Il nuovo Annex 1: novità e aggiornamenti

Sconto del 15% per iscrizioni anticipate
(entro 30 giorni dalla data dell’evento)
Sconto del 20% dal secondo iscritto della medesima azienda

A chi si rivolge

Il corso si rivolge alle funzioni di qualità coinvolte nella produzione sterile: QA, Responsabile QA, QC microbiologico, Affari Regolatori.

Programma

L’Annex 1 delle GMP dell’UE è probabilmente la guida alla produzione di prodotti sterili più influente e importante per il nostro settore. La revisione della versione corrente dell’Annex 1 è iniziata nel 2015 per includere concetti dalla moderna visione del processo di produzione farmaceutica secondo Quality Risk Management (QRM) e le innovazioni dettate dal progresso della scienza e della tecnologia.

Dopo un primo draft del 2017, nel 2020 ne è stato pubblicato un secondo e siamo oggi in attesa della sua versione definitiva  (attesa per settembre 2022 ma che probabilmente sarà pubblicata a inizio 2023) anche se tuttavia costituisce di fatto già la base di riferimento di base per gli enti ispettivi.

Quality System ha progettato questo corso per fornire un’occasione di approfondimento sulle novità introdotte e un forum interattivo, utile e sicuro per discutere di come affrontare le novità della nuova versione.

Con la docente potrete identificare, discutere e dibattere le strategie di implementazione indispensabili e trovare le risposte alle domande quotidiane di applicazione delle norme.

Si tratta di un’opportunità unica, che non potete permettervi di perdere.

Obiettivi

  • Chiarire alcuni requisiti ambigui o non chiari della versione attuale dell’Annex 1
  • Comprendere con poter introduzione dei Principi di Quality Risk Management (ICH Q9), già effettuata nei capitoli delle GMP (Eudralex vol. 4), di Sistema di Qualità Farmaceutico (ICH Q10) e di Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS)
  • Conoscere nuove tecnologie, nuovi sistemi produttivi e di controllo
  • Approfondire i requisiti dedicati per sistemi monouso (Single use closed systems e Disposable systems)

Principali argomenti in agenda

  • L’evoluzione dell’Annex 1 e le motivazioni della revisione
  • Le principali modifiche apportate
  • L’impatto delle novità sui processi e sul sistema di qualità esistente nelle aziende
  • Come implementare i processi
  • Le aspettative delle Autorità
  • Chiarire alcuni requisiti ambigui o non chiari della versione attuale dell’Annex 1

Si ricorda che le iscrizioni chiudono 7 giorni lavorativi prima dell’evento


POLICY DI CANCELLAZIONE
Non è possibile annullare gratuitamente la propria iscrizione dopo il ricevimento della email di CONFERMA dell’evento. Trascorso tale termine, sarà addebitata l’intera quota di iscrizione.
L’eventuale disdetta di partecipazione dovrà essere comunicata in forma scritta.
In qualsiasi momento sarà possibile sostituire il nominativo dell’iscritto con altro nominativo purchè questo venga comunicato via posta elettronica almeno 1 giorno prima della data dell’evento.

Come fa FDA a valutare il rischio dei farmaci sottoposti a NDA?

Quali sono i principi seguiti da FDA per valutare le richieste d’autorizzazione per nuovi farmaci?
L’Autorità statunitense ha recentemente pubblicato la bozza di una nuova linea guida per illustrare e spiegare in dettaglio i criteri di rischio-beneficio utilizzati durante le valutazioni di nuovi farmaci sottoposti a NDA.

In modo particolare, il documento illustra i metodi usati da FDA per valutare le problematiche legate al rischio e il loro possibile impatto sulla qualità del prodotto:

«Questa linea guida spiega come FDA valuta i rischi, le fonti d’incertezza e le possibili strategie di mitigazione per una problematica relativa alla qualità del prodotto, e come queste considerazioni determinino la comprensione da parte di FDA dei suoi effetti potenziali sul prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Introduzione

Il contesto normativo

Prima che un nuovo farmaco sia approvato per la commercializzazione, FDA compie delle valutazioni per assicurare che quel farmaco sia sicuro ed efficace.
Gli elementi chiave che una richiesta ufficiale deve possedere per ottenere l’approvazione da parte dell’Autorità sono indicate nella sezione 355(b)(1)(A) del FD&C Act:

«Qualsiasi persona può sottoporre all’Autorità una richiesta relativa ad un soggetto farmaceutico [..] Tale persona dovrà sottoporre all’Autorità, come parte della richiesta:
(i) report completi delle indagini che sono state eseguite per mostrare se tale farmaco sia sicuro e se il suo uso sia efficace;
(ii) un’elenco completo degli articoli usati come come componenti di tale farmaco;
(iii) una dichiarazione completa della composizione di tale farmaco;
(iv) la descrizione completa dei metodi usati nella, e le strutture e i controlli usati per: la produzione, il processing e il confezionamento di tale farmaco;
(v) tutti quei campioni di tale farmaco e degli articoli usati come componenti dello stesso che l’Autorità possa richiedere;
(vi) esemplari dell’etichetta che propone di usare per tale farmaco [..]»

