EMA: ICH Q14 in vigore da giugno 2024

Come già riportato, poco prima di Natale 2023 sono state rese disponibili per il download sul sito web dell’ICH la linea guida revisionata ICH Q2(R2) sulla “Convalida delle procedure analitiche” e la nuova linea guida ICH Q14 sullo “Sviluppo delle procedure analitiche“.

Il 26 gennaio 2024, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha pubblicato la nuova ICH Q14 come Step 5. La data di entrata in vigore è il 14 giugno 2024.

La “linea guida descrive approcci scientifici e basati sul rischio per lo sviluppo e il mantenimento di procedure analitiche adatte alla valutazione della qualità delle sostanze e dei prodotti farmaceutici. Si applica alle procedure analitiche nuove o riviste utilizzate per i test di rilascio e stabilità di sostanze e prodotti farmaceutici commerciali (chimici e biologici/biotecnologici). La linea guida può essere applicata anche ad altre procedure analitiche utilizzate come parte della strategia di controllo secondo un approccio basato sul rischio“.


Fonte:

ICH Q14 Analytical procedure development – Scientific guideline

Pubblicati l’ICH Q2(R2) e Q14 sulle procedure analitiche

Come già riportato in una notizia precedente, l’Assemblea del Consiglio Internazionale per l’Armonizzazione (ICH) ha adottato, lo scorso novembre, la linea guida riveduta ICH Q2(R2) sulla “Convalida delle procedure analitiche” e la nuova linea guida ICH Q14 sullo “Sviluppo di procedure analitiche“.

Poco prima di Natale, i documenti finali sono stati resi disponibili per il download sul sito web dell’ICH.

L’aggiornamento della linea guida ICH Q2(R2)

ICH Q2(R2) presenta gli elementi da considerare durante la convalida delle procedure incluse nelle domande di registrazione. Fornisce indicazioni sulla selezione e sulla valutazione dei vari test di convalida.

In un comunicato stampa dell’8 novembre 2023, l’ICH sottolinea che “l’ambito di applicazione della revisione dell’ICH Q2(R1) comprende principi di convalida che riguardano l’uso analitico di dati spettroscopici o spettrometrici (ad esempio, NIR, Raman, NMR o MS), alcuni dei quali spesso richiedono analisi statistiche multivariate“.

Il nuovo ICH Q2(R2) è suddiviso nei seguenti capitoli principali:

  1. Introduzione
  2. Considerazioni generali sulla validazione
  3. Test di validazione, metodologia e valutazione
  4. Glossario
  5. Riferimenti
  6. Allegato 1: Selezione dei test di validazione
  7. Allegato 2: Esempi illustrativi di tecniche analitiche

La nuova linea guida ICH Q14

Questa nuova linea guida ha lo scopo di migliorare la comunicazione normativa tra l’industria e le autorità di regolamentazione e di facilitare un’approvazione scientifica e basata sul rischio più efficiente, nonché la gestione delle modifiche post-approvazione.

La nuova ICH Q14 è suddivisa nelle seguenti sezioni:

  1. Introduzione
  2. Considerazioni generali
  3. Profilo del target analitico
  4. Conoscenza e gestione del rischio nella procedura analitica
  5. Valutazione della robustezza e degli intervalli dei parametri delle procedure analitiche.
  6. Strategia di controllo
  7. Gestione del ciclo di vita e modifiche post-approvazione
  8. Sviluppo di procedure analitiche multivariate: ulteriori considerazioni
  9. Sviluppo di procedure analitiche per test di rilascio in tempo reale: considerazioni aggiuntive
  10. Presentazione delle informazioni relative alle procedure analitiche
  11. Glossario
  12. Riferimenti
  13. Allegato

Fonte:

VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES – Q2(R2)

ANALYTICAL PROCEDURE DEVELOPMENT – Q14

Pronte le versioni finali dell’ICH Q2(R2) e Q14 sulle procedure analitiche

L’Assemblea del Consiglio Internazionale per l’Armonizzazione (ICH) si è riunita di persona il 31 ottobre e il 1° novembre 2023 a Praga, nella Repubblica Ceca, parallelamente alle riunioni di 16 Gruppi di Lavoro e preceduta dalle riunioni del Comitato di Gestione ICH e del Comitato di Gestione MedDRA.

