Approvata la versione definitiva della linea guida ICH Q3D sulle impurezze

La seconda revisione della linea guida ICH Q3D sulle impurezze ha raggiunto lo «step 4» (cioè l’adozione da parte dei Regulatory Members dell’assemblea ICH) il 26 Aprile.

Rispetto alla bozza datata settembre 2020, la versione definitiva di questa seconda revisione contiene alcuni cambiamenti.

Le novità della ICH Q3D(R2)

La nuova versione corregge i valori di PDE (Permitted Daily Exposure, esposizione giornaliera consentita) per oro, argento e nichel. Modifica inoltre le parti monografiche relative ad Oro e Argento contenute nell’Appendice 2.

Il cambiamento di maggior portata rimane tuttavia l’introduzione di una nuova appendice.

L’appendice 5: limiti per le impurezze elementari per via cutanea o transcutanea

L’appendice 5 introduce dei limiti per le impurezze provenienti da farmaci somministrati per via cutanea o transcutanea.
Già la prima versione della linea guida ICH Q3D manifestava un interesse verso la determinazione di valori PDE per somministrazioni diverse da quelle orali, parenterali e inalatorie. Tuttavia, allo stesso tempo:

«Gli agenti che aumentano le capacità di penetrazione di un API [attraverso la pelle, n.d.r.] di solito non sono soggetti ad EI [Impurezze Elementali] a causa di fondamentali differenze nelle loro proprietà fisico-chimiche. Sono state condotte ricerche limitate per valutare l’assorbimento sistemico di EI applicate alla pelle.»

ICH Q3D(R2), Appendix 5 Part 1: Background

Dopo un lavoro di revisione della letteratura scientifica sul tema, ICH ha deciso di adottare un «approccio generico» al posto di uno elemento-per-elemento.
Il motivo della scelta è dovuto ai risultati degli studi consultati. Questi tenderebbero infatti a riportare una «scomparsa» delle impurezze presenti nella pelle anziché un assorbimento transcutaneo.

Principi dell’Appendice 5 della ICH Q3D

L’appendice si concentra sulle forme di impurezze più facilmente riscontrabili in seguito all’applicazione di prodotti farmaceutici sulla pelle umana. Considera inoltre tossicità sia locali sia sistemiche.

Il testo sostanzialmente non rileva tossicità locali sulla pelle, mentre segnala una «importante tossicità sistemica» solamente per il tallio e un assorbimento maggiore rispetto al resto per l’arsenico.

In tutti i casi, però, a causa della scarsità di dati l’approccio seguito per il calcolo dei limiti di assorbimento resta quello della derivazione. In particolar modo, i limiti sono derivati a partire da quelli fissati per l’assorbimento parenterale.

Nella sezione dedicata al Product Risk Assessment, infine, l’appendice rimanda al testo principale della ICH Q3D per la valutazione di rischio delle impurezze elementali.
Annota tuttavia una fondamentale differenza della somministrazione cutanea rispetto ad altre forme: la possibilità di sciacquare o comunque rimuovere facilmente il prodotto dopo la somministrazione.
Per questo motivo la linea guida suggerisce che possa essere importante valutare il tempo di ritenzione del farmaco all’interno delle condizioni d’uso tipiche.


Fonte:

ICH Q3D: due approcci a confronto

In collaborazione con il Dr. Daniele Carraro, GxP Compliance Expert, Adeodata Group

L’ ICH Q3D (R1) “Guideline for Elemental Impurities” si applica al prodotto finito farmaceutico e fornisce la base per un controllo adeguato delle impurezze elementali. La pubblicazione della linea guida ha portato a due importanti conseguenze:

  • Il test sui metalli pesanti è stato escluso dalle monografie dei prodotti nelle principali farmacopee mondiali.
  • E’ necessario un risk assessment per la valutazione delle impurezze secondo lo spirito dell’ICH Q9.

L’implementazione dell’ICH Q3D può essere fatta secondo due approcci differenti descritti dalla linea guida EMA “Implementation strategy for ICH Q3D“, oppure dalla combinazione dei due. La scelta dell’approccio, così come la responsabilità, ricade sul titolare AIC.
Mettiamoli a confronto e valutiamone i vantaggi e gli svantaggi.


Approccio per componenti

Questo approccio ha dei vantaggi dal punto di vista scientifico, della conoscenza e della trasparenza ed è caldamente incoraggiato dall’EMA. In questo caso viene quantificato il contributo delle impurezze elementali in ciascun componente. Successivamente si compara il contributo combinato di ogni impurezza elementale con il PDE.