FD&C Act, 355(b)(1)(A)

L’approccio di FDA alla valutazione di rischio dei nuovi farmaci

La nuova linea guida sottolinea che i punti (iii) e (iv) dell’elenco precedente in particolare sono fondamentali per consentire all’Autorità di valutare «l’identità, la potenza, la qualità e la purezza del farmaco.»

In linea con questo approccio, quindi, le valutazioni della qualità del prodotto da parte di FDA considerano ogni aspetto. Con ciò s’intendono gli ingredienti, la formula, il processo di produzione e la strategia di controllo della qualità.
Ad esempio:

«[..] la valutazione per un farmaco a molecole piccole esamina il metodo di sintesi e di isolamento della sostanza per assicurarne la purezza e il controllo sui livelli di qualsiasi impurezze o prodotti di degradazione incluse impurezze mutagene; il rigore della convalida e l’adeguatezza dei metodi analitici; e il processing e i relativi controlli di processo per assicurare che essi siano progettati e controllati in modo da garantire una costante qualità del prodotto, inclusa, laddove appropriata, la sterilità del prodotto.»

FDA, Benefit-Risk Considerations for Product Quality Assessments, Background

Gli obiettivi della valutazione da parte di FDA per un nuovo farmaco sono riassumibili in tre punti:

  • identificare difetti di qualità del nuovo farmaco;
  • stimare il rischio che questi difetti causino danni;
  • analizzare le incertezze e i gap informativi associati a questi difetti e a questi rischi.

I principi: contesto terapeutico e rischio di qualità

Il documento indica esplicitamente le norme e i principi contenuti nella linea guida ICH Q9 – Quality Risk Management come «generalmente applicabili» durante un product assessment di FDA.

Più specificamente, ci sono due principi cardine che guidano le valutazioni dell’Autorità statunitense.

I. L’interrelazione tra il contesto terapeutico, i potenziali benefici e le considerazioni di rischio relativo alla qualità del prodotto.

Da questo punto di vista, fattori determinanti nella valutazione sono:

  • le dimensioni della popolazione affetta dalla condizione medica trattata dal farmaco valutato;
  • l’esistenza o meno di altri farmaci per soddisfare lo stesso bisogno medico;
  • la presenza di rischi di qualità che possono tradursi in rischi per la salute del paziente.
II. La valutazione vera e propria dei rischi posti da un problema di qualità o da un complesso di problemi.

A sua volta, questo principio si articola in alcuni punti chiave:

  • Valutazione del rischio in funzione del contesto terapeutico. Ad esempio: su quale popolazione verrà usato il farmaco? Sono soggetti in buona salute oppure vulnerabili? Sono adulti, anziani o bambini?
  • Impatto sulla sicurezza e sull’efficacia del farmaco. Ovvero: quanto un potenziale problema di qualità può allontanare il farmaco dalla sua performance prevista?
  • Totalità delle informazioni sulla qualità del prodotto. L’Autorità non si limita ad analizzare le informazioni incluse nella richiesta d’autorizzazione, ma può cercare ulteriori informazioni relative al programma di sviluppo del farmaco valutato. Tra queste informazioni, tipicamente FDA ricercherà elementi per valutare la robustezza del Sistema di Qualità farmaceutico dell’azienda che lo produce.
  • Ispezioni e non conformità pregresse. FDA può decidere di condurre un’ispezione pre-autorizzazione, e le eventuali osservazioni incontrate incideranno sulla valutazione del rischio. Inoltre, la decisione stessa di condurre un’ispezione pre-approvazione è a sua volta influenzata da vari fattori, tra cui le eventuali non conformità trovate nel corso di ispezioni precedenti.
  • Presenza di rischi “nuovi”. Nuove scoperte o nuove informazioni possono rivelare fonti di preoccupazione precedentemente ignote (es. la presenza di impurezze da nitrosammine nei sartani, divenuta nota da pochi anni), oppure il prodotto valutato può includere tecnologie nuove o soluzioni inedite per le quali esistono scarse informazioni.
  • Capacità di mitigazione. Un fattore fondamentale nella valutazione del prodotto da parte di FDA riguarda la capacità dell’azienda produttrice di individuare e implementare strategie di mitigazione del rischio.

