La prima settimana di luglio si è svolto un free webinar dal titolo Reattivi e reagenti nel laboratorio QC chimico a cura di Stefano Pandolfi, GxP Compliance Expert di Adeodata srl.
Il focus del webinar è stata la determinazione delle scadenze di reattivi e reagenti in assenza di indicazioni da parte del produttore/fornitore.
Al termine dell’incontro sono state poste al relatore moltissime domande. Le abbiamo raccolte qui insieme alle relative risposte fornire dal nostro esperto.
1. Le condizioni di stoccaggio dei reagenti in genere sono nei CoA o negli MSDS ? e se non sono chiaramente dichiarate? In base alla mia esperienza le informazioni relative allo stoccaggio possono essere recepite dalle seguenti fonti:
CoA/Sito del fornitore – alcuni fornitori riportano anche delle schede con le specifiche nei loro siti.
MSDS.
PubChem.
Merck Index.
Se non riesce a trovare queste informazioni può tentare di chiedere direttamente al fornitore o magari al suo reparto HSE/Sicurezza.
In assenza di condizioni di stoccaggio specifiche può tranquillamente stoccare il materiale a temperatura ambiente controllata di laboratorio (assumendo che eventuali rischi/condizioni specifiche sarebbero state indicate chiaramente).
2. In generale, qualora non ci fosse la possibilità di fare uno studio interno, inserire una data di scadenza dall’apertura, di un anno, anche a fronte della scadenza triennale data dal produttore…è attaccabile? La risposta è: si, purtroppo è attaccabile. La spiegazione sta nel fatto che qualsiasi assunzione che facciamo in assenza di un razionale non ha basi scientificamente valide per poter essere sostenuta.
Attribuire 1 anno di scadenza dall’apertura, nonostante sia restrittivo rispetto al periodo del contenitore chiuso (3 anni), non ha un razionale che prenda in considerazione le caratteristiche chimico/fisiche del materiale.
Per assurdo potrebbe anche essere < 1 anno, dopo valutazione e risk analysis.
Il mio suggerimento, come ho anticipato durante il webinar, è quello di fare una valutazione scalare per giustificare i propri approcci partendo dalle indicazioni della linea guida dell’OMCL e, per i materiali non coperti, costruire una risk analysis per determinare un fattore di riduzione della shelf life scientificamente valido e sostenibile. Come indicato nel webinar non è necessario procedere con studi sperimentali, è sufficiente un approccio teorico e documentale.
3. Sei a conoscenza di laboratori che usano reagenti scaduti previa dimostrazione for indented use? o meglio se secondo voi sarebbe tollerato dalle enti ispettivi. Non so se ho interpretato correttamente la domanda ma faccio un recap veloce sull’uso di reattivi/reagenti scaduti.
I casi in cui possono essere utilizzati sono:
Reattivo usato per uso quantitativo, scaduto, impiegato successivamente per usi “minori” qualitativi. Esempio: Sodio Idrossido 1 N come Titolatore per analisi di determinazione del Titolo (volumetrico e potenziometrico). Una volta scaduto potrebbe essere utilizzato per usi minori come i test di acidità ed alcalinità o saggi minori di Ph. Europea/USP dove questa base viene usata solo per far virare l’indicatore o neutralizzare altri reattivi/reagenti. Questo “passaggio di destinazione” dovrebbe comunque essere preso in considerazione nel Risk Assessment. Nelle mie esperienze in QC consideravo lo stesso reattivo come una doppia voce andando dunque ad attribuire diversi fattori di riduzione in base all’intended use. Il reattivo poi veniva etichettato con doppia scadenza, ognuna legata a specifiche indicazioni d’uso (quantitativo e qualitativo).
Reattivo usato per uso quantitativo/qualitativo, scaduto, ma che prevede un test di verifica previo utilizzo (es. indicatori e test di sensibilità) – in questo caso il test prima dell’uso rappresenta una sorta di mitigazione del rischio e mi permette di verificare contestualmente all’uso se questo reattivo funziona o meno. In questo caso potrebbe essere utile fare questo test anche se il reattivo è scaduto ed in caso di “pass” usarlo nell’analisi. Sarebbe meglio tuttavia che questo approccio venisse documentato chiaramente per non incorrere in problematiche con gli enti ispettivi.
In ogni caso il discorso è sempre borderline ed il mio consiglio è non approfittarne.
L’uso di reattivi scaduti dovrebbe essere ponderato attentamente, seppur giustificato – se c’è una motivazione economica e di cost saving (es. il reattivo ha un costo esorbidante ed un uso non frequente) allora può essere utile fare questa valutazione (documentandola), altrimenti il mio suggerimento è scartare e non impelagarsi in situazioni particolarmente spinose. Come sa bene in assenza di indicazioni chiare da parte delle norme si cade spesso in un’interpretazione (anche delle linee guida) e dunque ogni ispettore poi ha la sua opinione.
4.Quanto è attaccabile in fase di ispezione ridursi alla categorizzazione dei reattivi (e quindi l’attribuzione della shelf life) secondo quanto riportato dalla linea guida OMCL? Partiamo dal presupposto che purtroppo, come ho anticipato durante il webinar, molte aziende ancora ad oggi non hanno un sistema in grado di giustificare le shelf life dopo l’apertura dei reattivi/reagenti.
In un ideale utopico sarebbe sicuramente meglio che ogni singolo reattivo e reagente venga sottoposto ad uno studio ad hoc che prenda in considerazione ogni singola caratteristiche chimico/fisica. Sappiamo però che sarebbe un lavoro oltremodo impegnativo per qualsiasi QC ed è per questo motivo che una valutazione supportata dalla Risk Analysis è sicuramente un buon punto di partenza.
Passare attraverso una categorizzazione generale dei reattivi/reagenti ci aiuta ad abbattere lo sforzo dell’esercizio di valutazione e per personale esperienza è sempre stato accettato con entusiasmo sia dai clienti che dagli enti regolatori con i quali ho avuto modo di interfacciarmi. Ad oggi il Risk Managament è l’unico mezzo riconosciuto che ci permette di alleggerire determinati approcci.
La linea guida dell’OMCL è il primo step a cui fare riferimento, potete aggiungere o togliere categorie/tipologie in base alle vostre esigenze. Il mio suggerimento è partire da qui per poi, sulla base delle esperienze con gli enti regolatori, andare a perfezionare la risk analysis. Cercate di affrontare i casi specifici separatamente, se necessario, ma per tutto il resto è più che sufficiente categorizzare e generalizzare. Il grado di dettaglio della Risk Analysis varia molto in funzione del laboratorio quindi ogni caso è differente. L’importante è trasmettere l’intenzione del QC nel voler affrontare la questione ed avere una risposta da dare su richiesta quando ci chiedono come mai diamo 1 anno di scadenza, piuttosto che 2 o 6 mesi (esempi).
