenza è stata la mancata sterilizzazione delle attrezzature che entrano in contatto diretto con il prodotto sterile (ad esempio, tramogge, contenitori primari e chiusure). Il produttore farmaceutico si era limitato a pulirle e disinfettarle.

È significativo che l’azienda abbia spedito prodotti negli Stati Uniti prima di aver effettuato il media fill e gli smoke test dinamici. La mancanza di studi di qualifica e convalida ha rappresentato un pericolo inaccettabile, poiché questi studi sono di fondamentale importanza prima che un’azienda determini se le operazioni sono idonee a consentire la produzione e la distribuzione di farmaci per i consumatori.

Richieste FDA per garantire la sterilità

In risposta a questa lettera, l’azienda dovrà fornire:

  • un piano per garantire pratiche asettiche e comportamento in cleanroom adeguato durante la produzione. Includere le misure per garantire una supervisione di routine efficace per tutti i lotti di produzione. Inoltre, una descrizione della frequenza dei controlli di qualità (ad esempio, audit) durante la produzione asettica e altre operazioni.
  • Un’accurata valutazione del rischio che valuti come una tecnica asettica e un comportamento in camera bianca inadeguati, come quelli osservati durante l’ispezione, possano aver influito sulla qualità e sulla sterilità dei farmaci.
  • La frequenza della sterilizzazione delle parti a contatto con il prodotto nelle operazioni asettiche e di qualsiasi altra superficie critica.

Fonte

Warning Letter to the Jordanian pharmaceutical manufacturer

FDA Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice

Warning Letter FDA sui criteri minimi per la convalida di processo

Oltre al 21 CFR 210/211 e alle relative Guide alle ispezioni, nonché alle Guidance per l’industria, le Warning Letters sono un altro modo di interpretare le GMP statunitensi. Di seguito riportiamo la risposta dell’FDA ad un produttore farmaceutico che non sapeva di dover eseguire la convalida di processo.


Un produttore canadese di medicinali è stato criticato per la mancanza di convalida di processo. Durante un’ispezione, il produttore ha dichiarato di non essere a conoscenza di dover eseguire la process validation.
Nella lettera di risposta al 483, il produttore si è impegnato ad eseguire la convalida del processo per un prodotto, a interrompere l’uso dell’apparecchiatura e continuare la produzione a mano.
La risposta è stata considerata inadeguata perché il produttore deve assicurarsi che il processo di produzione sia in grado di garantire che tutti i farmaci siano di qualità, identità, forza e purezza accettabili. Durante la convalida del processo, dovrebbe essere valutata la progettazione del processo stesso per determinare se è in grado di garantire una produzione riproducibile. Inoltre, la risposta non ha preso in considerazione una valutazione retrospettiva del potenziale impatto sulla qualità del prodotto.
In aggiunta a ciò, la produzione manuale è per sua natura variabile.

Senza un’adeguata convalida di processo, l’azienda non ha la garanzia di base di poter fornire in modo riproducibile prodotti che soddisfino le specifiche. 

Inoltre, è richiesto quanto segue:

  • Un programma basato sui dati e sulla scienza che identifichi le fonti di variabilità del processo e garantisca che le attività di produzione soddisfino gli standard di qualità appropriati (adeguatezza delle attrezzature, qualità delle materie prime, affidabilità di ogni fase di produzione e dei relativi controlli, programma di monitoraggio delle prestazioni del processo e della qualità del prodotto).
  • Un programma dettagliato che descriva lo sviluppo, la convalida, la manutenzione, il controllo e il monitoraggio di ciascun processo di produzione. Il programma deve includere il monitoraggio della variabilità intra e inter lotto.
  • Un programma di qualifica delle apparecchiature e dei locali
  • Una panoramica dettagliata del programma di convalida interna dell’azienda, comprese le procedure associate. In particolare, devono essere descritte le procedure “PPQ” e “Verifica continua del processo”.
  • Protocolli PPQ e istruzioni di lavoro per la qualifica delle apparecchiature e dei locali.

La Warning Letter sottolinea che violazioni simili erano già state riscontrate in precedenti ispezioni dell’FDA e che pertanto è necessario rivolgersi a un consulente GMP che dovrebbe anche effettuare un six-system audit* di tutte le attività GMP dell’azienda e del sistema CAPA.

*Quality System, Facilities & Equipment System, Materials System, Production System, Packaging & Labeling System, and Laboratory Control System secondo la linea guida FDA Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations.


Fonte:

FDA Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations.

