La “Direttiva sui medicinali falsificati (2011/62/UE)” richiede una cosiddetta “Written Confirmation” per l’importazione di ingredienti farmaceutici attivi (API) da Paesi terzi. Questa viene rilasciata dalle Autorità locali dei singoli Paesi esportatori e dimostra che i loro standard GMP sono equivalenti a quelli europei.
Un’eccezione è prevista per gli API importati da Paesi che fanno parte della cosiddetta “White List”. Per le importazioni da questi Paesi non è richiesta alcuna conferma scritta. Si tratta, ad esempio, di Brasile, Stati Uniti, Svizzera e Giappone. Sul sito web della Commissione Europea è possibile trovare un elenco completo di questi Paesi e la procedura di ammissione.
Nel 2018, Health Canada/Santé Canada ha chiesto di essere incluso nell’elenco dei Paesi terzi i cui requisiti di qualità e GMP per gli API sono considerati equivalenti ai requisiti europei. La Commissione Europea ha da poco annunciato che i documenti presentati dal Canada e l’audit preliminare, effettuato dalla Commissione, sono stati esaminati o eseguiti con successo. Di conseguenza, anche il Canada sarà incluso nella “White List”.
Il 21 Febbraio la Commissione Europea ha finalmente annunciato la pubblicazione dell’Annex 21 delle EU GMP. Pubblicato in versione definitiva, ha titolo «Annex 21: Importation of medicinal products» ed ha una scadenza per l’entrata in vigore fissata al 21 Agosto 2022. La versione definitiva mostra alcuni cambiamenti rispetto alla bozza del 2020, frutto di molteplici commenti da parte degli stakeholders.
La struttura dell’Annex 21
Il documento raccoglie tutti i requisiti GMP applicabili ad un Titolare AIC che importi farmaci dall’esterno dell’UE/EEA. Esso tuttavia non si applica a quei prodotti che fanno il loro ingresso nell’UE a scopo d’esportazione e che non sono collocati sul mercato Europeo.
L’Annex si articola in 7 parti, ciascuna dedicata ad un diverso soggetto:
Campo d’applicazione;
Principi: include le definizioni rilevanti, come quella di “importazione”, oltre a chiarire le responsabilità del Titolare AIC e della QP che autorizza il rilascio di un lotto importato;
Sistema di Qualità Farmaceutica: esplicita le responsabilità in area qualità del sito che importa il lotto;
Strutture ed equipment: dichiara i requisiti per il sito d’importazione ed esprime i requisiti per la quarantena dei lotti appena ricevuti;
Documentazione: descrive tutte le caratteristiche richieste alla documentazione di lotto – disponibilità, contenuti, tempo di conservazione, qualifica del fornitore.
Operazioni: stabilisce la responsabilità, da parte del sito che esegue la certificazione della QP, di assicurare l’esistenza di un programma di stabilità
Reclami, Difetti di Qualità e operazioni di Richiamo del Prodotto: impone la stipula di un accordo tra il fornitore situato in un Paese terzo e l’importatore per la gestione di reclami, difetti e recall.
Le novità rispetto alla bozza del 2020
Il testo definitivo presenta alcune variazioni rispetto alla bozza, in parte a causa dell’intensa attività di commento da parte degli stakeholders, in parte a causa degli altri cambiamenti nelle normative sopraggiunti in questi due anni. In particolare:
Le “Transazioni fiscali” (che si verificano quando un prodotto passa di proprietà verso un proprietario Europeo, ma resta materialmente fuori dai confini UE) restano escluse. A differenza di quanto avveniva per il concept paper, il testo ora esplicita che la certifica di un lotto o il rilascio da parte della QP avverranno solo dopo che il lotto avrà fatto il suo ingresso in un territorio UE e avrà ricevuto l’opportuno via libera doganale;
I prodotti intermedi importati possono essere utilizzati per ulteriori attività di produzione prima di ricevere la certificazione della QP, a patto ch’essi siano conformi all’AIC. La versione definitiva include in questa casistica anche i prodotti importati all’ingrosso;
Nel descrivere le responsabilità della QP – ovvero assicurarsi che i farmaci prodotti in Paesi terzi siano conformi agli standard Europei – il testo precisa che è obbligatorio eseguire test su tutti i prodotti muniti di AIC e provenienti da Paesi terzi privi di MRA o ACAA. La versione definitiva ora indica come documenti di riferimento gli Annex 13 e 16;
Laddove il campionamento di un prodotto importato avvenga in un Paese terzo, è necessario condurre un assessment dell’affidabilità di questa pratica di campionamento. La PQR deve ora includere tale valutazione, assieme ad una review delle deviazioni associate al trasporto;
Il sito responsabile per la certifica da parte della QP deve avere accesso a tutta la documentazione necessaria per la certifica. Questa documentazione dev’essere valutata periodicamente, con una frequenza giustificata secondo un approccio basato sul rischio.