Esito della valutazione

Se la valutazione di rischio individua dei problemi di qualità irrisolti, nella maggior parte dei casi FDA respingerà la richiesta d’autorizzazione. Ci sono però delle eccezioni:

  • l’Autorità potrebbe giudicare alcuni problemi come non semplici da risolvere prima dell’approvazione, ma facilmente risolvibili dopo
  • può esistere un “rischio residuo” che richiede nuove informazioni. Se tali informazioni possono essere raccolte solo tramite la commercializzazione del farmaco valutato, l’Autorità può approvare il farmaco. In tal caso indicherà però un periodo post-approvazione per raccogliere le informazioni necessarie, al termine del quale concluderà la valutazione. Un esempio di questo caso riguarda i farmaci che trattano “esigenze mediche attualmente non soddisfatte”, per i cui rischi non esistono informazioni in letteratura.

Fonti:

Pubblicati i commenti alla bozza dell’ultima revisione della ICH Q9

EMA ha recentemente pubblicato i commenti alla bozza della linea guida ICH Q9 (R1).
La bozza era stata pubblicata nel Dicembre 2021, dopo un lavoro di sviluppo da parte sia di ICH sia di EMA, e il periodo per i commenti si è concluso il 15 Marzo 2022.
Il documento si trova ora allo Step 3, mentre ICH valuta e rivede i commenti ricevuti.

Recap della bozza ICH Q9 (R1)

La revisione della linea guida ICH Q9 si occupa delle attività di Quality Risk Management, articolando le varie fasi di un flusso generico di gestione del rischio.
Definisce inoltre le responsabilità dei decision makers per ciascun momento di tale flusso.

Si contraddistingue per appoggiarsi alle nozioni di soggettività, formalità e struttura, laddove:

  • «Soggettività» è intesa come un elemento ineliminabile in ogni processo di decision making; tuttavia degli strumenti appropriati di gestioni del rischio sono in grado di minimizzarla.
  • «Formalità» indica quantitativamente il grado di rigore e di controllo esercitato all’interno di una determinata attività. La linea guida raccomanda l’uso di maggiore o minore formalità a seconda di tre parametri specifici: incertezza, importanza e complessità.
  • «Struttura» ha significato di «decision making strutturato», e descrive sia i metodi sia il livello di approfondimento con cui si valutano le diverse opzioni disponibili.

Infine, la nuova revisione della ICH Q9 raccomanda un approccio integrato al QRM.
Con questa espressione, il testo riconosce di fatto una «reciproca influenza» tra le attività del Sistema Qualità e dell’Autorità da un lato, e riconosce inoltre una relazione di interdipendenza tra la produzione e la supply chain.



Il commento di ISPE alla nozione di formalità della ICH Q9 (R1)

ISPE ha inviato diversi commenti alla bozza, uno dei quali affronta proprio la nozione di formalità, così come è apparsa nella bozza ICH.

Secondo ISPE, infatti, l’associazione di attività e modalità specifiche di QRM a seconda del livello di formalità sembrerebbe suggerire delle classi di formalità distinte e assegnate a priori:

«Uno degli obiettivi dichiarati della ICH Q9 R1 è di espandere il concetto di “formalità” nel Quality Risk Management. I Principi di Quality Risk Management (sezione 3) affermano correttamente che “il livello di impegno, formalità e documentazione del processo di QRM dovrebbero essere commisurati al livello di rischio”. “Formalità nel Quality Risk Management” (sezione 5.1) afferma, a sua volta correttamente, che il QRM non è binario (formale o informale) ma piuttosto un continuum, che va da basso ad alto.
Tuttavia, quando si descrivono le caratteristiche del risk assessment nelle righe da 281 a 300, si dà l’impressione di un sistema binario.
»
«Alti livelli di formalità sono descritti come dotati di un team cross-functional, e provvisti di vari strumenti di QRM, con tutti gli step del processo di QRM esplicitamente eseguiti. Per contrasto invece si implica che le caratteristiche di una minor formalità siano sempre integrate e documentate in altri elementi del Sistema Qualità.»