5. L‘approccio è lo stesso sia per reagenti liquidi che per polveri? La scadenza può essere determinata esclusivamente in base a dati raccolti nel corso degli anni su un determinato reagente? La risposta è sì: non c’è differenza di approccio tra reagenti liquidi/polveri.
Lo stato fisico in cui si trova il reagente dovrà essere preso in considerazione nella categorizzazione fatta in fase di risk analysis (es. soldi organici, liquidi organici, solidi inorganici e solidi organici) in quanto può avere un effetto sulla stabilità chimico/fisica del reattivo/reagente.
Per quanto riguarda la shelf life dopo apertura non necessariamente deve essere supportata da dati sperimentali derivanti dall’esperienza raccolta nel corso degli anni, anzi.
Consideri che l’approccio discusso durante il webinar è un qualcosa che deve necessariamente rimanere “aperto” nel senso che dovrebbe essere aggiornato nel caso in cui venga introdotto un nuovo reattivo/reagente (e di conseguenza non disponiamo di dati storici a supporto).
Se però per qualche motivo la vostra esperienza vi ha portato ad avere maggiori indicazioni su un determinato reattivo/reagente tali da perfezionare la valutazione allora è sicuramente un plus da considerare, ma non è strettamente necessario.
È sufficiente predisporre una valutazione teorica/documentale con l’approccio che ho suggerito durante il webinar.
6. Le stesse considerazioni possono essere fatte anche per le valutazioni delle scadenze degli standard? Per quanto riguarda gli standard e l’attribuzione della loro shelf life purtroppo il discorso è molto più complesso e quanto ci siamo detti durante il webinar è soltanto parzialmente applicabile. Gli standard (soprattutto i secondari in house) devono essere valutati singolarmente e non è possibile categorizzarli.
L’aspettativa degli enti ispettivi è che venga fatto uno studio di stabilità ad hoc che giustifichi il periodo di apertura e conservazione.
Se abbiamo un WS da cui attingiamo (magari 1 solo flacone, madre) dovremmo essere in grado di giustificare il perché lo conserviamo per un determinato tempo (es. 1 mese?). Il razionale deve passare necessariamente da uno studio sperimentale e l’approccio dev’essere spiegato/giustificato mediante apposito protocollo. Il come farlo dipende molto dalla vostra situazione specifica.
In assenza di razionale l’aspettativa è che si applichi l’approccio monouso come per i reference compendiali (EP/USP) anche se siamo tutti consapevoli che non è sempre facile in quanto richiede il tempo di predisporre tutte le quantità monouso in singoli flaconcini.
Il mio suggerimento è quello di valutare anche la possibilità di fare delle stabilità direttamente sulle soluzioni standard in modo tale da deviare il problema sulla soluzione e fare anche un minimo di cost saving. Es. devo usare un determinato standard per fare un analisi di controllo di processo ogni giorno per 2 settimane. In assenza di un razionale sulla shelf life dello standard dovrò usare ogni giorno (14 utilizzi) una nuova aliquota di standard per preparare ogni giorno una soluzione fresca. Se sposto la problematica sulla soluzione potrò conservare la 1° soluzione standard e poi, nei 13 utilizzi successivi, testarla in coda (solo a scopo qualitativo per analisi di stabilità) facendo comunque le 13 soluzioni standard giornaliere fresche. Userò la soluzione standard fresca per fare l’analisi ufficiale e la re-iniezione della soluzione n°1 per testarne la stabilità (a voi determinare opportuni criteri di accettazione su SST, RF, RSD, ecc.). Una volta concluso il mio studio di 14 giorni sarò in grado di dimostrare che quella soluzione standard può essere usata per 14 giorni e dalla volta successiva avrò risparmiato 13 utilizzi di WS.
In una recente Warning Letter, FDA critica l’inadeguata pulizia delle superfici a contatto con i prodotti e il rischio associato di contaminazione incrociata presso un produttore farmaceutico egiziano, la Pharmaplast S.A.E..
In particolare, FDA cita una violazione del 21 CFR 211.67(b): Written procedures shall be established and followed for cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.
Secondo FDA, il produttore non ha incluso nei protocolli e nelle procedure di convalida della pulizia tutte le apparecchiature a contatto con il prodotto utilizzate per la produzione di farmaci e dispositivi. I protocolli e le procedure di convalida della pulizia non includevano i recipienti di trasferimento utilizzati per spostare i componenti dei farmaci e dei dispositivi chimici durante la produzione, creando un rischio di contaminazione incrociata. A seguito dell’invio del 483, il produttore ha aperto un piano di CAPA e ha condotto una convalida della pulizia dei contenitori di trasporto. Tuttavia per FDA questo non è stato sufficiente, in quanto la convalida non prevedeva una valutazione completa di tutti i possibili usi del contenitore di trasporto.
Le richieste di FDA
In risposta alla Warning Letter, l’azienda dovrà fornire ad FDA:
Un riepilogo dettagliato delle vulnerabilità del processo di gestione del ciclo di vita della pulizia delle apparecchiature che descriva i miglioramenti apportati al programma di pulizia, compresi i miglioramenti dell’efficacia della pulizia, il miglioramento della verifica continua della corretta esecuzione della pulizia per tutti i prodotti e le apparecchiature e tutti gli altri rimedi necessari.
Miglioramenti appropriati al programma di convalida della pulizia, con particolare attenzione all’incorporazione delle condizioni identificate come worst case nell’attività di produzione di farmaci. Ciò dovrebbe includere, ma non solo, l’identificazione e la valutazione di tutti i worst case: o Farmaci con tossicità più elevata o Farmaci con potenze più elevate o Farmaci con minore solubilità nei solventi di pulizia o Farmaci con caratteristiche che li rendono difficili da pulire o Punti di prelievo dei tamponi per le aree più difficili da pulire o Tempi massimi di attesa prima della pulizia
Una descrizione dei passi da compiere nel sistema di gestione dei change prima dell’introduzione di nuove apparecchiature di produzione o di un nuovo prodotto.
Una sintesi delle procedure operative standard (SOP) aggiornate che assicurano l’esistenza di un programma per la verifica e la convalida delle procedure di pulizia di prodotti, processi e apparecchiature.