Durante questa riunione, i membri normativi dell’Assemblea ICH hanno adottato la linea guida ICH Q2(R2) sulla convalida delle procedure analitiche e la nuova linea guida ICH Q14 sullo sviluppo delle procedure analitiche.

L’ICH continua ad espandersi e ha accolto PPBHK, Hong Kong, Cina come nuovo Osservatore ICH, portando l’ICH a un totale di 21 Membri e 37 Osservatori.

ICH Q2(R2) – Convalida delle procedure analitiche

ICH Q2(R2) presenta gli elementi da considerare durante la convalida delle procedure incluse nelle domande di registrazione. Fornisce indicazioni sulla selezione e sulla valutazione dei vari test di convalida.

In un comunicato stampa dell’8 novembre 2023, l’ICH sottolinea che “l’ambito di applicazione della revisione dell’ICH Q2(R1) comprende principi di convalida che riguardano l’uso analitico di dati spettroscopici o spettrometrici (ad esempio, NIR, Raman, NMR o MS), alcuni dei quali spesso richiedono analisi statistiche multivariate“.

ICH Q14 – Sviluppo delle procedure analitiche

L’ICH Q14 descrive approcci scientifici e basati sul rischio per lo sviluppo e il mantenimento di procedure analitiche adatte alla valutazione della qualità delle sostanze e dei prodotti farmaceutici. “Questa nuova linea guida ha lo scopo di migliorare la comunicazione normativa tra l’industria e le autorità di regolamentazione e di facilitare un’approvazione scientifica e basata sul rischio più efficiente, nonché la gestione delle modifiche post-approvazione”


Fonte:

Press Release: ICH Assembly Meeting, Prague, Czech Republic, October/November 2023

ICH Q2(R2) Validation of analytical procedures – Scientific guideline

ICH Q14 Analytical procedure development – Scientific guideline

L’EMA adotta l’ICH Q13 sulla Continuous Manufacturing

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha adottato l’ICH guidance on the continuous manufacturing of drug substances and drug products. In questo modo il documento entra nello step 5 del processo di adozione da parte dei Membri Regolatori ICH.

La linea guida descrive le considerazioni scientifiche e normative per lo sviluppo, l’implementazione, il funzionamento e la gestione del ciclo di vita della produzione continua (CM).
Basandosi sulle linee guida ICH esistenti in materia di qualità, fornisce chiarimenti sui concetti di CM e descrive approcci scientifici e considerazioni normative specifiche per la produzione continua di sostanze e prodotti farmaceutici per entità chimiche e proteine terapeutiche.
La linea guida si applica alla Continuous Manufacturing di nuovi prodotti (ad esempio, nuovi farmaci, farmaci generici, biosimilari) e alla conversione della produzione in lotti alla produzione continua di prodotti esistenti.

Il documento entrerà in vigore il 10 luglio 2023.

Approvata la versione definitiva della linea guida ICH Q3D sulle impurezze

La seconda revisione della linea guida ICH Q3D sulle impurezze ha raggiunto lo «step 4» (cioè l’adozione da parte dei Regulatory Members dell’assemblea ICH) il 26 Aprile.

Rispetto alla bozza datata settembre 2020, la versione definitiva di questa seconda revisione contiene alcuni cambiamenti.

Le novità della ICH Q3D(R2)

La nuova versione corregge i valori di PDE (Permitted Daily Exposure, esposizione giornaliera consentita) per oro, argento e nichel. Modifica inoltre le parti monografiche relative ad Oro e Argento contenute nell’Appendice 2.

Il cambiamento di maggior portata rimane tuttavia l’introduzione di una nuova appendice.

L’appendice 5: limiti per le impurezze elementari per via cutanea o transcutanea

L’appendice 5 introduce dei limiti per le impurezze provenienti da farmaci somministrati per via cutanea o transcutanea.
Già la prima versione della linea guida ICH Q3D manifestava un interesse verso la determinazione di valori PDE per somministrazioni diverse da quelle orali, parenterali e inalatorie. Tuttavia, allo stesso tempo:

«Gli agenti che aumentano le capacità di penetrazione di un API [attraverso la pelle, n.d.r.] di solito non sono soggetti ad EI [Impurezze Elementali] a causa di fondamentali differenze nelle loro proprietà fisico-chimiche. Sono state condotte ricerche limitate per valutare l’assorbimento sistemico di EI applicate alla pelle.»