Il 2020, con la pandemia di Covid-19 e la Brexit, ha portato con sè una serie di cambiamenti non solo nella sfera privata, ma anche nel mondo del lavoro e delle Autorità regolatorie. Ecco di seguito un riassunto dei principali cambiamenti in ambito GMP avvenuti nel corso dell’anno.
Certificazioni da remoto
La Commissione Europea, l’EMA (European Medicines Agency) e l’HMAs (Heads of national Medicines Agencies) hanno attuato una serie di misure per mitigare l’impatto della pandemia di COVID-19.
Interessante è il documentoQ&A sulle aspettative regolatorie1 in cui si parla della certificazione del lotto da remoto consentita, in base alle norme GMP dell’UE, a condizione che la QP abbia accesso a tutte le informazioni necessarie per certificarlo.
Remote batch certification is permissible under EU GMP rules, provided that the QP has access to all information necessary to enable them to certify the batch.
Inoltre, il documento afferma che la certificazione a distanza dovrebbe essere accettabile in tutti gli Stati Membri del EEA.
Considering the current restrictions of travelling linked to the COVID-19 pandemic, the remote certification should be acceptable in all EEA Member States.
Assessments a distanza
Quando venne introdotto il regolamento GMP non si aveva neanche il sospetto che sarebbe scoppiata una pandemia. Infatti, i requisiti relativi agli audit presso i produttori e i distributori di principi attivi prevedono che le ispezioni vengano svolte on-site.
The holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturers and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…
Articolo 46(f) Direttiva UE 2001/83/CE
Gli assessment a distanza, come li intendiamo noi oggi, non erano mai stati affrontati né regolati.
La domanda 2.2 del Q&A1 sopra citato ha a che fare con i certificati GMP e le autorizzazioni di import e produzione. A causa delle difficoltà nello svolgere le ispezioni GMP, durante il 2021 dovrebbe essere possibile estendere la validità dei certificati GMP e delle autorizzazioni di import e produzione.
Per i nuovi siti, può essere svolto un assessment a distanza con un un’Autorità competente UE/EEA e sul certificato GMP rilasciato deve essere specificato che l’assessment si è svolto a distanza. Inoltre, dovrebbe essere condotta un’ispezione on-site non appena le condizioni lo permettano. Nel caso in cui esistano restrizioni sui viaggi, misure sanitarie o altre limitazioni, le ispezioni on-site dovrebbero essere limitate o brevi.
Ove le ispezioni on-site ai produttori di principi attivi non siano possibili, la QP può riferirsi a postal audit e ai risultati delle ispezioni passate da parte delle Autorità competenti. Le decisioni dovrebbero essere prese secondo un approccio scientifico e un risk assessment documentato.
Nonostante i continui rinvii delle ispezioni di routine e l’utilizzo sempre più diffuso della modalità online, la procedura dedicata agli assessment a distanza GMP/GDP (EMA/335293/2020)2 è stata pubblicata dall’EMA solo a Novembre 2020. Nel documento viene sottolineato che gli assessment a distanza non sono intesi come sostituti delle ispezioni on-site e che queste ultime devono essere svolte non appena possibile.
È opportuno che ogni azienda effettui un risk assessment individuale e documenti i risultati, includendo un piano di azione per la ripresa degli audit on-site nel momento in cui le restrizioni cesseranno di esistere.
Nonostante l’avvicinarsi della Brexit abbia portato con sè diverse incertezze, le Autorità hanno cercato di formulare e definire il più possibile le loro aspettative.
Aspettative dell’Europa
La Commissione Europea, per preparare imprese, governi e cittadini alla fine del periodo di transizione, ha pubblicato nell’estate 2020 un avviso dal titolo “Ready for change – Communication to prepare for the end of the transition period between the European Union and the United Kingdom“3.
Dopo intensi negoziati, il 24 dicembre 2020 l’Unione europea e il Regno Unito hanno stipulato un accordo provvisorio di commercio e cooperazione. Però, affinché l’accordo entri definitivamente in vigore, è ancora necessaria l’approvazione del Parlamento europeo. Il 1 ° gennaio 2021, il Regno Unito è uscito ufficialmente dal sistema di regolamentazione europeo per medicinali e dispositivi medici.
Cosa dice il documento di transizione tra UE e UK
In primo luogo, il documento prevede un accordo di libero scambio che non contiene né tariffe né quote per merci conformi alle norme di origine. Solo alcuni punti si riferiscono direttamente ai medicinali, come l’allegato “TBT- 2: Medicinal Products” che si riferisce principalmente alla cooperazione, al riconoscimento delle ispezioni, allo scambio e al riconoscimento di documenti GMP ufficiali e alla costituzione di un gruppo di lavoro: nulla di nuovo rispetto a ciò che Commissione UE, EMA e MHRA avevano comunicato lo scorso anno.
Nel documento non si parla di un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) dei test sui lotti, delle certificazioni o del rilascio dei lotti. Ciò significa che per i medicinali importati dal Regno Unito, la certificazione del lotto deve essere eseguita da una QP con sede nell’UE, secondo le GMP Europee.
Non è stato nemmeno concordato un possibile riconoscimento reciproco delle autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC).