«ISPE ritiene che tutte le istanze di Quality Risk Management comincino con la più informale delle attività: una semplice domanda. [..] “Cosa può andar storto?” o, in aggiunta “Che probabilità c’è che vada storto?”. Queste domande possono venir poste da un qualsiasi collega in ogni momento in cui si osserva qualcosa di insolito o inaspettato.»
«Questa basilare forma di valutazione del rischio può non arrivare nemmeno ad essere documentata. Allo stesso tempo, si potrebbe invece determinare che qualcosa possa effettivamente andar storto, e che un maggior livello di formalità sia appropriato. Ciò potrebbe innescare l’esecuzione di un processo definito all’interno del Sistema Qualità, o perfino l’avvio di una modalità di QRM molto più formale.»

ISPE, Commento generale alla linea guida ICH Q9 (R1)

Al contrario, ISPE propone quindi menzionare la semplice domanda come «estremo più basso» del continuum di formalità.
Raccomanda inoltre di adottare un linguaggio che descriva esplicitamente che cosa possa o non possa avvenire nei casi meno formali di QRM.


Fonti:

Quality Risk Management: la bozza ICH Q9 sul QRM aperta ai commenti

Il 16 Dicembre 2021, L’EMA ha pubblicato il next step della bozza ICH Q9 sul Quality Risk Management (QRM).
Il testo è stato adottato dal Comitato EMA per i medicinali per uso umano (CHMP) ed è quindi entrato nella fase 2b. È ora accessibile per pubblica consultazione: la scadenza per l’invio di commenti è fissata al 15 Marzo.

La bozza ICH Q9

Dopo le opportune definizioni e dichiarazioni d’intenti, il testo procede a descrivere l’attività di risk management da quattro punti di vista fondamentali:

  1. Articola un flusso generico di Quality Risk Management, descrivendo le sue componenti principali: Avvio del processo di Risk Management, Assessment, Control, Communication, Review. Questa parte descrive anche le responsabilità dei decision makers, dà consigli sugli errori da evitare e definisce la nozione di soggettività (Parte 4)
  2. Elenca i metodi e gli strumenti usati nell’industria farmaceutica per la gestione del rischio. Definisce e spiega le nozioni di formalità e struttura (Parte 5)
  3. Fornisce raccomandazioni sull’integrazione dei processi di QRM all’interno di un Sistema Qualità (Parte 6)

I concetti chiave del QRM

Tre concetti chiave utilizzati nella bozza ICH Q9 sono quelli di soggettività, formalità e struttura.

La soggettività nelle attività di QRM può direttamente compromettere l’efficacia delle valutazioni condotte e delle decisioni prese.
Tipicamente, le differenze nella percezione dei danni, dei rischi e dei pericoli introducono elementi di soggettività.
Sfortunatamente, un certo grado di soggettività non può mai venire del tutto eliminato, tuttavia è possibile esercitare un certo controllo con l’uso di strumenti appropriati di gestione del rischio, o sfruttando al massimo i dati e le fonti di informazione rilevanti.
Al contrario, quegli strumenti caratterizzati da scale di valutazione del rischio mal concepite possono introdurre gradi di soggettività anche maggiore.

La formalità riguarda le varie attività di QRM, ed è definita in senso quantitativo – la bozza parla di uno spettro di formalità all’interno del quale posizionare una certa attività.
Una maggiore formalità comporta un maggior rigore nell’esecuzione di quell’attività, con maggior controllo sulle informazioni ricevute e minor grado di soggettività nelle decisioni da prendere.
Il documento raccomanda l’uso di maggiore o minore formalità a seconda di tre parametri principali:
1. Incertezza: meno informazioni di partenza si hanno riguardo ad un certo rischio, più è necessario indagarlo con rigore;
2. Importanza: maggiore è l’importanza di una decisione da prendere, maggiore è la formalità da applicare, cosicché tale decisione sia il meno possibile soggettiva;
3. Complessità: più è complessa eseguire attività di QRM in una certa area, più si rende necessario un alto grado di formalità.
Il testo prosegue elencando una serie di circostanze che tipicamente implicano una maggiore o minore formalità.

La nozione di struttura è usata nell’accezione di “decision-making strutturato“. È strettamente connessa a quella di formalità: a maggiori gradi di formalità corrispondono maggiori gradi di struttura.
Le decisioni più strutturate richiedono una valutazione estremamente approfondita delle opzioni disponibili, mentre decisioni “mediamente” strutturate consentono approcci più agili. Al polo opposto dello spettro, le decisioni dotate di struttura minima possono avvenire utilizzando procedimenti standardizzati (dettagliati in opportune SOP), eventualmente basati su esperienze precedenti.

QRM come processo di decision-making integrato

Nella Parte 6 la bozza raccomanda un approccio integrato alle attività di QRM, in riferimento a due diversi aspetti.