Warning Letter – Les Importations Herbasanté Inc. – January 31, 2024

Guidance for Industry – Process Validation: General Principles and Practices

Suggerimenti per Auditor: l’approfondimento degli argomenti durante l’audit, la valutazione e la descrizione delle non conformità

Webinar disponibile anche in pacchetto con altri mini-webinar.

A chi si rivolge

Il corso è rivolto ai responsabili di settore coinvolti nel processo di audit, ai QA e alle QP.

Programma

Gli audit interni sono un’attività molto importante per il mantenimento ed il miglioramento del proprio sistema di gestione qualità. Richiedono  conoscenze approfondite ma anche adeguate soft skills.

Dopo un a breve panoramica sui requisiti degli auditor, si esamineranno casi pratici per valutare il giusto grado di approfondimento degli argomenti valutati durante l’audit, come classificare le non conformità e come descriverle adeguatamente nel rapporto di audit.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Introduzione al corso
  • Breve panoramica delle soft skills di un auditor
  • Esercitazione pratica sul giusto grado di approfondimento degli argomenti durante un audit
  • Esercitazione pratica sulla classificazione delle non conformità
  • Esercitazione pratica sulle corrette modalità di descrizione delle non conformità
  • Discussione delle problematiche
  • Questionario di apprendimento

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
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ICH Q3C (R9): Aggiornamento Linea guida Solventi Residui

La “Linea guida per i solventi residui” ICH Q3C è stata sottoposta a revisione. Pubblicata il 24 gennaio 2024, ha raggiunto la fase 4 del processo ICH, ovvero l’adozione di una linea guida armonizzata.

Quest’ultimo aggiornamento corregge i precedenti errori tipografici ed introduce una revisione minore alla Sezione 3.4, includendo in particolare la considerazione della volatilità dei solventi nei metodi analitici. La revisione sottolinea, infatti, l’importanza di tenere conto della volatilità dei solventi durante il processo di validazione dei metodi di prova, sottolineandone l’impatto sull’accuratezza e sull’affidabilità analitica.

Ma cos’è la linea guida ICH Q3C?

L’obiettivo di questa linea guida è raccomandare:

  • quantità accettabili di solventi residui nei prodotti farmaceutici per la sicurezza del paziente
  • uso di solventi meno tossici

inoltre, descrive i livelli considerati tossicologicamente accettabili per alcuni solventi residui.

La linea guida si applica a tutte le forme di dosaggio e vie di somministrazione, esclusi potenziali nuove sostanze farmaceutiche, eccipienti o prodotti farmaceutici utilizzati durante le fasi di sviluppo della ricerca clinica e prodotti farmaceutici già commercializzati.

I solventi residui

I solventi residui nei prodotti farmaceutici sono definiti come sostanze chimiche organiche volatili (OVC) utilizzate o prodotte nella produzione di principi attivi, eccipienti o nella preparazione di prodotti farmaceutici.

La scelta dell’utilizzo di solventi durante il processo produttivo può essere dettata da un miglioramento delle prestazioni, ad esempio l’utilizzo di appropriati solventi nella sintesi di una sostanza farmaceutica può aumentarne la resa o determinare caratteristiche quali forma cristallina, purezza e solubilità. Tuttavia, i solventi residui non hanno alcun beneficio terapeutico, solo alcuni vengono completamente rimossi durante la produzione ed una parte di essi è nota per causare tossicità inaccettabile, perciò il loro utilizzo deve essere giustificato in una valutazione del rapporto rischio – beneficio.

La Classificazione

In base alla loro tossicità, e quindi al possibile rischio sulla salute umana, i solventi residui possono essere distinti in tre categorie, sulla base di un approccio risk – based:

  • Solventi di Classe 1: Solventi pericolosi, da evitare;
  • Solventi di Classe 2: Solventi con tossicità meno grave, il cui uso deve essere limitato;
  • Solventi di Classe 3: Solventi con bassa tossicità, possono essere utilizzati.

Nell’Appendix 1, la linea guida riporta una lista di solventi, con indicato il nome, la struttura e la classe di appartenenza. La classificazione, come specifica la guida nella parte introduttiva, può variare in base alla disponibilità di nuovi dati sulla sicurezza.

Nella classe 1 ricadono agenti cancerogeni noti o fortemente sospettati per l’uomo e rischi ambientali (es. Benzene), nella Classe 2 agenti cancerogeni animali non genotossici o possibili agenti causali di altra tossicità irreversibile come neurotossicità o teratogenicità o solventi sospettati di altre tossicità significative ma reversibili (es. Metanolo. Acetonitrile); nella Classe 3 sono invece inclusi quei solventi che presentano un PDE > 50mg/day (es. IPA).

Cos’è il PDE?