ICH Q3D(R2), Appendix 5 Part 1: Background

Dopo un lavoro di revisione della letteratura scientifica sul tema, ICH ha deciso di adottare un «approccio generico» al posto di uno elemento-per-elemento.
Il motivo della scelta è dovuto ai risultati degli studi consultati. Questi tenderebbero infatti a riportare una «scomparsa» delle impurezze presenti nella pelle anziché un assorbimento transcutaneo.

Principi dell’Appendice 5 della ICH Q3D

L’appendice si concentra sulle forme di impurezze più facilmente riscontrabili in seguito all’applicazione di prodotti farmaceutici sulla pelle umana. Considera inoltre tossicità sia locali sia sistemiche.

Il testo sostanzialmente non rileva tossicità locali sulla pelle, mentre segnala una «importante tossicità sistemica» solamente per il tallio e un assorbimento maggiore rispetto al resto per l’arsenico.

In tutti i casi, però, a causa della scarsità di dati l’approccio seguito per il calcolo dei limiti di assorbimento resta quello della derivazione. In particolar modo, i limiti sono derivati a partire da quelli fissati per l’assorbimento parenterale.

Nella sezione dedicata al Product Risk Assessment, infine, l’appendice rimanda al testo principale della ICH Q3D per la valutazione di rischio delle impurezze elementali.
Annota tuttavia una fondamentale differenza della somministrazione cutanea rispetto ad altre forme: la possibilità di sciacquare o comunque rimuovere facilmente il prodotto dopo la somministrazione.
Per questo motivo la linea guida suggerisce che possa essere importante valutare il tempo di ritenzione del farmaco all’interno delle condizioni d’uso tipiche.


Fonte:

Pubblicati i commenti alla bozza dell’ultima revisione della ICH Q9

EMA ha recentemente pubblicato i commenti alla bozza della linea guida ICH Q9 (R1).
La bozza era stata pubblicata nel Dicembre 2021, dopo un lavoro di sviluppo da parte sia di ICH sia di EMA, e il periodo per i commenti si è concluso il 15 Marzo 2022.
Il documento si trova ora allo Step 3, mentre ICH valuta e rivede i commenti ricevuti.

Recap della bozza ICH Q9 (R1)

La revisione della linea guida ICH Q9 si occupa delle attività di Quality Risk Management, articolando le varie fasi di un flusso generico di gestione del rischio.
Definisce inoltre le responsabilità dei decision makers per ciascun momento di tale flusso.

Si contraddistingue per appoggiarsi alle nozioni di soggettività, formalità e struttura, laddove:

  • «Soggettività» è intesa come un elemento ineliminabile in ogni processo di decision making; tuttavia degli strumenti appropriati di gestioni del rischio sono in grado di minimizzarla.
  • «Formalità» indica quantitativamente il grado di rigore e di controllo esercitato all’interno di una determinata attività. La linea guida raccomanda l’uso di maggiore o minore formalità a seconda di tre parametri specifici: incertezza, importanza e complessità.
  • «Struttura» ha significato di «decision making strutturato», e descrive sia i metodi sia il livello di approfondimento con cui si valutano le diverse opzioni disponibili.

Infine, la nuova revisione della ICH Q9 raccomanda un approccio integrato al QRM.
Con questa espressione, il testo riconosce di fatto una «reciproca influenza» tra le attività del Sistema Qualità e dell’Autorità da un lato, e riconosce inoltre una relazione di interdipendenza tra la produzione e la supply chain.



Il commento di ISPE alla nozione di formalità della ICH Q9 (R1)

ISPE ha inviato diversi commenti alla bozza, uno dei quali affronta proprio la nozione di formalità, così come è apparsa nella bozza ICH.