In primo luogo, il testo rileva una dimensione di reciproca influenza tra le attività di un Sistema Qualità e quelle dell’Autorità. Un QRM efficace consente infatti di prendere decisioni meglio informate, facendo aumentare la fiducia, da parte dell’Autorità – che l’azienda sappia gestire adeguatamente il rischio.

In seconda battuta, il testo rileva la complessità e l’interdipendenza delle relazioni tra produzione e supply chain.
Questo può portare alla creazione di rischi sistemici, che soltanto misure preventive possono alleviare.
Per questo motivo, la bozza raccomanda l’uso proattivo di QRM per assicurare la robustezza della supply chain.


Fonte:

promemoria

Le principali novità GMP 2020/2021

Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.

Certificazioni da remoto

La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.

Interessante è il documento Q&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.

Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.

Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.

Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.

Assessments a distanza

Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.

The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites

Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE

Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.

La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.

Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.

Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.

Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.

È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Brexit

Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.

Aspettative dell’Europa

La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom3.

Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo.
Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.

Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK

In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.

Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).

Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.

L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.

Guida per il Regno Unito

L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.

Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.

L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Importazione: finalmente pubblicato l’Annex 21

Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.

Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.

La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Sterili: bozza dell’Annex 1 ancora in discussione

La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.

La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

GMP consolidate per i titolari AIC

All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.

Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Coronavirus: flessibilità nel sistema GMP/GDP

Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.

Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:

  • Manutenzione, riqualifica, riconvalida, ricalibrazione
  • Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
  • Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
  • Corsi di formazione regolari
  • Test di stabilità

Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:

  • Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
  • Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
  • Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
  • La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
  • Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.

Prodotti medicinali veterinari

La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.

Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment

A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.

Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.

Ne abbiamo parlato in questo articolo

Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.

WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico

Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.

Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.

Ne abbiamo parlato in questo articolo


Cosa ci aspetta

La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.

Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.

Note:
1 Notice to Stakeholders: Questions and answers on regulatory Expectations for medicinal products
for human use during the COVID-19 pandemic
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidance-related-gmp/gdp-pmf-distant-assessments_en.pdf
3https://ec.europa.eu/info/publications/getting-ready-changes-communication-readiness-end-transition-period-between-european-union-and-united-kingdom_de
4https://www.gov.uk/government/news/irelandnorthern-ireland-specialised-committee-05-november-2020
5https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-new-q-a-guide-on-brexit
6https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:52021XC0125(01)&from=EN
7https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/press-announcement/be-involved-in-annex-1-revision
8https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines-implementation-plan_en.pdf
10https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-863-gmp-for-investigational-products.pdf?sfvrsn=3993da76_22


Fonte:

GMP Update 2020/2021 – NEW

Revisione dell’ICH Q9-Risk Management

Dal 2005, l’ICH Q9 è la linea guida di riferimento per il quality risk management in ambiente GMP. Ora è previsto un aggiornamento.

L’ICH ha infatti pubblicato un concept paper in cui descrive il piano di revisione dell’ICH Q9.
Il motivo della revisione è che i benefici del QRM non sono ancora stati pienamente implementati.
In particolare, a beneficiare degli aggiornamenti al documento sarebbero la digitalizzazione in ambiente GMP e le nuove tecnologie (come la continuous manufacturing).

L’idea è quella di sviluppare materiale per il training dedicato e accessibile a tutti in aggiunta al briefing pack già disponibile. Proprio lo sviluppo di questo materiale è considerato l’obiettivo principale della revisione dell’ICH Q9.

Aree di interesse

Inoltre gli aggiornamenti sono stati ricondotti a quattro tematiche specifiche:

  • Alto grado di soggettività nelle considerazioni sul rischio e sui risultati del QRM: sebbene non sia possibile annullare il fattore soggettivo, è sempre possibile controllarlo attraverso strategie note.
    Applicazione: capitoli 1 e 4.1, sviluppo di materiale formativo su strumenti e strategie.
  • Disponibilità del prodotto: l’ICH Q9 non è una linea guida sulla supply chain ma la carenza di prodotto sul mercato rappresenta un rischio per il paziente.
    Applicazione: capitoli 6 e 7, Annex II, sviluppo di materiale formativo sul tema.
  • Mancata comprensione delle formalità all’interno del quadro del QRM: permangono incertezze sotto questo punto di vista, sia nell’industria che tra le Autorità. Lo scopo degli aggiornamenti è descrivere l’applicazione efficace dei principi QRM e una migliore esecuzione delle attività.
    Applicazione: capitolo 1 e 5, Annex I, sviluppo di materiale formativo.
  • Mancanza di chiarezza nelle decisioni basate sul rischio: secondo il concept paper, vi è una mancanza di chiarezza su cosa si intende per buone decisioni basate sul rischio, su come il QRM può migliorare il processo decisionale o su come prendere decisioni basate sul rischio. Tra l’altro, i benefici attesi dall’investimento in un processo decisionale basato sul rischio andrebbero specificati.
    Applicazione: capitolo 1 e 6, Annex II, sviluppo di materiale formativo.