Le osservazioni effettuate dagli ispettori durante un’ispezione FDA sono registrate nel Modulo 483 e regolarmente pubblicate nella sezione “Frequently requested or proactively posted compliance records” del sito FDA.
Di recente, il 15 maggio 2023, è stato reso pubblico un nuovo Modulo 483 datato 26 aprile che riguarda un’ispezione condotta presso un produttore di farmaci in India.
Risultati OOS e OOT
La prima osservazione riguarda l’indagine dei risultati OOS e OOT per i test di dosaggio con metodi HPLC. Il rapporto descrive in dettaglio diverse indagini. Secondo FDA, l’azienda non ha seguito le proprie SOP. In particolare, in diversi casi non è stata eseguita un’indagine completa come stabilito dalle procedure per OOS e OOT. Al contrario, l’azienda ha invalidato i risultati OOS e OOT testando nuovamente i lotti senza una root cause scientificamente giustificata.
Gestione delle deviazioni
La seconda osservazione riguarda le indagini sulle deviazioni e le relative azioni correttive e preventive (CAPA). Come per le indagini su OOS e OOT, non è stata seguita la SOP. In particolare, FDA ha documentato diversi esempi in cui le CAPA sono rimaste aperte per diversi mesi senza giustificazione.
In un altro esempio, dopo un OOS per un test di dissoluzione, è stato identificato un errore umano come causa principale. L’azienda ha implementato una CAPA che prevedeva l’aggiornamento delle procedure e la formazione dell’analista sulla SOP modificata. Alcuni mesi dopo, è stato registrato un altro OOS per lo stesso test di dissoluzione. L’FDA scrive che “l’azienda ha nuovamente identificato l’errore umano come causa principale[…].Si tratta della stessa root cause identificata in precedenza, per la quale è stata implementata la CAPA e sono state aggiornate le procedure. Secondo l’indagine, l’analista è stato istruito sulla procedura modificata. Ciò conferma che la CAPA e/o la formazione non sono state efficaci.“
L’ICH Guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management è stata pubblicata nel 2019 allo scopo di armonizzare i change post-approvazione, facilitare l’innovazione scientifica e aiutare e mitigare la carenza di farmaci. L’integrazione di questa linea guida nel quadro normativo dell’Unione Europea (UE) è però ancora lontana. Nell’articolo vengono presentati alcuni “strumenti e fattori abilitanti” già implementati nell’UE e nuovi strumenti quali le “Established Conditions (CE)” e il documento sulla “gestione del ciclo di vita del prodotto (PLCM)” e sarà discussa una possibile strategia di implementazione.
Introduzione
La linea guida ICH Q12 è stata adottata nella sua versione finale nel gennaio 2020 ed ora si deve procedere all’implementazione. La linea guida ICH Q12 stabilisce le condizioni per la gestione delle modifiche CMC (Chemistry Manufacturing and Control) post-approvazione. Il suo obiettivo è quello di consentire gli sviluppi tecnici e allo stesso tempo di sviluppare requisiti normativi sulle modifiche post-approvazione durante l’intero ciclo di vita dei medicinali in modo armonizzato ed efficace
Con l’implementazione della linea guida ICH Q12 vengono proposti i cosiddetti strumenti e fattori abilitanti. Il loro obiettivo è quello di consentire una gestione uniforme e facilitata delle modifiche post-approvazione per le Autorità regolatorie e i titolari AIC coinvolti.
Gli strumenti e i fattori abilitanti proposti sono:
Categorizzazione delle modifiche post-approvazione
Protocollo di gestione delle modifiche post-approvazione (PACMP “Post approval Change Management Protocol”)
Documento di gestione del ciclo di vita del prodotto (PLCM “Product Lifecycle Management” )
Sistema di qualità farmaceutica (PQS “Pharmaceutical Quality System”) e gestione dei change
Relazione tra valutazione regolatoria e ispezione
Approcci strutturati per frequenti modifiche post-approvazione
Approcci ai dati di stabilità per supportare la valutazione del CMC
Alcuni di questi strumenti sono già utilizzati dall’UE, come:
La categorizzazione dei change post-approvazione Variazione minore di tipo IA o IB, variazione maggiore di tipo II, estensione dell’autorizzazione
Il protocollo di gestione dei change post-approvazione Stabilito nella Implementation guidelines to Regulation (EC) No 1234/2008, e descritto negli annex ID e IE dell’ICH Q12
Il sistema di qualità farmaceutico e il sistema di gestione dei change
La relazione tra valutazione regolatoria e ispezione Regolata a livello Europeo e nazionale – articoli 111, 122 e 125 della Direttiva 2001/83/EC, §§ 64, 68 AMG e §§ 12, 13 AMGVwV
L’approccio strutturato per frequenti modifiche post-approvazione Gli orientamenti per l’attuazione del Regolamento (CE) n. 1234/2008 specificano un approccio strutturato per le variazioni singole o multiple dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Le condizioni da soddisfare e i documenti da presentare sono specificati per tutte le possibili variazioni.
L’approccio ai dati di stabilità per supportare la valutazione del CMC Le linee guida per l’implementazione del Regolamento CE 1234/2008 e la Parte I, Capitolo 6.33, delle EU GMP stabiliscono la necessità di pianificare o presentare prove di stabilità adeguate insieme alle variazioni.
Il concetto e la classificazione delle EC e del documento PLCM che ne deriva non sono ancora stabiliti nel corpus legislativo dell’UE (EUDRALEX).
Established conditions e gestione del ciclo di vita del prodotto nell’area legislativa UE (PLCM)
Le discrepanze tra la situazione legale nell’UE e i requisiti della linea guida ICH Q12 per quanto riguarda le EC e il documento PLCM sono affrontate nella Nota sull’implementazione UE di ICH Q12:
The ICH Q12 Guideline refers to this required or necessary information as ‘Established Conditions’ (ECs). While this term does not exist in the EU variation legal framework, generally speaking, Established Conditions mirror information and quality characteristics that are subject to a variation, as described in the EU Variation Regulation (EC) No 1234/2008 (as amended) and associated EU Variation Guidelines.However, additional scientific risk-based approaches to defining Established Conditions and associated reporting categories […] and the Product Lifecycle Management (PLCM) Document […] are not considered compatible with the existing EU legal framework on variations.It is important to note that the legal framework always takes precedence over technical and scientific guidelines. More specifically this means that the definition of Established Conditions and their reporting categories must follow the requirements laid down in the current EU Variations Regulation and associated EU Variations Guidelines.[…]Irrespective of the above, the tools and concepts in the ICH Q12 Guideline that are not foreseen in the EU legal framework will be considered when this framework will be reviewed. In the meantime, the European Commission, together with the EMA and the National Competent Authorities, will continue to work on the implementation of the ICH Q12 Guideline within the existing EU legal framework.