Secondo ISPE, infatti, l’associazione di attività e modalità specifiche di QRM a seconda del livello di formalità sembrerebbe suggerire delle classi di formalità distinte e assegnate a priori:

«Uno degli obiettivi dichiarati della ICH Q9 R1 è di espandere il concetto di “formalità” nel Quality Risk Management. I Principi di Quality Risk Management (sezione 3) affermano correttamente che “il livello di impegno, formalità e documentazione del processo di QRM dovrebbero essere commisurati al livello di rischio”. “Formalità nel Quality Risk Management” (sezione 5.1) afferma, a sua volta correttamente, che il QRM non è binario (formale o informale) ma piuttosto un continuum, che va da basso ad alto.
Tuttavia, quando si descrivono le caratteristiche del risk assessment nelle righe da 281 a 300, si dà l’impressione di un sistema binario.
»
«Alti livelli di formalità sono descritti come dotati di un team cross-functional, e provvisti di vari strumenti di QRM, con tutti gli step del processo di QRM esplicitamente eseguiti. Per contrasto invece si implica che le caratteristiche di una minor formalità siano sempre integrate e documentate in altri elementi del Sistema Qualità.»

«ISPE ritiene che tutte le istanze di Quality Risk Management comincino con la più informale delle attività: una semplice domanda. [..] “Cosa può andar storto?” o, in aggiunta “Che probabilità c’è che vada storto?”. Queste domande possono venir poste da un qualsiasi collega in ogni momento in cui si osserva qualcosa di insolito o inaspettato.»
«Questa basilare forma di valutazione del rischio può non arrivare nemmeno ad essere documentata. Allo stesso tempo, si potrebbe invece determinare che qualcosa possa effettivamente andar storto, e che un maggior livello di formalità sia appropriato. Ciò potrebbe innescare l’esecuzione di un processo definito all’interno del Sistema Qualità, o perfino l’avvio di una modalità di QRM molto più formale.»

ISPE, Commento generale alla linea guida ICH Q9 (R1)

Al contrario, ISPE propone quindi menzionare la semplice domanda come «estremo più basso» del continuum di formalità.
Raccomanda inoltre di adottare un linguaggio che descriva esplicitamente che cosa possa o non possa avvenire nei casi meno formali di QRM.


Fonti:

La linea guida ICH Q14 è aperta ai commenti

La linea guida ICH Q14 sullo sviluppo di procedure analitiche ha raggiunto la fase di apertura ai commenti il 24 Marzo 2022.

Il documento ha l’obiettivo di armonizzare gli approcci scientifici di sviluppo dei metodi analitici e di individuare i principi descrittivi di questo processo.

Con il nuovo testo, ICH intende promuovere un metodo di approvazione di procedure analitiche più efficace e affidabile, così come una più efficiente gestione dei change post-approvazione di questo tipo di procedure.

A tal scopo, la linea guida proposta Q14 si accompagna alla revisione (anch’essa ora aperta ai commenti) della guidance Q2(R2).
Questi due testi sono infatti pensati per un’interazione fluida con le linee guida ICH da Q8 a Q12, insieme alla ICH Q13 – tutt’ora in fase di sviluppo.

ICH ha anche riconosciuto la possibilità che i due documenti siano eventualmente accorpati in un testo unico, a motivo di maggiori semplicità e chiarezza.

La linea guida ICH Q14

Nella presentazione delle due nuove linee guida proposte, ICH indica 5 obiettivi strategici per la Q14:

  • Descrivere approcci scientifici basati sul rischio per sviluppare e mantenere procedure analitiche adeguate. Tali approcci si allineano all’ «approccio sistematico» individuato dalla ICH Q8, oltre che ai principi descritti nella ICH Q9
  • Specificare un approccio minimo e gli elementi per un approccio migliorato per lo sviluppo di procedure analitiche
  • Includere considerazioni utili per lo sviluppo di procedure analitiche multivariate e per Real Time Release Testing (RTTT)
  • Fornire princìpi per una gestione dei change delle procedure analitiche basato sulla gestione del rischio, su una comprensione piena della procedura in questione e sull’aderenza a criteri predefiniti per valutare le caratteristiche di performance.
  • Introdurre considerazioni sul ciclo di vita delle informazioni – relative allo sviluppo delle procedure analitiche – in formato CTD (Common Technical File).

Integrazione con le altre linee guida

La nuova ICH Q12(R2) include principi di convalida sull’uso analitico di dati spettrometrici o spettroscopici. Alcuni di questi dati richiedono infatti analisi statistiche multivariate e hanno reso necessaria una revisione del testo precedente della ICH Q12.