Il PDE (Permitted Daily Exposure) è l’assunzione massima giornaliera accettabile per una persona di un solvente residuo. Questo valore viene ricavato da un tossicologo mediante una valutazione scientifica strutturata di dati e riflette il potenziale tossico del composto: maggiore è la PDE minore è il potenziale tossico.

L’Appendix 3 della linea guida, descrive, in modo molto dettagliato, quali sono i fattori che un tossicologo deve prendere in considerazione per il calcolo della PDE, da cui si evince che il valore che si ottiene non è semplicemente il risultato di un’equazione matematica, la cui formula è

ma è il prodotto finale di un’applicazione sistematica dei principi della tossicologia nella valutazione dei rischi per la salute di un determinato composto e si basa sulla scienza della valutazione del rischio tossicologico: i fattori di sicurezza (F), tengono conto dell’estrapolazione tra le specie, della variabilità degli individui, della tipologia di studi effettuati, degli effetti di tossicità.

L’analisi

L’analisi dei solventi residui nei principi attivi, eccipienti e medicinali è perciò di fondamentale importanza per evitare la presenza di eventuali impurezze tossiche dopo il processo produttivo.

Il test dei solventi residui deve essere effettuato quando è noto che nei processi di produzione o purificazione siano presenti tali solventi in quantità uguali superiori a quelli indicati dalla linea guida. Questa valutazione può essere effettuata utilizzando un metodo cumulativo che vada a calcolare i livelli di solvente residuo negli ingredienti utilizzati, per verificare se il livello calcolato sia superiore a quello raccomandato. Livelli più elevati di solventi residui possono essere accettabili in alcuni casi come applicazioni a breve termine (30 giorni o meno) o topiche. La giustificazione di questi livelli dovrebbe essere fatta caso per caso.

I produttori sono liberi di utilizzare la procedura analitica che ritengono più appropriata, purché sia convalidata in accordo alla guida ICH Q2, valutando, durante la validazione, l’impatto della volatilità del solvente sul metodo. La tecnica analitica generalmente più utilizzata è la gascromatografia.

Per i solventi di classe 3, la linea guida permette l’utilizzo di metodi non specifici, come il loss on drying, previa validazione del metodo.

I limiti

Il paragrafo 4 mostra i limiti di alcuni solventi residui, differenziandoli per classe.

Il limite dei solventi di classe 3 può essere impostato per tutti a 50 mg/day (5000 ppm) senza alcuna giustificazione. Limiti più alti possono essere impostati con un razionale, tenendo in considerazione che per molti di questi solventi non esistono studi di tossicità o cancerogenicità a lungo termine, ma i dati disponibili indicano solo che sono meno tossici negli studi acuti o a breve termine e negativi negli studi di genotossicità.

Per solventi di cui non si hanno dati di tossicità adeguati per poter calcolare il valore di PDE, è necessario che i produttori forniscano una giustificazione per i livelli sui residui applicati.

La linea guida è stata aggiornata negli anni, per l’aggiunta di nuovi valori di PDE.

ICH Q3C e USP <467>

Le linee guida ICH Q3C e USP <467> sono state armonizzate e forniscono raccomandazioni sull’uso di solventi meno tossici nella produzione di sostanze farmaceutiche e forme di dosaggio, fissando limiti farmaceutici per i solventi residui (impurezze organiche volatili) nei prodotti farmaceutici. L’unica differenza tra le due linee guida è che la ICH Q3C si applica solo ai nuovi prodotti farmaceutici, mentre la linea guida USP è richiesta anche per i prodotti farmaceutici preesistenti.

A cura della Dr.ssa Martina Ugolini, GxP Compliance Expert Adeodata S.r.l.


Fonte

ICH Q3C(R9)

Mantenere la compliance analizzando le NC AIFA più rilevanti

Webinar disponibile anche in pacchetto con altri mini-webinar.

A chi si rivolge

L’incontro è progettato per il personale aziendale, sia di fabbricanti di API, sia di medicinali, appartenente alle diverse funzioni: QP/QA/QC /Produzione etc.

Programma

La compliance alle EuGMP rappresenta una necessità per i produttori di principi attivi e medicinali di natura farmaceutica; la stessa viene verificata durante le Ispezioni da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco.

Scopo del presente workshop è quello di verificare alcuni dei fondamentali aspetti EuGMP prendendo come riferimento esempi di deviazioni riscontrate durante le Ispezioni AIFA.
Durante il corso saranno prese in esame deviazioni di diversa natura: documentale, quality management, QC, qualifiche/convalide etc. commentando motivazioni e possibili CAPA.