In pratica, si raccolgono dati da tutti i componenti, coprendo le lacune con analisi o dati di letteratura, e si somma la concentrazione delle impurezze in tutti i componenti di un dato prodotto.

Quindi per la fase di valutazione vengono utilizzate le opzioni 1, 2a e 2b. Il confronto con la soglia di controllo fornisce i risultati della valutazione del rischio.

  • Opzione 1: Common permitted concentration limits of elements across drug product components for drug products with daily intakes of not more than 10 grams
  • Opzione 2a: Common permitted concentration limits across drug product components for a drug product with a specified daily intake
  • Opzione 2b: Permitted concentration limits of elements in individual components of a product with a specified daily intake

Approccio per prodotto

Questo approccio consiste nell’analisi sperimentale dei lotti di prodotto finito per la ricerca di impurezze elementali.
I risultati dell’analisi supportano il risk assessment nella giustificazione della strategia di controllo.
I dati analitici, senza un’analisi di rischio, non sono sufficienti ad omettere una specifica per un elemento.

E’ consigliabile prevedere un’analisi di rischio che determini quali impurezze elementali analizzare, il numero di lotti da testare (almeno 3) e i limiti richiesti per ogni elemento.
La valutazione viene eseguita secondo l’opzione 3 e la comparazione con la soglia di controllo fornisce il risultato del risk assessment.

Opzione 3: Finished Product Analysis

Tratta da GMP-Verlag

Quale approccio scegliere

La decisione dell’approccio da utilizzare è critica per l’implementazione dell’ICH Q3D. Vediamo quali sono i vantaggi e gli svantaggi di ogni approccio.

VantaggiSvantaggi
Approccio per prodotto– Facile reperimento di informazioni
– Leaching più semplice da apparecchiature e utilities
– Nessun coinvolgimento dei fornitori
– Meno tempo per il risk assessment
– Costi maggiori
– Minor rappresentatività
– Senza risk assessment i dati analitici non sono accettabili
Approccio per componenti– Incoraggiato dall’EMA
– Conveniente
– Risk assessment rappresentativo
– Accettati i controlli a monte
– Ottima conoscenza dei processi
– Difficile reperimento di informazioni
– Richiesta coordinazione con i fornitori
– Revisione dei dati da parte di esperti / dichiarazioni dei fornitori

Da un punto di vista pratico, le Autorità incoraggiano l’approccio per componenti, nonostante richieda uno sforzo maggiore, perchè fornisce buoni risultati. L’approccio per prodotto sembra però essere migliore se:

  • serve una risposta rapida
  • ci sono lacune su diversi componenti
  • non è possibile escludere il rischio associato ad attrezzature di produzione, utilities o container closure systems.

Il segreto è una buona pianificazione e una raccolta dati sistematica. Attenzione anche alla gestione dei fornitori.


La documentazione


Indipendentemente dall’approccio, è necessario generare documentazione al fine di soddisfare i requisiti normativi dell’ICH Q3D.

La documentazione completa del risk assessment deve essere disponibile per le ispezioni. Così come:

  • SOP che descrive la procedura di risk assessment
  • dati utilizzati e i riferimenti
  • agreement con i fornitori e/o dati di qualifica
  • processo di gestione dei change e review periodica
  • processi GMP che permettono di ridurre le impurezze elementali

Per quanto riguarda i documenti regolatori, il dossier deve includere un riassunto del risk assessment che includa:

  • approccio e strategia utilizzati
  • fonti identificate di impurezze
  • livelli di impurezze attese che richiedono una valutazione
  • conclusione della valutazione del rischio
  • control strategy (ove applicabile)

Quindi:

  • Se il risk assessment non ha evidenziato nessuna criticità, il documento viene conservato e verificato in fase di audit regolatorio.
  • Se il risk assessment ha condotto a delle modifiche (ad esempio: cambio di un fornitore, introduzione di controlli in entrata su un componente, modifiche di processo, eliminazione di test obsoleti ecc.) tali modifiche saranno riportate a dossier (ed il Risk Assessment rimane a disposizione per audit o specifiche richieste).
  • Il CEP dell’API farà riferimento alla nuova monografia per quel principio attivo.
  • Il CEP dovrà riportare tutti i test aggiuntivi che il produttore dovrà fare – laddove necessario – per tenere sotto controllo la presenza di particolari impurezze elementali. Questi test aggiuntivi saranno il risultato del risk assessment e delle analisi eseguite dal produttore.

Fonte

Implementation strategy of ICH Q3D