Il documento emesso da ICH propone anche un chiarimento sul mantenimento del risk assessment e sull’implementazione della risk review, che deve essere correlata al miglioramento continuo (ICH Q10), e al life cycle management (ICH Q12/14).

Cambierà anche la terminologia e il termine risk identification nel capitolo 4.3 sarà sostituito da hazard identification.

La versione finale sarà pubblicata a luglio 2022.


Fonti

Business Plan

Final concept paper on ICH Q9

Nuova guida IPEC sul QbD per inserire gli eccipienti nello sviluppo del prodotto

L’IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council Federation) annuncia una nuova linea guida per gli eccipienti: Incorporation of Pharmaceutical Excipients into Product Development using Quality-by-Design.

La guida si applica all’uso di eccipienti nel processo di sviluppo del farmaco utilizzando l’approccio QbD descritto dall’ICH Q8, Q9, Q10, Q11 e Q12.
Il documento sarà disponibile inizialmente solo per i membri IPEC e successivamente anche per il pubblico.

Scopi di questa linea guida sono:

  • introdurre il Quality-by-Design (QbD) e i concetti dello sviluppo della formulazione farmaceutica ai produttori e fornitori di eccipienti;
  • spiegare come impattano sui produttori e i fornitori i cambiamenti nella formulazione farmaceutica dovuti all’introduzione del QbD;
  • aiutare i produttori e i fornitori di eccipienti a capire cosa chiederanno i clienti nell’applicazione del QbD durante lo sviluppo del prodotto;
  • spiegare a chi utilizza eccipienti e alle agenzie regolatorie cosa può o non può essere possibile quando si considera l’impatto della variabilità di tali prodotti nell’applicazione dei principi QbD durante lo sviluppo del farmaco.

Questa linea guida include alcune raccomandazioni sull’impatto della variabilità degli eccipienti sulla qualità del prodotto durante lo sviluppo e su come tale variabilità possa essere utilizzata nella control strategy. Contiene inoltre utili spiegazioni e suggerimenti per i produttori e gli utilizzatori.


Fonte

Comunicato stampa IPEC

ICH: aggiornamenti e novità sulle linee guida

Lo scorso settembre si è svolto, come ogni anno, la PDA/FDA Joint Regulatory Conference. Il titolo dell’evento di quest’anno è stato The Future Is Now: Effective Quality Management and Robust Manufacturing.

Roger Nosal di Pfizer è stato lo speaker del gruppo di discussione sulla Qualità di ICH ed ha presentato gli obiettivi e le linee guida che sono in fase di aggiornamento. Questo gruppo di lavoro si concentra sugli aspetti tecnici e scientifici delle attività e ha lo scopo di assicurate che le linee guida ICH siano aggiornate e riflettano lo stato dell’arte.

Facciamo un riepilogo di ciò che è stato detto durante la conferenza.


Risultati raggiunti

ICH ha migliorato l’armonizzazione delle aspettative regolatorie e ha:

  • Stabilito definizioni comuni e standard concettuali
  • Introdotto giustificazioni scientifiche e criteri basati sul rischio
  • Promosso la trasparenza e la comunicazione tra Autorità e industria
  • Evitato linee guida troppo rigide al fine di consentire approcci alternativi

Obiettivi di ICH

  • Ridurre il proliferare di standard regolatori diversi.
  • Promuovere regole chiare, armonizzate, basate sulla scienza, principi robusti e standard aggiornati.
  • Pubblicare linee guida riconosciute dalle Autorità come complete e robuste

Programmi futuri

  • Mutuo riconoscimento sulle domande di commercializzazione
  • Ispezioni pre-approval secondo standard internazionali
  • Miglioramento delle modifiche post-approvazione
  • Riduzione della complessità della catena distributiva
  • Riduzione del rischio di carenze di medicinali
  • Riduzione dei costi amministrativi per l’industria farmaceutica
  • Facilitazione dell’accesso alle cure

Nuove Linee guida e aggiornamenti

Il gruppo ICH ha elencato le linee guida che saranno pubblicate o aggiornate.