Il documento prosegue affermando che <<in circostanze specifiche>> un’Autorità può <<scegliere di non accettare un documento GMP ufficiale rilasciato da un’Autorità di terza parte per gli impianti di produzione situati nel territorio dell’Autorità di emissione>>, per esempio in caso di incongruenze in un report di ispezione o di difetti di qualità. Entrambe le Autorità si scambiano così le informazioni necessarie per il riconoscimento delle ispezioni e dei documenti GMP ufficiali. Tuttavia, questa non è garanzia che un’Autorità abbia <<il diritto di condurre la propria ispezione degli impianti di produzione, certificati come conformi dalla terza parte>>.
L’allegato afferma inoltre che l’UE e il Regno Unito si devono consultare per lo sviluppo, l’adozione e l’attuazione di linee guida tecniche e scientifiche concordate a livello internazionale. Questo probabilmente ha lo scopo di prevenire un lento allontanamento dai nuovi requisiti GMP, tuttavia non è una garanzia. In caso di modifiche programmate a leggi, regolamenti e disposizioni amministrative, l’altra parte deve essere informata almeno 60 giorni <<prima di adottare nuove misure o modifiche relative alle GMP>>.
Guida per il Regno Unito
L’MHRA ha aggiornato e creato una serie di linee guida per prepararsi alla Brexit. Ad esempio, sono state aggiornate le linee guida relative all’approvazione dei medicinali e ai nuovi metodi di assessment. Ciò ha introdotto modifiche alle procedure di licenza nazionali, comprese quelle per l’accessibilità ai nuovi farmaci da parte dei pazienti.
Le autorizzazioni all’immissione in commercio centralizzate e le procedure di autorizzazione all’immissione in commercio in corso sono state affrontate da diverse nuove linee guida, anche relative alla gestione delle procedure decentralizzate e di riconoscimento reciproco.
L’MHRA ha anche pubblicato una guida sull’ubicazione dei titolari AIC e delle QPPV (Persone qualificate responsabili della farmacovigilanza). Questo documento dichiara che le QPPV per l’immissione in commercio nel Regno Unito possono essere situate anche in UE o EEA. Tuttavia, se le QPPV non hanno sede in UK, è necessaria una persona di contatto nel Regno Unito per la farmacovigilanza. Viceversa, una QPPV con sede in UK non è accettata dagli Stati membri dell’UE.
Il 20 marzo 2020, dopo diversi ritardi, è stata pubblicata la bozza dell’Annex 21 alle GMP Europee “Importation of Medicinal Products.“. Il concept paper era già stato pubblicato nel 2015 (EMA / 238299/2015) e da allora non erano state effettuate ulteriori attività di revisione.
Il documento è rivolto ai titolari AIC che importano medicinali per uso umano o veterinario da Paesi terzi. Non copre i prodotti che non hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE/EEA e che sono direttamente riesportati.
La questione della “importazione fiscale” quando il prodotto rimane fisicamente in UE ma cambia proprietà in un Paese terzo non è più affrontata nell’attuale seconda bozza, né lo è la questione della reimportazione.
La bozza dell’Annex 1 alle GMP Europee “Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation” è già stata pubblicata nel 2017, ma la versione finale è ancora in sospeso e potrebbe prevedere ulteriori aggiustamenti.
La bozza, dopo aver ricevuto commenti da 140 aziende e organizzazioni, nessuna facente parte dell’industria farmaceutica, è stata pubblicata dalla Commissione nel 2020 per una “consultazione mirata delle parti interessate”. Il periodo di consultazione si è concluso a Luglio 2020, ma la bozza finale è ancora oggetto di discussione.
All’inizio del 2020, l’EMA ha pubblicato un Reflection Paper (EMA / 457570/2019) contenente i requisiti GMP consolidati per i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Il periodo per i commenti è terminato a Luglio 2020 e da allora non si sono avute notizie.
Il capitolo 5 descrive e riassume ciascun requisito GMP applicabile ai titolati AIC. Il capitolo 6, inoltre, tratta le responsabilità relative alla direttiva sui medicinali falsificati (FMD), comprese le responsabilità per le caratteristiche di sicurezza, il sistema di archivio, il caricamento dei dati di serializzazione e la pubblicazione dei numeri di serie.
Anche la Commissione Europea, l’EMA e l’HMAs (Heads of Medicines Agencies) hanno aggiornato il documento Q&A1 precedentemente citato riguardo alle aspettative normative sui cambiamenti necessari durante la pandemia di Covid-19. Dopo una revisione è stata aggiunta la sezione “Additional temporary GMP and GDP flexibility”.