In aggiunta a ciò, sia la ICH Q14 sia la Q12 sono pensate per costituire un framework applicabile a principi di convalida delle procedure analitiche che – per lo più – si trovano nel campo d’applicazione delle linee guida ICH Q6A e Q6B.

Infine, come già detto i due nuovi documenti proposti intendono fare da complemento alle linee guida ICH da Q8 a Q12.

La roadmap per l’implementazione della ICH Q14

Il concept paper per le linee guida proposte risale al 2018, e dopo un primo lavoro di stesura, i testi sono stati resi accessibili per consultazione il 24 Marzo 2022.

La deadline per l’invio di commenti è fissata al 31 Luglio 2022, mentre la probabile d’implementazione è al momento indicata per il Maggio 2023.


Fonti:

Pubblicata la bozza dell’ICH-Q13 sulla Continuous Manufacturing

Il 27 luglio 2021, ICH ha pubblicato la tanto attesa bozza della Q13 Guideline on Continuous Manufacturing of Drug Substances & Drug Products.

Scopo della linea guida è quello di fornire considerazioni legali e scientifiche per la progettazione, l’implementazione e l’operatività della continuous manufacturing. Oltre a fornire una definizione di batch, il documento descrive i diversi approcci alla produzione in continuo e fornisce una guida sulla control strategy e i problemi di approvazione.

ICH si propone di:

  • armonizzare i principi della continuous manufacturing, in particolare gli elementi specifici delle GMP
  • presentare approcci flessibili per lo sviluppo e l’implementazione della continuous manufacturing
  • fornire una guida all’industria e alle Autorità regolatorie per la valutazione dei processi.

I 6 capitoli della linea guida

1. Introduzione
2. Concetti di Continuous Manufacturing
3. Approcci scientifici
4. Considerazioni regolatorie
5. Glossario
6. Fonti

Il quarto capitolo contiene anche una sezione dedicata alla convalida di processo.
Qui si afferma che, oltre all’approccio tradizionale basato sul lotto, la convalida può essere effettuata tramite verifica del processo in continuo.
A tal fine, le prestazioni del sistema e la qualità dei materiali devono essere costantemente monitorati e deve essere dimostrato, mediante dati in tempo reale, che il sistema è stato mantenuto sotto controllo per tutto il tempo.
Secondo ICH Q10, questo stato di controllo garantisce prestazioni di processo continue e qualità del prodotto.

Il quarto capitolo contiene anche un’utile, Tabella 1, con informazioni specifiche sui contenuti della domanda di autorizzazione.

I 5 allegati

  • Annex 1: Continuous Manufacturing di API
  • Annex 2: Continuous Manufacturing di prodotto finito
  • Annex 3: Continuous Manufacturing di prodotti proteici terapeutici
  • Annex 4: Continuous Manufacturing integrata di API e prodotto finito

Ciascuno di questi allegati contiene un diagramma di flusso esemplificativo con le singole operazioni, note sulle apparecchiature di processo, controllo e convalida del processo ed eventuali problemi regolatori.

  • Annex 5: Prospettive sulla gestione delle deviazioni

L’ultimo allegato tratta il tema delle deviazioni di processo.
Le strategie per la gestione delle deviazioni vengono definite durante lo sviluppo del processo e si basano sul DoE (Design of Experiments), su studi RDT o su una combinazione di entrambi.

La RTD (resident time distribution) indica il tempo di permanenza del materiale all’interno del processo ed è un aspetto importante nella determinazione del materiale da scartare. I funnel plot indicano quanto può essere grave una deviazione del processo o quanto tempo può durare prima che il materiale smetta di essere conforme alle specifiche. In questo modo si possono definire i criteri di accettazione delle deviazioni.

Status dell’ICH Q13

Il documento si trova ora nella Fase 2 della procedura ICH e può essere commentato. Nella fase 2 la bozza basata sui commenti ricevuti dal gruppo di lavoro ICH, viene distribuita alle Autorità dei Paesi membri per la revisione. Una riunione del gruppo di lavoro è prevista nel novembre 2021 per discutere i commenti ricevuti. La linea guida finale dovrebbe essere firmata nel novembre 2022 (Fase 3).