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento

Principali argomenti in agenda

  • Presentazione del docente e introduzione al corso
  • Introduzione alle Ispezioni AIFA
  • Esempi di deviazioni AIFA
  • Riferimenti alla compliance EuGMP in accordo alle deviazioni descritte
  • Questionario di valutazione dell’apprendimento
  • Scheda di valutazione dell’evento formativo

POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Equipment easy to clean: la guida di ECA Foundation

Equipment easy to clean” (“Apparecchiatura facile da pulire”) è uno dei requisiti cardine delle apparecchiature per la produzione farmaceutica, che si trova in quasi tutti i documenti GMP normativi di tutti i Paesi ed autorità. Ma cosa vuol dire? Purtroppo, non esiste una regola applicabile che definisca tutti gli aspetti di una progettazione di apparecchiature conformi a GMP o che mostri i requisiti in dettaglio.

GMP EQUIPMENT DESIGN GUIDE

A giugno 2023, la ECA Foundation ha pubblicato, a tale scopo, la versione 1.1 del documento “GMP Equipment Design Guide”: una guida, redatta da una Task Force di tecnologi ed ingegneri farmaceutici, che supporta le aziende per la progettazione delle apparecchiature (e non solo) per essere “in conformità alle GMP”.

Il principio di “easy to clean” può essere riassunto in due grandi caratteristiche che dovrebbe preferibilmente avere l’equipment:

  • Superfici lisce
  • Aree facilmente accessibili

SUPERFICI LISCE

Superfici rugose (graffiate, rovinate) o punti di tenuta (come spazi tra le guarnizioni o tra due punti sigillati) possono nascondere al loro interno residui di prodotto, che possono inquinare gradualmente prodotti successivi dando luogo alle cosiddette contaminazioni crociate (Cross- contamination). Oltre a questi, anche i batteri potrebbero non essere completamente rimossi né con la pulizia né con la disinfezione, rischiandone una moltiplicazione tale da significare una contaminazione microbica del prodotto successivamente lavorato.
0,8 μm è il valore generalmente accettato per la rugosità superficiale delle superfici degli equipment ma, a seconda del processo, sono giustificabili anche valori maggiori.

AREE FACILMENTE ACCESSIBILI

Aree difficilmente accessibili, chiamate “dead legs”, sono quelle aree dell’apparecchiatura che possono non essere raggiunte dal detergente o dove c’è meno flusso di acqua di lavaggio o dove l’acqua di lavaggio può ristagnare: sono quindi più difficili da pulire, con rischio sia di contaminazione microbica che chimica. Queste zone delle apparecchiature devono essere evitate in fase di progettazione.

QUALITY RISK MANAGEMENT

Non ci sono regole precise per un corretto design di un equipment e dell’ambiente circostante (pareti, soffitti, pavimenti), perché ogni processo di produzione farmaceutica è diverso e prevede necessità differenti ed attrezzature differenti.

Il primo passo che ogni azienda deve fare è effettuare un’analisi del rischio (secondo ICH Q9) che tenga in considerazione la conoscenza del prodotto. Prodotti liquidi presenteranno ad esempio rischi di contaminazione microbica maggiori rispetti a prodotti solidi, questi ultimi, per contro, potrebbero presentare un rischio di contaminazione crociata (trasferimento nel prodotto successivo) maggiore. L’output del Risk Assessment può portare ad individuare le criticità delle attrezzature, dei processi e la Risk Reduction può basarsi sull’aumentare la probabilità di rilevamento (ad esempio aumentando i controlli in-process) o riducendo la probabilità di accadimento (ad esempio migliorando il processo produttivo).

COSA DEVE ESSERE VALUTATO

Il documento redatto dalla ECA Foundation costituisce una road map che guida le aziende nella progettazione delle apparecchiature, fornendo spunti per la valutazione di:

  • Materiale di costruzione
  • Metodi di trattamento delle superfici
  • Aspetti igienici
  • Dreanability
  • Accessibility
  • Trasparenze
  • Angoli
  • Superfici orizzontali
  • Tubazioni e raccordi
  • Clean room
  • Apparecchiature per controlli di processo

CLEANING VALIDATION: SAMPLING POINT

Quando si valida una procedura di pulizia di un equipment, si devono scegliere dei punti di campionamento rappresentativi di superfici a contatto con il prodotto (se necessario anche indirettamente o non a contatto con il prodotto). La scelta di questi punti deve essere supportata da un razionale che tenga conto anche della pulibilità dell’equipment, in modo da individuare le aree worst case ed effettuare una validazione efficace.