Questa sezione discute la possibilità di modifiche temporanee a determinate attività pianificate relative alla qualità. Tali modifiche sono ora possibili per spostare le risorse e garantire la fornitura di farmaci essenziali durante la pandemia. Con una giustificazione adeguata, alcune attività di routine possono essere posticipate, come ad esempio:
Revisione regolare dei documenti del sistema qualità
Audit di follow-up dei fornitori in loco e sostituzione con audit da remoto
Corsi di formazione regolari
Test di stabilità
Comunque, alcuni prerequisiti sono da tenere in considerazione:
Le modifiche non devono influire negativamente su qualità, efficacia e sicurezza dei medicinali
Tali modifiche dovrebbero essere gestite e documentate in modo trasparente come parte del sistema di qualità farmaceutico (PQS)
Dovrebbe essere predisposto un sistema di gestione del rischio di qualità
La persona qualificata (QP) dovrebbe essere informata dei cambiamenti pianificati
Le modifiche non possono essere utilizzate per facilitare la certificazione dei lotti interessati da non conformità alle specifiche registrate.
Prodotti medicinali veterinari
La direttiva 2001/82/EC – EU Codex for Veterinary Medicinal Products sarà abrogata con effetto dal 28 gennaio 2022 e sostituita dal Regolamento (UE) 2019/6. Questo contiene norme armonizzate e direttamente applicabili ai medicinali veterinari, diverse rispetto a quelle applicate ai medicinali per uso umano.
Nitrosammine: EMA informa sulla deadline di risk assessment
A seguito della scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) e di altre nitrosammine in numerosi medicinali, l’EMA ha chiesto ai titolari AIC di prendere precauzioni per ridurre il rischio di formazione o presenza di nitrosammine nella produzione di tutti i medicinali contenenti ingredienti attivi da sintesi chimica. I titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio dovevano presentare alle Autorità le proprie valutazioni del rischio per i medicinali entro 6 mesi: una scadenza difficile da rispettare considerando la difficoltà di raccogliere tutte le informazioni e la chiusura di alcuni siti a causa del Covid-19.
Quindi, alla fine di ottobre 2020, l’EMA ha presentato un piano d’azione per ridurre la presenza di impurezze da nitrosammine nei farmaci “Lessons learned from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines – Implementation Plan“8. Il piano di attuazione globale propone inoltre emendamenti e adattamenti a capitoli e Annex delle GMP europee, compreso un calendario per la loro attuazione.
Per altri approfondimenti sulle nitrosammine clicca qui.
WHO pubblica gli standard GMP per lo sviluppo farmaceutico
Data la necessità di un rapido sviluppo di medicinali per il trattamento del Covid-19, WHO ha pubblicato una nuova guida GMP per i lotti di sviluppo. Secondo WHO, non esistono precedenti linee guida che affrontano il tema della formulazione e dello sviluppo farmaceutico, pertanto, il documento ha lo scopo di fornire alle strutture di ricerca e sviluppo (R&D) delle linee guida GMP.
Inoltre, poco prima WHO aveva pubblicato una nuova linea guida GMP per i medicinali sperimentali10, dedicata ai prodotti utilizzati negli studi clinici. Secondo WHO, l’aggiornamento al documento “WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans” (WHO Technical Report Series, n. 863), ha lo scopo di allineare la linea guida alle aspettative attuali e ai trend GMP.
La revisione del capitolo 4 (Documentazione) e dell’Annex 11 (Sistemi informatici) delle GMP europee si sta avvicinando. L’ultimo aggiornamento risale al 2011, ma l’aumento di dati e documenti elettronici, l’automazione nella produzione e nei laboratori, la gestione elettronica dei dati anche in cloud hanno reso la revisione necessaria.
Anche l’ICH Q9(R1) – Quality Risk Management, che dal 2005 rappresenta il punto di riferimento per la gestione del rischio di qualità (QRM), è da rivedere. L’ICH ha pianificato in un concept paper le parti oggetto di revisione, dettata principalmente dalla digitalizzazione e dalle nuove tecnologie. È previsto lo sviluppo di materiale formativo specifico, oltre a quello già disponibile. Il concept paper sottolinea inoltre che la “Revisione del rischio” dovrebbe essere collegata al miglioramento continuo, come menzionato nell’ICH Q10, e alla gestione del ciclo di vita, come previsto dall’ICH Q12/14.
Mancano pochi giorni all’uscita ufficiale del Regno Unito dall’UE. A partire dal 1 gennaio 2021, il Regno Unito sarà considerato un Paese Terzo con enormi conseguenze per i prodotti medicinali e gli API.
Attualmente non esistono accordi o MRA che regolino le relazioni future tra UK e UE. Al momento in cui scriviamo è stata fissata una nuova scadenza. Ursula von der Leyen e Boris Johnson cercheranno un compromesso sul nuovo accordo commerciale entro domenica 13 dicembre.
Nel frattempo l’EMA ha pubblicato un nuovo documento Q&A che chiarisce diverse questioni emerse durante le negoziazioni per la Brexit riguardanti la posizione dell’Irlanda del Nord. Nel protocollo per l’Irlanda del Nord si legge:
Northern Ireland will continue to enforce the EU’s customs rules and follow its rules on product standards. And this will make checks on goods travelling from Northern Ireland (a non-EU country) into the Republic of Ireland (an EU country) unnecessary.
Quindi l’Irlanda del Nord continuerà a far rispettare le norme doganali UE rendendo superfluo il controllo sul passaggio di merci dall’Irlanda del Nord (non UE) alla Repubblica d’Irlanda (UE).