Focus e timeline

ICH Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products

Secondo la pianificazione ICH, l’aggiornamento dell’ICH Q13 passerà lo step 1 e lo step 2 a novembre 2020. La linea guida finale dovrebbe essere pubblicata entro maggio 2022.

ICH Q14 Analytical Procedure Development und Q2 (R1) Analytical Validation

In questo caso, la timeline è ambiziosa. La pubblicazione della versione finale della linea guida è prevista per novembre 2021.

ICH Q9 Quality Risk Management (QRM)

L’aggiornamento dell’ICH Q9 è il più critico. L’aggiornamento si è reso indispensabile perchè l’attuale linea guida presenta delle discrepanze tra l’applicazione del risk management da parte delle aziende e l’interpretazione delle Autorità.

Per facilitare l’applicazione del nuovo aggiornamento della linea guida, ICH svilupperà anche del materiale per il training.

Il concept paper sarà pubblicato verosimilmente a novembre 2020. La versione finale della linea guida è attesa per il 2022.


Fonte

ICH Update Quality Initiatives. A report on the lecture by Roger Nosal, Pfizer, 2020 PDA/FDA Joint Regulatory Conference

TEAM

Risk Assessment per la presenza di nitrosammine: la nostra esperienza

Si ringrazia il Dr. Daniele Carraro, GMP Compliance Expert di Quality Systems, per il contributo fornito.


Il tema delle nitrosammine e la sua genesi sono noti a chiunque lavori in ambito farmaceutico, così come la richiesta delle Autorità di eseguire un Risk Assessment sui medicinali contenenti API prodotti da sintesi chimica per verificare la potenziale contaminazione da nitrosammine.
Di fondamentale importanza per comprendere meglio l’argomento, è il set documentale che riportiamo di seguito:

  • Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” (20 December 2019 EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 2),
  • Information on nitrosamines for marketing authorisation holders. Request to evaluate the risk of the presence of nitrosamine impurities in human medicinal products containing chemically synthesised active pharmaceutical ingredients (19 September 2019 EMA/189634/2019),
  • EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines (26 September 2019 EMA/511347/2019),
  • ICH guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk (25 August 2015 EMA/CHMP/ICH/83812/2013 Committee for Human Medicinal Products),
  • ICH guideline Q9 on quality risk management (September 2015 EMA/CHMP/ICH/24235/2006 Committee for Human Medicinal Products),
  • Regulatory Highlights, Organic Process Research & Development (December 26, 2019, Andrew Teasdale – Astra Zeneca).

E’ inoltre di qualche settimana fa la notizia che EMA ha spostato la deadline per l’esecuzione del Risk Assessment (fase 1) da fine marzo 2020 al 1° ottobre 2020. Questo concede del tempo utile ai “ritardatari”, ma permette anche alle aziende di riguardare i lavori già fatti con un po’ di tranquillità.

Case study

Noi come Quality Systems ci siamo trovati a preparare, a supporto dei nostri clienti, un discreto numero di Risk Assessment, e crediamo di fare cosa utile nel raccontare quali sono stati per noi i punti più difficili da affrontare e risolvere. Ecco quindi alcuni spunti, che vogliono essere di aiuto a chi sta lavorando o lavorerà a dei Risk Assessment.

L’estrema varietà della documentazione dei fornitori.

Memori dell’implementazione dell’ICHQ3D, ci aspettavamo dai fornitori silenzi assordanti, documenti inutilizzabili o superficiali, tuttavia dobbiamo ammettere che il mondo dei fornitori ha risposto generalmente bene alle richieste documentali delle aziende (con qualche eccezione, ovviamente).

Quello che ha colpito è stata la notevole eterogeneità dei documenti ricevuti.
Anche solo considerando i fornitori di API (ma lo stesso si può dire di fornitori di eccipienti o packaging primario), la documentazione variava dall’approfondita analisi del processo (proprio e dei sub-fornitori) fino alla dichiarazione di poche righe, passando per Risk Assessment volenterosi ma incompleti per mancanza di informazioni dei fornitori di raw materials.

Questa situazione piuttosto variegata crea un problema metodologico a chi deve preparare il Risk Assessment sul prodotto finito. Sebbene le direttive EMA indichino l’ICHQ9 come principale strumento logico di valutazione, compilare una FMEA utilizzando come fonte di informazioni una dichiarazione di poche righe è pressoché impossibile.

Si è quindi reso indispensabile fin da subito avere un approccio flessibile sul tema, applicando le norme del QRM laddove possibile (cioè in presenza di un numero di informazioni adeguato) e facendo delle valutazioni caso per caso laddove le informazioni non erano sufficienti a popolare una FMEA.