A cura della Dr.ssa Martina Ugolini, GxP Compliance Expert Adeodata S.r.l.

Serializzazione farmaceutica: dal 2025 obbligatoria anche in Italia

Lotta alla contraffazione e tutela del paziente: sono questi gli obiettivi principali della serializzazione farmaceutica, un processo che, a partire dal 9 febbraio 2025, interesserà tutti i medicinali ad uso umano.

E’ quanto stabilito dalla Legge 21 febbraio 2024 n°15, Comma II art.6, che adotta il Regolamento Delegato (UE) 2016/161 ovvero la base normativa per l’implementazione del sistema a livello europeo. Il Regolamento Delegato (UE) 2016/161 rappresenta un passo avanti significativo nella lotta alla contraffazione dei medicinali e nella tutela della salute pubblica. Il sistema di serializzazione farmaceutica garantisce una maggiore tracciabilità dei medicinali lungo tutta la catena di distribuzione, contribuendo a migliorare la sicurezza dei pazienti.

Caratteristiche di sicurezza

Il Regolamento definisce le caratteristiche di sicurezza che devono essere apposte sulle confezioni dei medicinali:

  • Identificativo univoco: un codice a due dimensioni (data matrix) che contiene informazioni univoche su ogni singola confezione, come il codice AIC del medicinale, il numero di lotto e la data di scadenza.
  • Elemento di sicurezza antimanomissione: un dispositivo che garantisce l’integrità della confezione e che evidenzia eventuali tentativi di manomissione.

Sistema di verifica per la serializzazione

Il Regolamento stabilisce un sistema di verifica a due livelli:

  • Verifica a monte: effettuata dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) e dai produttori, che garantisce l’apposizione corretta delle caratteristiche di sicurezza sulle confezioni.
  • Verifica a valle: effettuata dalle farmacie e dai distributori all’ingrosso, che verifica l’autenticità e l’integrità dei medicinali al momento della dispensazione o della distribuzione.

Archivio europeo dei medicinali

Il Regolamento prevede la creazione di un archivio europeo centralizzato che contiene le informazioni sulle caratteristiche di sicurezza di tutti i medicinali immessi sul mercato europeo. L’archivio sarà gestito dall’EMA (European Medicines Agency) e sarà accessibile alle autorità competenti degli Stati membri, alle farmacie e ai distributori all’ingrosso.

Sanzioni

Il Regolamento prevede l’adozione di sanzioni per le violazioni delle sue disposizioni. Le sanzioni sono stabilite dagli Stati membri e possono includere multe, sospensioni o revoche dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

La serializzazione in Italia

Le aziende farmaceutiche avranno tempo fino al 9 febbraio 2025 per aggiornare i propri sistemi produttivi e adeguarsi alle nuove norme.

A partire dal 9 febbraio 2025, ogni confezione di farmaco sarà dotata di un codice univoco identificativo (data matrix) e di un sigillo antimanomissione (anti-tampering). Questi elementi garantiranno la tracciabilità del prodotto lungo tutta la catena di distribuzione, dalla produzione al paziente finale, contrastando efficacemente il fenomeno della contraffazione.

Il Governo italiano, entro dodici mesi dall’entrata in vigore della legge (10 marzo 2024), dovrà:

  • Adeguare la normativa nazionale al regolamento delegato (UE) 2016/161: questo comporterà l’introduzione di un sistema sanzionatorio per le violazioni delle nuove disposizioni in materia di serializzazione.
  • Raccordare le disposizioni nazionali al regolamento europeo: le norme nazionali vigenti saranno adeguate a quelle europee.
  • Definire la gestione dell’archivio nazionale: l’Istituto Poligrafico Zecca dello Stato collaborerà con l’NMVO (National Medicines Verification Organisation) per la costituzione e la gestione dell’archivio nazionale contenente le informazioni sulle caratteristiche di sicurezza dei medicinali.
  • Garantire il controllo dell’archivio: il Ministero della Salute e l’AIFA avranno accesso all’archivio per monitorare il suo funzionamento in materia di:
    • Indagini sui potenziali casi di falsificazione
    • Rimborso dei medicinali
    • Farmacovigilanza
    • Farmacoepidemiologia

Per maggiori informazioni:

Regolamento Delegato (UE) 2016/161 DELLA COMMISSIONE del 2 ottobre 2015 che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio stabilendo norme dettagliate sulle caratteristiche di sicurezza che figurano sull’imballaggio dei medicinali per uso umano

Legge 21 febbraio 2024, n. 15  Delega al Governo per il recepimento delle direttive europee e l’attuazione di altri atti dell’Unione europea – Legge di delegazione europea 2022-2023.