Pertanto, questa nota deve essere intesa come una dichiarazione di intenti. La nota prevede che anche gli strumenti e i fattori abilitanti non legalmente definiti, come le EC o il documento PLCM, saranno prima o poi inclusi nel corpus legislativo dell’UE relativo alla legislazione farmaceutica. Attualmente, però, né le EC né il PLCM sono applicabili nell’UE. Ciò solleva la questione della forma che assumeranno e degli adeguamenti legali che saranno necessari per l’attuazione.
Established conditions – definizione secondo ICH Q12
Le condizioni stabilite “rispecchiano le informazioni e le caratteristiche qualitative soggette a variazione, come descritto nel Regolamento UE sulle variazioni (CE) n. 1234/2008 (e successive modifiche) e nelle relative Linee guida UE sulle variazioni“. Ciò significa che è necessario prendere in considerazione l’autorizzazione all’immissione in commercio.
Le informazioni da includere nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio sono chiaramente definite. Il Common Technical Document (CTD) è un elemento chiave dell’autorizzazione all’immissione in commercio e contiene le informazioni richieste sulla fabbricazione e sul controllo qualità delle sostanze attive e degli eccipienti utilizzati e del medicinale.
Ma quali sono le “Established Conditions” nel CTD?
La linea guida ICH Q12 contiene la seguente definizione:
ECs are legally binding information considered necessary to assure product quality. As a consequence, any change to ECs necessitates a submission to the regulatory authority.
Queste informazioni vincolanti riguardano la qualità del prodotto. Ciò significa che la domanda posta in precedenza sulle “Established conditions” nel CTD rimane senza risposta. La domanda da porsi è “Qual è l’intenzione della norma?“. ICH Q12 da la seguente risposta:
The concept of ECs provides a clear understanding between the MAH and regulatory authorities regarding the elements to assure product quality and that involve a regulatory communication, if changed. This guideline describes how ECs are identified as well as what information can be designated as supportive information that would not involve a regulatory communication, if changed. In addition, guidance is included for managing revisions of the ECs.
Ciò significa che le EC devono essere intese come informazioni sulla qualità del medicinale concordate tra il titolare AIC da un lato, e l’Autorità che concede l’approvazione dall’altro. Inoltre, le variazioni delle EC sono soggette alle norme del Regolamento n. 1234/2008.
Pertanto, tutte le informazioni sulle specifiche dei materiali, sui parametri di processo della produzione e dei test, sui controlli in process, sui tempi di esecuzione, ecc. devono essere intese come EC. I rapporti di sviluppo, le analisi del rischio e i rapporti di convalida, invece, rientrano nel concetto di “informazioni di supporto” secondo le Linee Guida ICH Q12, in quanto giustificano i parametri definiti per la produzione e il controllo di qualità e i limiti stabiliti per questi parametri. L’Allegato IA e l’Allegato IB della Linea Guida ICH Q12 contengono esempi per il processo di fabbricazione.
Come vengono definite le “condizioni stabilite”?
Per la definizione delle EC è fondamentale una comprensione del processo basata sul rischio. Questa comprensione del processo si basa sulla considerazione fondamentale di quali attributi dei principi attivi e degli eccipienti utilizzati sono rilevanti per la qualità del prodotto finito, quali parametri di processo sono critici e quali controlli sono necessari nelle diverse fasi del processo di produzione. La tecnica di Risk Analysis più adatta è la HACCP.
La base per stabilire le EC è quindi la definizione e l’identificazione dei seguenti parametri:
Critical quality attributes (CQA)
Critical process parameter (CPP)
Process control strategy
I requisiti per la definizione dei CQA e dei parametri critici di processo si trovano nell’Annex 15 delle EU GMP, capitolo 5.21: “A process validation protocol should be prepared which defines the critical process parameters (CPP), critical quality attributes (CQA) and the associated acceptance criteria which should be based on development data or documented process knowledge.”
I requisiti corrispondenti relativi alla definizione e all’istituzione dello sviluppo farmaceutico sono contenuti nella linea guida ICH Q8 R2 Pharmaceutical Development.
Per la definizione delle Established conditions l’ICH Q12 propone due approcci di base.
Approccio basato su parametri
Approccio minimo
A minimal approach, with a limited understanding of the relationship between inputs and resulting quality attributes, will include a large number of inputs (e.g., process parameters and material attributes) along with outputs (including in-process tests). (Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 Guideline)
L’approccio minimo corrisponde all’approccio “tradizionale “di convalida del processo, secondo il quale vengono prodotti tre lotti consecutivi. L’esperienza ha dimostrato che vengono effettuate alcune analisi in più rispetto alla produzione di routine. La conoscenza del processo e i test effettuati derivano dall’esperienza con il prodotto, dalla conoscenza dei testi di riferimento sui processi di formulazione applicati e potenzialmente dagli sviluppi effettuati in passato. Di solito, CQA e CPP non sono noti o non sono trattati come tali. I rapporti di sviluppo possono essere disponibili, ma di solito non è più possibile verificare la metodologia e l’affidabilità dei risultati (mancanza di tracciabilità dei dati, metodologie obsolete, prestazioni non conformi alle normative e ai requisiti legali attualmente in vigore).
Strategia di controllo: Nella maggior parte dei casi tutte le variabili di input (CQA) e i parametri di processo (CPP) rilevabili vengono registrati al 100% per tutti i lotti, perché le prove empiriche sulla comprensione e la conoscenza del processo sono insufficienti.
Procedura in caso di risultato OOS: Nel caso di un risultato OOS si può solo verificare se la deviazione si è verificata durante la produzione. Tuttavia, gli effetti di questa deviazione sui parametri OOS rimangono spesso un’assunzione vaga, poichè la verifica di un’ipotesi è pressochè impossibile a causa di relazioni e dipendenze non verificate. È difficile sviluppare un’indagine mirata. L’analisi delle cause deve spesso rimanere incompiuta e presentare possibili ipotesi.
La Figura 1 mostra la situazione nel caso di un approccio minimo. Si tratta di un esempio fittizio di una fase di miscelazione per visualizzare l’influenza del principio attivo e dell’eccipiente, nonché dei parametri di processo quali temperatura di miscelazione, tempo di miscelazione e velocità di agitazione, sulla distribuzione granulometrica e sull’omogeneità della miscela di polveri ottenuta dalla fase di produzione.