Valutare ogni elemento

Per avere una visione ampia e completa del rischio di contaminazione nitrosamminica di uno specifico prodotto farmaceutico, è importante valutare – senza sottovalutarne nessuno – tutti gli elementi che potenzialmente concorrono a tale contaminazione.
Sono quindi da considerare, ovviamente: API, eccipienti, packaging primario, processo di manufacturing e stoccaggio del prodotto.
Ma non possono essere trascurati nemmeno elementi apparentemente secondari, quali: packaging secondario, materiale ausiliario di produzione (agenti pulenti, disinfettanti, ecc.), i materiali di composizione dell’impianto di produzione (acciaio, plastiche, siliconi, filtri, ecc.), le utilities (Purified Water e/o Water for Injection, anche quando non utilizzate come ingredienti, gas inerti di trasporto, aria compressa, vapore pulito, ecc.) …

In definitiva “spezzettare” un prodotto farmaceutico nei suoi componenti e nei processi di produzione diretti ed indiretti, permette di identificare molti elementi, che devono essere tutti valutati, dando loro il giusto peso.

L’importanza dell’acqua

Tutte le aziende farmaceutiche utilizzano, come ingrediente o come utility, Purified Water o Water for Injection.
L’analisi del rischio ovviamente deve prendere in considerazione l’impianto di generazione e i controlli a cui l’acqua è sottoposta, che siano in continuo o a frequenza. Ma non bisogna assolutamente trascurare la qualità dell’acqua in entrata, che sia acqua di rete o acqua di pozzo.
Quindi è importante raccogliere informazioni relativamente ai test a cui è sottoposta, alla frequenza con cui è controllata e verificare bene i risultati dei test di nitrati, nitriti, ammine, ecc. per evidenziare possibili problematiche che non possono essere intercettate nell’acqua di qualità compendiale.

In realtà, la qualità dell’acqua potabile dovrebbe essere una delle informazioni che provengono da produttori di API ed eccipienti, anche perché spesso l’acqua potabile è l’unica utilizzata durante il processo.

Il packaging primario

Non tutti i packaging primari sono uguali.
Detta così sembra ovvio ma l’analisi del packaging primario non è per niente banale, soprattutto se si parla di packaging plastico.
Anche in questo caso la difficoltà principale sta nella documentazione che viene resa disponibile dai fornitori.
Spesso si tratta di dichiarazioni di buon senso, del tipo “ti assicuro che io le nitrosammine non ce le metto nel mio prodotto”, o dichiarazioni estremamente generiche rilasciate dalle multinazionali che producono i granuli di PE o PP.

Anche in questo caso ci si deve attivare per recuperare più informazioni possibili:
Esistono dati di Extractables?
Esistono dati di Leachables (questo è un dato ancora più difficile da ottenere, perché prevede che siano state eseguite prove di interazione tra il prodotto farmaceutico ed il packaging)?
Esistono dati di letteratura?

In mancanza di informazioni: usa la scienza

Altro problema abbastanza frequente. In assenza di informazioni complete, e una volta che le operazioni di “moral suasion” con i fornitori perdono il loro potere, la patata bollente passa nelle nostre mani.
Quindi informazioni di letteratura scientifica, ragionamenti di chimica di base o di puro e semplice buon senso diventano essenziali per vedere nella giusta prospettiva molecole o componenti per i quali le informazioni non ci vengono offerte su un vassoio d’argento.

Non ti accanire

Laddove non si arrivi con le informazioni raccolte e con quelle recuperate, se persistono ancora dei gap informativi, o se comunque ci sono dei motivi più generali di preoccupazione che spingono alla cautela (ad esempio: l’impianto di un’azienda chimica farmaceutica utilizzato promiscuamente tra sartani e non sartani), è importante suggerire al cliente il passaggio alla fase 2, cioè all’analisi del prodotto finito.
Non bisogna dimenticare che tutto quello che viene riportato in questi documenti è soggetto ad ispezione e/o attività regolatorie, e che dunque carenze scientifiche possono far crollare un Risk Assessment come un castello di carte.

In conclusione la nostra esperienza ci permette di suggerire alle aziende incaricate di svolgere il risk assessment per valutare la potenziale presenza di nitrosammine sul prodotto finito di spingersi con la competenza, l’intelligenza e la fantasia fin dove il buon senso lo permette.
E cercare invece la verifica analitica laddove si ritiene che vi siano falle di informazioni che possono causare rischi per l’azienda – e ovviamente per il paziente.