Q&A sulle GMP
Nel documento EMA appena pubblicato sono stati inoltre chiariti alcuni punti riguardanti la certificazione e il rilascio del lotto da parte di un produttore sito in Irlanda del Nord:
Based on the provisions of Protocol on Ireland/Northern Ireland, the batch release by an importer/manufacturer established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA also after 31 December 2020. Similarly, quality control testing for the purpose of release to the market conducted by testing sites established in Northern Ireland will be recognised in the EU/EEA. Conversely,medicinal products shipped from Great Britain to Northern Ireland after 31 December 2020 will be considered imports and will be subject to the above requirements concerning importation, quality control testing and batch release.
Questions and answers to Stakeholders on the implementation of the Protocol on Ireland/Northern Ireland EMA/520875/202, §14.1
Tra le domande presenti nel capitolo 14 del documento, sono di particolare rilevanza GMP le seguenti:
Come verranno rilasciate e rese disponibili le autorizzazioni di produzione e importazione, i certificati GMP e le dichiarazioni di non conformità per i siti dell’Irlanda del Nord?
Le Autorizzazioni, i certificati GMP e rapporti di non conformità emessi dalle Autorità britanniche dopo la fine del periodo di transizione per i produttori situati in Irlanda del Nord continueranno ad essere disponibili nel database EudraGMDP.
Quali requisiti si applicano all’approvvigionamento di sostanze attive dall’Irlanda del Nord?
Le sostanze attive per medicinali ad uso umano possono essere importate nell’UE solo se accompagnate da written confirmation dell’Autorità competente del Paese terzo esportatore. Dopo il 31 dicembre 2020 le spedizioni di sostanze attive prodotte in Irlanda del Nord non dovranno essere accompagnate da written confirmation rilasciata dalle Autorità britanniche. Questa sarà invece necessaria per le sostanze attive prodotte in Gran Bretagna e spedite dopo il 31 dicembre 2020 in Irlanda del Nord o in UE.
Quando fu preparato l’accordo di uscita del Regno Unito dall’UE, i negoziatori avevano anticipato la possibilità di ritardi nella finalizzazione degli accordi tra le parti. Pertanto si stabilì un periodo di transizione estendibile fino ad un massimo di due anni, a discrezione del governo britannico. Il termine per la proroga è scaduto lo scorso 30 giugno. Questo significa che il 31 dicembre 2020 il Regno Unito lascerà definitivamente l’Unione Europea. Molto probabilmente senza che si sia raggiunto un accordo commerciale.
Come siamo arrivati fin qui
Il 23 giugno 2016, il referendum sulla Brexit ha decretato l’uscita del Regno Unito dall’UE, avvenuta il 31 gennaio 2020. In realtà questa è la data di inizio della Brexit poichè l’uscita del Regno Unito dall’UE è un processo complesso che prevede l’organizzazione di accordi commerciali adeguati sia con l’UE che con il resto del mondo.
Prendiamo ad esempio la produzione alimentare. I negoziatori inglesi hanno garantito uguali standard UK-UE per il settore alimentare ma non promettono di adeguarsi alle future leggi Europee. In questo modo i cittadini UE sarebbero esposti a dei rischi. Il risultato di questo impasse è che non si sono raggiunti accordi sull’argomento.
Diverso il caso dei dispositivi medici per i quali ci saranno condizioni di parità in termini di sicurezza e prestazioni. I produttori di dispositivi medici del Regno Unito dovranno obbedire alla legislazione UE se vorranno distribuire i loro prodotti sul territorio.
Bisogna inoltre considerare la componente politica della situazione. Il governo attuale ha promesso una Brexit rapida. Estendere il periodo di transizione, nonostante non si siano raggiunti accordi in molti settori, esporrebbe il Regno Unito all’obbligo di rispettare le leggi Europee senza avere voce in capitolo. Di fatto si limiterebbe la possibilità di legiferare dello Stato. D’altra parte si avrebbe pieno accesso al mercato EU e non si avrebbero problemi di importazione.
Tirando le somme, il governo inglese ha scelto quindi di non estendere il periodo di transizione e tenere il 31 dicembre come data ufficiale per il termine della Brexit.
I prossimi mesi
Nei prossimi mesi continueranno i negoziati tra UE e UK per raggiungere accordi commerciali adeguati per entrambe le parti. Considerato che il processo di firma degli accordi occupa qualche settimana, gli accordi dovranno essere pronti al massimo per il 26 novembre.
Accordi successivi sono naturalmente possibili ma ne conseguirebbe che dal 1 gennaio 2021 ci sarebbe una sorta di barriera commerciale tra UE e Regno Unito anche in caso di un accordo di libero scambio.
Ai primi di dicembre è previsto un incontro del Consiglio Europeo e questo potrebbe essere un ultimo tentativo per evitare che il Regno Unito debba affidarsi alle regole dell’OMC (Organizzazione Mondiale del Commercio) per poter commercializzare con l’Europa.