Figura 1
Approccio rafforzato
An enhanced approach with increased understanding of interaction between inputs and product quality attributes together with a corresponding control strategy can lead to identification of ECs that are focused on the most important input parameters along with outputs, as appropriate. (Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 guideline)
L’approccio rafforzato è caratterizzato da una chiara comprensione delle relazioni tra le variabili di input, come le specifiche dei principi attivi e degli eccipienti (CQA), i parametri ambientali e di processo (CPP) e le variabili di output (specifiche del prodotto).
La comprensione e la conoscenza del processo vengono acquisite attraverso approcci di sviluppo sistematicamente strutturati, condotti secondo le linee guida vigenti e documentati in modo completo. I rapporti di sviluppo o di transfer disponibili possono essere classificati e utilizzati come base affidabile (informazioni di supporto). Essi stabiliscono relazioni e fissano limiti per tutte le variabili di ingresso e di uscita.
Strategia di controllo: Grazie alla maggiore conoscenza del processo, non è più necessario raccogliere tutte le informazioni disponibili per ogni lotto. Si può fare a meno di raccogliere e registrare i parametri non rilevanti. D’altra parte, c’è un alto grado di certezza nell’aver raccolto tutti i parametri realmente rilevanti. Poiché le relazioni sono note, possono essere messe in relazione (matematicamente) tra loro. È possibile sviluppare carte di controllo che collegano le variabili di ingresso e di uscita ed è possibile effettuare una verifica continua del processo.
Procedura in caso di risultato OOS: Nel caso di un risultato OOS è possibile stabilire una relazione tra le deviazioni osservate e gli effetti. Se non è possibile stabilire una relazione, significa che la comprensione del processo per questo caso di deviazione deve essere ulteriormente sviluppata. Il reparto di sviluppo è invitato a svolgere un’indagine mirata. Questo vale ancora di più se un risultato OOS continua a ripetersi.
La figura 2 mostra la stessa situazione presentata in figura 1nel caso di un approccio rafforzato. In questo esempio è già noto, grazie alla conoscenza avanzata del processo, che la distribuzione granulometrica del principio attivo influisce sulla distribuzione granulometrica della miscela di polveri. Di conseguenza, la distribuzione granulometrica del principio attivo deve essere classificata come attributo critico di qualità (CQA). Deve essere inclusa nelle specifiche delprincipio attivo e deve essere testata nel quadro della strategia di controllo. La distribuzione granulometrica dell’eccipiente è irrilevante, di conseguenza non è un CQA, non deve essere inclusa nelle specifiche dell’eccipiente e non deve essere testata.
Figura 2
Inoltre, è noto che i parametri tempo di miscelazione e velocità di agitazione sono rilevanti per l’omogeneità di miscelazione e pertanto devono essere specificati e registrati come parametri critici di processo (CPP). La temperatura di miscelazione non è rilevante per l’omogeneità di miscelazione, pertanto non deve essere necessariamente registrata e i limiti non devono essere necessariamente definiti.
Discussione
In sintesi, l’approccio basato sui parametri consiste principalmente in una conoscenza fondamentale e generale delle diverse fasi che fanno parte della produzione di medicinali. La conoscenza specifica esiste spesso solo sotto forma di esperienza con il prodotto stesso. Il fulcro dell’approccio per la valutazione della qualità del processo è la raccolta e la documentazione sistematica di tutti i possibili attributi di qualità dei principi attivi e degli eccipienti (CQA) e di tutti i parametri di processo e di macchina rilevabili (CPP). Il pool di dati disponibili può essere sottoposto a un monitoraggio dei trend, se opportuno. Tuttavia, l’importanza dei singoli parametri raccolti rimane in parte poco chiara.
Approccio basato sulla performance
In a performance-based approach, ECs could be primarily focused on control of process outputs (e.g., attributes, measurements, responses) rather than process inputs (e.g., process parameters and material attributes). This is enabled by knowledge gained from an enhanced approach, a data-rich environment, and an enhanced control strategy (e.g., models, Process Analytical Technology (PAT)). For example, a performance-based approach could be considered for manufacturing process steps with in-line monitoring of relevant attributes or with feedback controls or optimization algorithms to achieve the relevant targets for that process step. When considering this approach, it is important to ensure that all relevant parameters and material attributes that have a potential to impact product quality are monitored and equipment used remains qualified in order to assure a stable process. […] (Chapter 3.2.3.1 ICH Q12 Guideline)
L’approccio basato sulle performance è quello più avanzato per ottenere la comprensione e la conoscenza del processo. Richiede un’analisi sistematica e scientifica del processo. Le singole fasi del processo sono ben progettate e vengono valutate individualmente in un’analisi dei rischi orientata al processo per quanto riguarda la loro criticità. I parametri di ingresso CQA e CPP sono definiti e provati sperimentalmente. Esistono rapporti di sviluppo o di trasfer chiari, comprensibili e validi.
Le convalide iniziali del processo tengono conto di aree predeterminate nella loro progettazione e sono concepite in modo tale da esaminare le condizioni peggiori. In questo modo, per le produzioni in corso è garantito che tutti i lotti i cui CQA e CPP rientrano nelle specifiche definite saranno conformi alle specifiche del prodotto finale. Concetti come NOR (normal operating range), DSp (design space), PAR (proven acceptable range), EC (established conditions) sono definiti e svolgono un ruolo per lo sviluppo del processo e per la produzione in corso.
I Design spaces sono noti e definiti nelle sperimentazioni i (Design of Experiments (DoE)). Va tuttavia notato che tutte le modifiche all’interno di “Design space” (elencati nell’autorizzazione all’immissione in commercio) non sono né notificabili né soggette ad approvazione. Ciò significa che possono essere implementate all’interno del sistema di qualità mediante una semplice procedura di controllo delle modifiche e non sono rilevanti per l’autorizzazione all’immissione in commercio.
Strategia di controllo: Lo sviluppo del processo produttivo e una strategia di controllo coordinata individualmente giocano un ruolo centrale. La filosofia è quella della “Quality by design”. Ciò significa che il raggiungimento affidabile e costante della qualità desiderata del prodotto ha la priorità.
In questo modo non è più necessario acquisire tutte le variabili che si possono raccogliere (input, output) per ogni lotto. È possibile utilizzare una strategia di skip-lot mirata, ovvero non tutti i parametri di una specifica vengono testati per ogni batch.