Fonte:

ICH Q13: Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products

ICH: Quality Guidelines

promemoria

FDA adotta l’ICH Q12

FDA ha ufficialmente adottato la linea guida ICH Q12 per la gestione dei change post-approvazione. La linea guida completa i già esistenti ICH Q8, Q9, Q10 e Q11 ed è composta dal documento centrale più due annex.

Al momento l’ICH Q12 è in fase di implementazione nelle varie regioni. Tuttavia, specialmente in Europa, è necessaria la revisione delle leggi locali per implementare completamente i concetti della linea guida.

L’ICH Q12

Al fine di assicurare un approccio standardizzato, la linea guida definisce i concetti di:

  • change CMC (chimica, produzione e controlli) post-approvazione
  • condizioni stabilite (EC)
  • protocolli per i change post-approvazione (PACMP)
  • gestione del lifecycle del prodotto (PLCM)

In particolare l’ICH Q12 sottolinea la relazione tra Assessment Regolatorio e ispezione GMP e descrive come vengono identificate le EC e quali informazioni possono essere designate come informazioni di supporto che non richiedono una notifica normativa in caso di modifica.

Gli Annex

Gli esempi presenti nei due annex della linea guida sono esempi fittizzi, a scopo dimostrativo. Suggeriscono come applicare gli strumenti presenti nell’ICH Q12 e descrivono le categorie di segnalazione (anche se queste possono differire da regione a regione in base alla legislazione locale).

L’Annex I contiene esempi per

  • EC per il processo produttivo con range di tolleranza e categorie di segnalazione
  • EC per procedure analitiche
  • Protocolli per i change post-approvazione
  • Documenti per la gestione del lifecycle del prodotto

L’Annex II fornisce un approccio strutturato ai change delle procedure analitiche.

L’implementazione

FDA ha pubblicato due documenti che forniscono maggiori informazioni sull’ICH Q12:

  • Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Guidance for Industry 
  • Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Annex

Inoltre l’Agenzia ha recentemente emesso una bozza per aiutare i produttori ad implementare i requisiti dell’ICH Q12.


Fonte

ICH Q12 Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management

Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Guidance for Industry

Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Annex 

ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products

laboratorio

ICH Q3C(R8): aggiunti nuovi PDE per i solventi residui

La linea guida ICH Q3C(R8) Residual Solvents è stata aggiornata e sono stati aggiunti i valori di Permitted Daily Exposure (PDE) per le seguenti sostanze:   

  • 2-metiltetraidrofurano (50 mg/die) 
  • Ciclopentil metil etere (15 mg/die)  
  • Alcool butilico terziario (35 mg/die) 

Questi valori sono stati sviluppati dall’Expert Working Group (EWG) sulla base dei dettagli di tossicità.
Il 25 marzo 2020, ICH aveva già pubblicato il documento aperto alla consultazione pubblica (step 2). I valori proposti sono poi stati adottati come definitivi e inseriti nella bozza finale del documento (step 4). Questo ne permetterà l’implementazione nelle regioni ICH (step 5) concludendo la revisione.

Dettagli di tossicità:

  • Metiltetraidrofurano: non genotossico in uno studio condotto su batteri, linfociti umani e topi. Non ci sono dati disponibili sulla carcinogenicità. Non si sono osservate tossicità riproduttiva e a dosi ripetute. Il prodotto è stato classificato come solvente di classe 3.
  • Per il Ciclopentil metil etere non si è osservata tossicità nell’uomo nè potenziale genotossicità. Ancora una volta non ci sono dati sulla carcinogenicità. Non è possibile fare dichiarazioni sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo sulla base dei dati disponibili ad oggi. Il prodotto è stato classificato come solvente di classe 2
  • L’Alcool butilico terziario non è ritenuto genotossico. I dati sulla carcinogenicità non permettono di arrivare a conclusioni precise sugli effetti sull’uomo, mentre si sono osservati effetti sui tubuli renali nei ratti. Non è possibile dare indicazioni sulla tossicità riproduttiva ma nei ratti si è riscontrata una moderata tossicità sistemica transitoria. Il prodotto è stato classificato come solvente di classe 2.

Fonte

IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS, ICH Q3C(R8)