La questione deve tenere anche in considerazione l’attuale emergenza sanitaria dovuta al COVID-19 che limita le occasioni di discussione spesso necessarie per raggiungere gli accordi.
Come prepararsi
In passato abbiamo già visto che la tendenza è di mantenere l’equilibrio. Dunque sembra certo che si arriverà ad un accordo entro i termini previsti ma non possiamo esserne sicuri. Il Regno Unito sta terminando le opzioni a sua disposizione e una eventuale proroga dipende dall’accordo di tutti e 27 gli Stati Membri.
Dal 2018 si parla di un possibile scenario senza accordi (no-deal) e molte aziende hanno agito di conseguenza, preparandosi ad eventuali blocchi delle importazioni/esportazioni. Tuttavia ci sono ancora aziende che fanno affidamento su fornitori oltre-Manica per materie prime critiche. Il tempo per trovare fornitori alternativi o immagazzinare la merce è agli sgoccioli.
Il 15 maggio, la Commissione Europea ha annunciato il posticipo della deadline per la consultazione sull’Annex 21 delle EU GMP sull’importazione dei prodotti medicinali. La consultazione si è aperta il 20 marzo e terminerà il 20 agosto 2020.
La Commissione Europea ha sottolineato che tutti coloro che hanno già inviato dei commenti all’Annex 21 potranno modificare il proprio contributo. Saranno tenute in considerazione solo le ultime modifiche apportate.
In relazione alla grave situazione sanitaria dovuta all’epidemia di COVID-19, gli Uffici AIFA hanno messo in atto azioni volte a mantenere inalterata l’attività amministrativa malgrado le restrizioni imposte sugli spostamenti.
Lo scopo di questi provvedimenti è di evitare impatti sulla produttività delle industrie farmaceutiche e sulla logistica e distribuzione dei medicinali e delle sostanze attive.
Al riguardo, gli Uffici Autorizzazioni e Ispezioni GMP Medicinali e Materie Prime stanno collaborando con l’EMA per identificare e definire le linee di azione comunitarie, minimizzando dell’impatto dell’emergenza sul sistema produttivo farmaceutico.
Sono state promosse le seguenti azioni:
Estensione fino a tutto il 2021 della validità dei certificati GMP, sia di produzione che di importazione di sostanze attive e/o prodotti medicinali, in scadenza nel 2020;
Esecuzione, laddove necessario, di un distant assessment per le istanze di estensione o attivazione con esecuzione delle attività ispettive al termine dell’emergenza;
Possibilità per le QP di effettuare il rilascio a distanza dei lotti prodotti;
Possibilità per le QP di eseguire remote audits (paper based audits) dei produttori di sostanze attive e degli starting materials.
Dunque fino al termine dell’emergenza COVID-19:
i certificati GMP in scadenza al 31.12.2020 sono automaticamente prolungati fino al 31.12.2021, senza necessita di aggiornamento del certificato esistente, a meno di differente valutazione da parte di AIFA.
in caso di istanze di estensione per nuove forme farmaceutiche, sostanze attive e/o linee produttive, gli uffici potranno effettuare un distant assessment per autorizzare la modifica richiesta, valutando anche la possibilità di eseguire un’ispezione al termine dell’emergenza.
per le istanze di attivazione di nuovi siti produttivi, gli uffici potranno effettuare un distant assessment, per valutare la possibilità di autorizzare il sito produttivo con la previsione di effettuare la visita ispettiva al termine dell’emergenza. In caso di valutazione positiva, AIFA emetterà l’autorizzazione alla produzione indicando l’esecuzione del distant assessment a cui seguirà un’ ispezione di verifica.
per siti produttivi in Paesi Terzi, il certificato GMP già rilasciato, se in scadenza nel 2020, viene prorogato fino alla fine del 2021 senza necessità di aggiornamento, a meno di differente valutazione.
L’MHRA ha recentemente pubblicato una linea guida, Exceptional GMP flexibilities for medicines imported from third countries during the coronavirus (COVID-19) outbreak, che aumenta la discrezionalità delle QP sui medicinali importati dai Paesi terzi durante il periodo di emergenza COVID-19. Date le eccezionali circostanze, nel Regno Unito le QP avranno un maggior potere decisionale. In particolare è prevista:
Maggiore discrezione della QP nell’approvare lotti con piccole deviazioni qualora la sicurezza e l’efficacia del prodotto non siano compromesse (secondo il loro giudizio professionale).
Possibilità di non ripetere tutti i test di controllo qualità all’importazione da un Paese terzo qualora questi comportino ritardi o carenze nella supply chain.
Se si utilizza il giudizio professionale per consentire le deviazioni di cui sopra, in particolare dispensando il riesame all’importazione, questa decisione dovrà essere registrata nel sistema di qualità farmaceutico e riferita al MHRA.
La trasparenza e la condivisione delle informazioni sono fondamentali in questo momento. Per questo l’MHRA ha chiesto alle QP di inviare tutte le informazioni pertinenti lungo la supply chain per garantire un elevato livello di affidabilità e di segnalare all’Agenzia qualsiasi problema.