Non solo i dati ricevuti per il lotto da rilasciare svolgono un ruolo per il rilascio del lotto, le analisi dei trend in corso accompagnano la valutazione dei lotti, in modo che la strategia di controllo contenga sempre una verifica continua e significativa del processo (continuous Process Verification, cPV).
Una conoscenza così approfondita del processo offre la possibilità di utilizzare la tecnologia analitica di processo (PAT). Ciò significa, in linea di principio, che è possibile rilasciare un lotto esclusivamente sulla base della conoscenza del pool di dati raccolti nel corso della produzione, senza dover controllare analiticamente il prodotto finale. Questa procedura è interessante per i prodotti che vengono somministrati al paziente subito dopo la produzione, ad esempio i radiofarmaci, e quando il controllo finale della qualità dei parametri rilevanti, come la sterilità, non è possibile a causa del tempo o delle quantità di campione richiesta. La revisione dell’Allegato 17 delle GMP offre la possibilità di una strategia di questo tipo per l’uso del rilascio parametrico per il rilascio di routine di prodotti sterilizzati nel loro contenitore finale senza un test finale di sterilità.
Procedura in caso di risultato OOS: se i parametri (CQA, CPP) si trovano al di fuori dell’area convalidata già durante la produzione, è prevedibile una non conformità del lotto prodotto. E viceversa si può prevedere con un’elevata certezza statistica quanto segue: se tutti i parametri sono all’interno dell’area specificata (e convalidata) si può presumere, senza ulteriori test sui prodotti intermedi o finali, che il prodotto finale sia conforme alla specifica.
Discussione
In sintesi, l’approccio basato sulle performance si basa su una strategia di controllo elaborata sulla base delle conoscenze di processo disponibili. L’obiettivo è prevedere che il lotto sia conforme alle specifiche con un’elevata certezza statistica se tutti i parametri (CQA; CPP) rilevati durante la produzione rientrano in un’area predefinita e garantita da studi di sviluppo e validazione.
Variazioni rilevanti delle condizioni stabilite nell’autorizzazione al commercio
Secondo le definizioni legali di cui all’articolo 2 del Regolamento (CE) n. 1234/2008, una variazione ai sensi del Regolamento è ogni variazione “del contenuto delle informazioni e dei documenti” che sono stati fatti nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. I dettagli delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio e le categorie di variazioni sono definiti nei relativi orientamenti di attuazione del Regolamento (CE) 1234/2008.
Per ogni variazione possibile sono predefinite condizioni e documenti da presentare. I documenti da presentare devono essere considerati come documenti di supporto. Questi documenti di supporto contribuiscono a una variazione del processo di fabbricazione o della procedura di test a condizione che adeguate verifiche dei lotti, studi di stabilità o convalide successive a una variazione dimostrino che la variazione proposta non ha un impatto negativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale. In linea di principio, questi documenti devono essere considerati un’integrazione agli studi di sviluppo “condotti per stabilire che la forma di dosaggio, la formulazione, il processo di fabbricazione, il sistema di chiusura del contenitore, gli attributi microbiologici e le istruzioni per l’uso siano appropriati per l’uso previsto specificato nel dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio “.
Una panoramica completa sui contenuti del CTD che costituiscono le EC e i contenuti che devono essere intesi come informazioni di supporto sono indicati nell’ Appendice 1: “sezioni del CTD che contengono le EC” della Linea guida ICH Q12.
Quando le EC sono note, nasce la domanda su come riportare alle autorità regolatorie ogni modifica successiva all’approvazione. La Linea guida ICH Q12 offre un albero di decisione (figura 3). Questo significa che in linea di principio tutte le modifiche post-approvazione dei parametri che non sono stati identificati come EC non sono rilevanti per la l’autorizzazione alla commercializzazione. Essi dovrebbero essere discussi solo nel Product Quality Review.
Tutte le modifiche post-approvazione riguardanti le EC devono essere valutate per quanto riguarda la loro criticità. È sufficiente che siano notificate all’autorità di regolamentazione o che siano preventivamente approvate dall’autorità.
Figura 3: Albero decisionale per il reporting di un change post-approvazione di CE secondo ICH Q12
Documento di gestione del ciclo di vita del prodotto(PLCM)
The PLCM document outlines the specific plan for product lifecycle management that includes the ECs, reporting categories for changes to ECs, PACMPs (if used) and any post-approval CMC commitments. Its purpose is to encourage prospective lifecycle management planning by the MAH and to facilitate regulatory assessment and inspection. The PLCM document should be updated throughout the product lifecycle as needed. The PLCM document serves as a central repository in the MAA for ECs and reporting categories for making changes to ECs. (Chapter 5 ICH Q12 Guideline)
Il documento PLCM è nuovo e non è sancito dalla giurisdizione dell’UE. Questo documento deve essere conservato come registro centrale per l’intero ciclo di vita del prodotto e contiene tutti le ECs e la loro rilevanza per l’autorizzazione all’immissione in commercio in caso di modifica post-approvazione. Inoltre, il protocollo di gestione delle modifiche post-approvazione (PACMP) e tutte le giustificazioni pertinenti del titolare AIC relative alla qualità del prodotto e agli studi da effettuare in seguito a modifiche post-approvazione (obblighi CMC post-approvazione),devono essere contenuti nel documento. L’allegato IF della linea guida ICH Q12 contiene un esempio di PLCM.
Implementazione dell’ICH Q12 nel panorama regolatorio Europeo
Si prevede che tutte le autorità e gli Stati membri ICH implementino la linea guida ICH Q12. Nell’UE esiste già un quadro normativo completo che dovrebbe essere ampliato e adattato per incorporare le EC e il documento PLCM. Ciò pone l’accento sul Common Technical Document (CTD) che non è stato modificato dalla sua istituzione nel 2006. Sarebbe utile un chiarimento sulla distribuzione delle informazioni relative al prodotto medicinale all’interno del dossier per la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, al fine di poter distinguere tra EC legalmente vincolanti e le informazioni di supporto.
Per la redazione del documento PLCM è opportuno riprendere le categorie di variazione definite nelle linee guida di attuazione del Regolamento (CE) 1234/2008.
Il concetto di EC deve essere incluso in tutti i requisiti legali e nelle linee guida sull’implementazione delle convalide di processo. Definire un‘analisi del rischio di processo significativa è decisivo, indipendentemente dalla metodologia utilizzata. Queste analisi dei rischi di processo identificano CQA e CPP, presentano una chiara strategia di controllo e fanno una distinzione tra EC e informazioni di supporto.
In conclusione l’implementazione della linea guida ICH Q12 nella routine quotidiana della produzione e delle analisi comporta la revisione delle istruzioni esistenti per la gestione dei change. Laddove opportuno, sarebbe utile preparare delle indicazioni per tutte le variazioni relative al prodotto che elenchino tutte le categorie di variazioni relative al processo e alle analisi, consuete all’interno dell’UE, in un unico documento PLCM. Quale base per tutti gli accordi di produzione conto terzi, questo documento PLCM, , può essere di chiarimento tra conto terzista e cliente in merito alle variazioni da effettuare.
È inoltre opportuno rivedere i requisiti delle GMP per la struttura del PQR. La pratica ha dimostrato che spesso vari parametri (controlli di processo, risultati dei test sui prodotti finiti) vengono riportati senza che se ne conosca la rilevanza. Per il futuro si dovrebbe perseguire una segnalazione più sistematica delle EC, utile anche come trend.
È interessante notare che non è stata fissata alcuna scadenza per le autorità e gli Stati membri ICH per l’attuazione della linea guida ICH Q12. Pertanto, rimane aperta la domanda su quando si possa effettivamente prevedere l’armonizzazione dei requisiti relativi alle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio.
ICH guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management Step 5, EMA/CHMP/ICH/804273/2017, 4 March 2020
Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products.
Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures (2013/C 223/01).
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Part I Chapter 1 (Medicinal Products for Human and Veterinarian Use).
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Part II (Active Substances) Chapter 2 (Active Substances).
Commission Delegated Regulation (EU) 2017/1569 of 23 May 2017 supplementing Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council by specifying principles of and guidelines for good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use and arrangements for inspections.
Guidelines Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014, C(2017) 8179 final, 08.12.2017.
Guidelines dated 22 November 2017, Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products.
Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), EMA/INS/GMP/79818/2011, 31 January 2011.
Directive 2001/83/EG of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67) in the current version.
Law on trade in medicinal products (Medicinal Products Act – AMG), date of issue: 24.08.1976, in the version of the Notice of 12 December 2005 (BGBl. I S. 3394), as last amended by article 18 of the law of 20 November 2019 (BGBl. I p. 1626).
Note on EU implementation of ICH Q12 (guideline on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management), EMA/CHMP/ICH/78332/2020, 4 March 2020.
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67), Annex I Analytical, pharmacotoxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of medicinal products.
EudraLex – Volume 2 – Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use Volume 2B Notice to Applicants Medicinal products for human use Presentation and format of the dossier Common Technical Document (CTD)
ICH Q12 Guideline, chapter 3.2.1.
ICH Q12 Guideline, chapter 1.3.
Annex 15 of the EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation.
Pharmaceutical Development Q8(R2), ICH harmonized tripartite guideline, Current Step 4 version, August 2009
Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento) Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda
A chi si rivolge
Il corso è indirizzato a tutte le figure professionali interessate all’applicazione dei requisiti del nuovo Annex 1 ai reparti non sterili: QP, QA, Laboratorio QC, personale operativo.
Programma
Quality Systems presenta un nuovo corso dedicato agli aspetti chiave dell’attuale versione dell’Annex 1. Questo webinar mira a fornire una comprensione approfondita dei concetti presenti nell’Annex 1 e ad estendere l’applicazione di tali concetti anche alla fabbricazione di prodotti non sterili come liquidi, creme, unguenti e intermedi biologici a bassa carica batterica.
L’obiettivo è quello di illustrare i concetti chiave menzionati nell’Annex 1 e fornire una chiara comprensione dei loro aspetti e approcci significativi. Attraverso lezioni approfondite e materiali didattici accurati, acquisirete una conoscenza dettagliata degli argomenti trattati, che vi permetterà di applicare tali concetti in modo efficace nella vostra pratica professionale.
Le nostre docenti vi accompagneranno durante tutto il corso, fornendo chiarimenti, rispondendo alle vostre domande e guidandovi attraverso esempi pratici e scenari reali. Condivideremo con voi le nostre esperienze e le migliori pratiche nel settore, per aiutarvi ad affrontare le sfide connesse alla produzione di prodotti non sterili secondo gli standard richiesti.
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
Principali argomenti in agenda
Presentazione del docente ed introduzione al corso
Riferimenti normativi ed aspettative delle Autorità
Applicabilità dell’Annex 1 a prodotti non sterili:
POLICY DI CANCELLAZIONE Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione. L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta. In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.
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A chi si rivolge
Il corso contiene si rivolge a tutto il personale che gestisce, a vari livelli, i campioni: in particolare QC, QA, Responsabili e personale di Produzione.
Programma
E’ noto come la gestione dei campioni in ambito QC sia di cruciale importanza. La non corretta gestione può portare a numerose conseguenze gravose e non in linea con le richieste regolatorie se si trascurano i passaggi nella catena di gestione del campione.
Un intero flusso di lavoro è costituito dalla selezione, prelievo, ricezione, conservazione/stoccaggio e rimozione dei campioni e dei relativi dati a loro collegati.
E’ quindi fondamentale per un laboratorio QC assicurarsi un processo ottimale che risponda alle normative in vigore.
Principali argomenti in agenda
Concetti generali scopo e introduzione
Ciclo di vita dei campioni (materie prime/IPC)
Prelievo/Stoccaggio/Rimozione
Campione suddiviso
Campione composito
Campione aggiuntivo
Spedizione di un campione
Riconciliazione
Domande risposte
Questionario di verifica dell’evento formativo
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A chi si rivolge
Il corso è pensato per i manager e i supervisori del Laboratorio QC di aziende farmaceutiche e produttrici di API.
Programma
Il corso, sviluppato in collaborazione con un docente di estrazione aziendale, si pone l’obiettivo di fare il punto sui temi di attualità e sulle sfide che i QC Manager e i supervisori di Laboratorio affrontano ogni giorno.
Durante la giornata, a seguito di un approfondimento sulle GMP applicabili nel Laboratorio QC, si parlerà delle sfide presenti e future del Controllo Qualità: digitalizzazione, KPI, Life Cycle Management e molto altro.
Non mancherà un focus sulle non-conformità più comuni rilevate durante le ispezioni al Laboratorio QC, perchè dagli “errori” è sempre possibile imparare e, grazie ad essi, migliorare.
Ampio spazio sarà lasciato alla discussione tra partecipanti e alle domande.
Principali argomenti in agenda
GMP e dintorni: dalla teoria alla pratica
Attività del Controllo Qualità
Organizzazione del Controllo Qualità
Documentazione critica del Controllo Qualità
Controllo Qualità: sfide del presente per il futuro
Digitalizzazione, Data Integrity e Computer System Validation
QRM
KPI
ICH Q14 e Life Cycle Management
LeanLab
Imparare dagli “errori”: le non-conformità nel Controllo Qualità
Q&A
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
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L’EMA ha pubblicato una guida per l’industria su “Good practices to ensure continuity in the supply of human medicines, prevent shortages and reduce their impact“.
La carenza di farmaci è un problema sanitario globale e sta interessando sempre più i Paesi europei. Le carenze possono portare al razionamento dei farmaci e a ritardi nei trattamenti critici, con un impatto significativo sull’assistenza ai pazienti. Inoltre, i pazienti possono essere costretti a ricorrere ad alternative meno efficaci e ad affrontare un maggior rischio di errori terapeutici.
La linea guida è stata sviluppata nell’ambito della Task Force HMA/EMA sulla disponibilità di medicinali autorizzati per uso umano e veterinario, con particolare attenzione alle azioni da intraprendere da parte dei principali attori della supply chain.
La guida descrive i vari attori coinvolti nella catena di approvvigionamento dei farmaci, le loro responsabilità e il loro ruolo nella prevenzione e gestione delle carenze di medicinali. Fornisce dieci raccomandazioni per i titolari AIC, i grossisti, i distributori e i produttori per ridurre al minimo il verificarsi di carenze di medicinali e il loro impatto. Le raccomandazioni comprendono:
informare il prima possibile le autorità nazionali competenti di potenziali o effettive carenze e fornire informazioni dettagliate per meglio prevedere il possibile impatto e attuare misure preventive;
stabilire solidi piani di prevenzione e gestione delle carenze;
ottimizzare i sistemi di qualità farmaceutica e aumentare la resilienza di catene di approvvigionamento complesse e multinazionali;
comunicazione tempestiva tra i vari attori della filiera farmaceutica;
principi generali per promuovere una distribuzione giusta ed equa dei farmaci per soddisfare le esigenze dei pazienti.
Le raccomandazioni si basano sull’analisi delle cause delle carenze e sull’esperienza diretta dei regolatori nel coordinare la gestione di questi eventi.
Nella linea guida si sottolinea l’importanza di misure proattive per affrontare le cause alla base delle carenze, quali problemi di qualità e di produzione, aumento imprevisto della domanda, questioni normative e di distribuzione. Tali strategie preventive dovrebbero essere integrate nella gestione del ciclo di vita dei farmaci e dovrebbero essere utilizzate in concomitanza alla European Commission’s Pharmaceutical Strategy, che viene citata come approccio complementare.
Sconto del 15% per iscrizioni anticipate (entro 30 giorni dalla data dell’evento) Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda
A chi si rivolge
Il corso è rivolto agli analisti, ai supervisori ed ai responsabili del laboratorio chimico di Quality Control.
Programma
Il corso ha lo scopo di offrire una overview ed una interpretazione approfondita delle principali normative e linee guida relative alla gestione degli OOT (Out of Trend) con particolare focus all’interpretazione dei risultati derivanti dagli studi di stabilità e loro valutazione statistica (trend analysis) in relazione alle indicazioni presenti nella linea guida ICH Q1E (Evaluation of Stability Data).
Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento
Principali argomenti in agenda
Presentazione del docente ed introduzione al corso.
Definizione di OOT ed il loro impatto sugli studi di stabilità.
I requisiti GMP per gli OOT.
La linea guida ICH Q1E: o Presentazione dei dati di stabilità. o Valutazione ed estrapolazione Retest Period/Shelf Life. o Analisi statistica (trend analysis) dei dati di Stabilità.
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A causa delle carenze riscontrate in un’ispezione, un produttore farmaceutico statunitense ha ricevuto una Warning Letter da parte di FDA. Tra le numerose carenze GMP riscontrate, c’è anche la presenza di rami morti nel sistema idrico utilizzato per la produzione di Purified Water (PW).
Secondo FDA, l’impianto idrico non è stato progettato e mantenuto per il suo intended use. In particolare il sistema conteneva un ramo morto in cui l’acqua non circolava continuamente, favorendo lo sviluppo di biofilm. Infatti, se l’acqua non viene utilizzata, ristagna nel sistema a meno che non si aprano le valvole.
La risposta fornita dall’azienda è stata considerata inadeguata da parte di FDA poichè non è stato descritto come la manutenzione del sistema idrico, il processo di pulizia, le variazioni stagionali e le altre condizioni d’uso effettive siano state prese in considerazione durante gli sforzi di convalida e non è stata fornita una giustificazione adeguata per la frequenza di campionamento.
FDA ha richiesto all’azienda di fornire:
Una valutazione completa e un remediation plan per la progettazione, il controllo e la manutenzione del sistema idrico.
Rapporto di convalida del sistema idrico ottenuto dopo che tutti i problemi di progettazione del sistema identificati siano stati completamente risolti e le riparazioni di manutenzione siano state completate. Includere il protocollo di convalida del sistema, i risultati completi dei test e il rapporto di convalida finale.
I limiti di conta microbica totale per monitorare se il sistema sta producendo acqua adatta all’uso previsto per ciascuno dei prodotti.
Una valutazione dettagliata dei rischi che affronti i potenziali effetti del sistema idrico sulla qualità di tutti i lotti di prodotti farmaceutici attualmente presenti negli Stati Uniti entro la scadenza. Specificare le azioni che si intendono intraprendere in risposta alla valutazione del rischio, come le notifiche ai clienti e i richiami dei prodotti.
Una procedura per il monitoraggio del sistema idrico che specifichi i test microbici di routine dell’acqua per garantirne l’accettabilità per l’uso in ogni lotto di prodotti farmaceutici prodotti dalla azienda. Inoltre, la risposta deve descrivere come verrà migliorato il metodo di campionamento per garantire che la raccolta dell’acqua purificata venga effettuata in modo da essere rappresentativa delle effettive condizioni di produzione e non compromettere la rilevazione dei microbi.
Gli attuali limiti di azione (e di allerta, se presenti) per i conteggi totali e gli organismi nocivi utilizzati per il sistema di acqua depurata. Deve essere assicurato che i limiti di conteggio totale per l’acqua depurata siano adeguatamente severi in considerazione dell’uso previsto per ciascuno dei prodotti fabbricati.