Questo documento sostituisce la revisione 2 e il Q&A document (rev4) emessi a febbraio 2019.
Dal documento emerge che non è certo il raggiungimento di un accordo di partnership entro la fine del periodo di transizione e, anche se tale accordo entrasse in vigore, le relazioni tra UK ed UE saranno ben diverse da quelle avute finora, anche in termini di accesso al mercato.
Il documento riassume gli aspetti principali in 3 parti:
Sezione A: la situazione legale alla fine del periodo di transizione
Sezione B: la spiegazione di alcune disposizioni pertinenti in materia di separazione del Withdrawal Agreement
Sezione C: le regole applicabili all’Irlanda del Nord alla fine del periodo di transizione.
Nella prima sezione si spiega come, alla fine del periodo di transizione, le norme UE in materia di medicinali, in particolare il regolamento (CE) n. 726/2004, la direttiva 2001/83/CE, e la direttiva 2001/82/CE, non si applicheranno più al Regno Unito. Il documento approfondisce le conseguenze sui seguenti temi:
Questioni relative all’autorizzazione all’immissione in commercio, procedure di autorizzazione all’immissione in commercio
Produzione e importazione di prodotti finiti e API
Commercio parallelo
Farmacovigilanza, QPPV e procedure di autorizzazione post-marketing
Medicinali orfani, medicinali tradizionali a base di erbe
Informazioni ed etichette di prodotto
Safety Features
Risultati delle ispezioni
Alcuni punti chiave del documento
Alla fine del periodo di transizione, i medicinali spediti dal Regno Unito verso l’UE saranno medicinali importati e si applicheranno i requisiti per gli importatori. Nel caso di un nuovo importatore autorizzato stabilito in UE, si dovrà presentare la variazione corrispondente (§2.1).
Le autorità del Regno Unito non assumeranno più il ruolo di autorità di controllo. La nuova autorità di vigilanza dell’UE responsabile della supervisione dei siti di produzione situati nel Regno Unito e dei siti di Paesi terzi precedentemente ispezionati dal Regno Unito deciderà, utilizzando un approccio basato sul rischio, quando sarà richiesta un’ispezione dei siti interessati al fine di confermare o riconfermare la conformità GMP (§2.2).
La QP del titolare dell’autorizzazione di fabbricazione e importazione [UE] è responsabile di certificare che ogni lotto destinato al mercato UE sia stato fabbricato in conformità ai requisiti GMP e all’autorizzazione all’immissione in commercio (§2.3).
Ogni lotto importato nell’UE deve essere sottoposto ad un’analisi qualitativa completa, un’analisi quantitativa almeno di tutte le sostanze attive e a tutti i controlli necessari a garantire la qualità (§2.3). Se un sito di rilascio viene trasferito in UE, è necessario presentare la variazione corrispondente. Un medicinale/API spedito dall’Irlanda del Nord verso l’UE non è considerato un medicinale importato; un medicinale/API spedito dalla Gran Bretagna all’Irlanda del Nord è considerato un medicinale importato (parte C).
Alla fine del periodo di transizione, le sostanze attive fabbricate nel Regno Unito e importate in UE dovranno essere accompagnate da una written confirmation dell’Autorità competente del Paese terzo esportatore a conferma dell’equivalenza degli standard GMP (§2.6).
I certificati GMP rilasciati dall’Autorità competente del Regno Unito prima della fine del periodo di transizione sono da considerare informazioni sulla conformità GMP da parte dell’Autorità del Paese terzo (§8.2).
Il mondo GMP è in veloce e costante aggiornamento, tanto che spesso chi lavora nel settore fatica a rimanere aggiornato sulle ultime e più recenti normative e linee guida.
Leggi, regolamenti, e requisiti GMP vengono costantemente rinnovati, modernizzati e armonizzati gli uni con gli altri.
Oggi forniremo una panoramica delle recenti novità del settore.
Detailed Guidelines on GMP for IMPs
Le linee guida Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014 si riferiscono a parti, capitoli, allegati delle GMP e riportano i principi dell’Annex 13.
Stabiliscono le responsabilità della QP in merito al rilascio degli IMP.
Si sottolinea che il rilascio deve avvenire in 2 step:
la certificazione di ciascun lotto (come da Annex 16)
il rilascio regolatorio da parte dello sponsor dello studio clinico.
Non si sa se questa linea guida diventerà il nuovo Annex 13, se rimarranno in vigore entrambi i documenti o se queste guidelines saranno integrate nelle EU GMP.
EMA’s Q&A on Health-Based Exposure Limits (30 aprile 2018)
Il documento Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities rientra nel discorso più ampio della contaminazione. Si tratta di 13 domande e risposte che trattano, tra le altre cose, di:
Ispezione visiva
LD50 per la determinazione del PDE
Calcolo del PDE da parte di un tossicologo
Validità delle aree dedicate per prevenire la contaminazione tra prodotti
Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container (01/10/2019)
Questa linea guida fornisce indicazioni sulla selezione dei metodi appropriati di sterilizzazione e indicazioni sulla documentazione prevista per prodotti finiti sterili, principi attivi sterili, eccipienti sterili e contenitori sterili primari.
Sono descritti:
Steam Sterilization
Dry heat sterilization
Ionization radiation sterilization
Gas sterilization
Sterilizing filtration
Aseptic processing
La linea guida fornisce anche indicazioni sulle GMP per API, eccipienti e contenitori sterili.
Di particolare interesse il decision tree allegato che assiste nella selezione del metodo di sterilizzazione più adeguato.
Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders (14/01/2020)
Il documento è incentrato sulle responsabilità GMP che si applicano ai MAH. Sebbene sia riconosciuto che molte MAH non sono direttamente impegnate nella produzione di medicinali, l’attuale guida fa riferimento alle loro responsabilità in ambito GMP.
“…the ultimate responsibility for the performance of a medicinal product over its lifetime, its safety, quality and efficacy, lies with the marketing authorization holder”
Il Di particolare importanza il tema della delega delle attività, ma non delle responsabilità, da parte del titolare AIC e il riferimento alla QP Declaration.
Molto interessante il paragrafo relativo agli obblighi di pubblico servizio del titolare AIC per la prevenzione del drug shortage e per la sicurezza della catena di approvvigionamento.
Giunto ormai alla seconda consultazione dopo aver raccolto oltre 6000 commenti nella prima versione, l’Annex 1 contiene un gran numero di modifiche rispetto alla draft 2017.
La prima e più importante modifica è l’ampliamento del campo di applicazione.
L’importanza della gestione del rischio di qualità (QRM) è sottolineata in modo più dettagliato rispetto alla versione 2017. Il QRM è anche visto come base per giustificare qualsiasi deviazione necessaria dai requisiti specificati e include una valutazione generale dei processi in base alla criticità.
Where alternative approaches are used, these should be supported by appropriate rational and risk assessment and should meet the intent of this Annex.
L’Annex 2 tratta la produzione di sostanze attive biologiche e prodotti medicinali ad uso umano. L’annex non è più applicabile ai medicinali per terapie avanzate ai quali si applicano le linee guida della parte IV GMP, operative dal 22 maggio 2018.
Annex 13
Come anticipato nell’agosto 2015 in una Public Consultation si è dichiarato che l’Annex 13 sarà eliminato e sostituito da un stand-alone GMP Guide per IMPs. Tuttavia al momento questa rimane solo un’ipotesi.
Nel 2017 è stata rivista la linea guida sugli IMPs. Entrerà in vigore lo stesso giorno in cui verrà implementato il regolamento 536/2014 (sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano) atteso per il 2020/2021.
Perchè così tardi?
Perchè il regolamento è un atto legislativo vincolante che non richiede un decreto di recepimento per l’applicazione dei contenuti in uno stato membro. Deve essere implementato in tutti i suoi elementi nell’intera Unione Europea. Il processo di armonizzazione risulta ancora in corso e la sua applicazione è subordinata all’attivazione del portale UE, attesa per ora nel 2020.
Annex 21
Emesso in fase di consultazione il 20 marzo 2020, la deadline deve ancora essere stabilita. L’Annex è rivolto ai titolari di autorizzazione di produzione e importazione che importano medicinali per uso umano e veterinario da Paesi terzi.
Le novità principali in Italia riguardano principalmente il problema nitrosammine e la situazione di emergenza relativa al COVID-19.
Questi documenti più rilevanti:
Carenza di medicinali in Italia – decreto Calabria
L’AIFA è chiamata ad emanare – previo preavviso al Ministero della salute – provvedimenti di blocco temporaneo delle esportazioni di farmaci nel caso in cui ciò si rendesse necessario per prevenire o limitare stati di carenza o indisponibilità.
Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri (DPCM) n.9 dell’11/03/2020 (COVID-19)
Protocollo d’intesa tra le parti sociali, del 14/03/2020 per la regolamentazione delle misure di contrasto e il contenimento della diffusione del virus COVID-19 negli ambienti di lavoro.
In un comunicato stampa l’EMA informa i produttori farmaceutici e di dispositivi medici del ritiro della Gran Bretagna dall’UE il 31 gennaio 2020. Da questa data, la Gran Bretagna è dunque considerata un Paese terzo per l’UE. Durante il periodo di transizione concordato dal 1° febbraio al 31 dicembre 2020, continueranno ad applicarsi le norme farmaceutiche dell’UE.
L’EMA sottolinea che durante il periodo transitorio i titolari/richiedenti di autorizzazioni all’immissione in commercio, le persone qualificate per la farmacovigilanza (QPPV) e i file master del sistema di farmacovigilanza (PSMF), nonché i siti di test di controllo qualità, possono ancora essere stabiliti nel Regno Unito.
Alla fine del periodo transitorio, devono essere state apportate tutte le modifiche necessarie ai medicinali autorizzati.
Recentemente alcune associazioni di aziende hanno fatto richiesta affinchè l’UE stipuli un MRA con il Regno Unito. Ecco il dettaglio:
