Pubblicati i commenti alla bozza dell’ultima revisione della ICH Q9

EMA ha recentemente pubblicato i commenti alla bozza della linea guida ICH Q9 (R1).
La bozza era stata pubblicata nel Dicembre 2021, dopo un lavoro di sviluppo da parte sia di ICH sia di EMA, e il periodo per i commenti si è concluso il 15 Marzo 2022.
Il documento si trova ora allo Step 3, mentre ICH valuta e rivede i commenti ricevuti.

Recap della bozza ICH Q9 (R1)

La revisione della linea guida ICH Q9 si occupa delle attività di Quality Risk Management, articolando le varie fasi di un flusso generico di gestione del rischio.
Definisce inoltre le responsabilità dei decision makers per ciascun momento di tale flusso.

Si contraddistingue per appoggiarsi alle nozioni di soggettività, formalità e struttura, laddove:

  • «Soggettività» è intesa come un elemento ineliminabile in ogni processo di decision making; tuttavia degli strumenti appropriati di gestioni del rischio sono in grado di minimizzarla.
  • «Formalità» indica quantitativamente il grado di rigore e di controllo esercitato all’interno di una determinata attività. La linea guida raccomanda l’uso di maggiore o minore formalità a seconda di tre parametri specifici: incertezza, importanza e complessità.
  • «Struttura» ha significato di «decision making strutturato», e descrive sia i metodi sia il livello di approfondimento con cui si valutano le diverse opzioni disponibili.

Infine, la nuova revisione della ICH Q9 raccomanda un approccio integrato al QRM.
Con questa espressione, il testo riconosce di fatto una «reciproca influenza» tra le attività del Sistema Qualità e dell’Autorità da un lato, e riconosce inoltre una relazione di interdipendenza tra la produzione e la supply chain.



Il commento di ISPE alla nozione di formalità della ICH Q9 (R1)

ISPE ha inviato diversi commenti alla bozza, uno dei quali affronta proprio la nozione di formalità, così come è apparsa nella bozza ICH.

Secondo ISPE, infatti, l’associazione di attività e modalità specifiche di QRM a seconda del livello di formalità sembrerebbe suggerire delle classi di formalità distinte e assegnate a priori:

«Uno degli obiettivi dichiarati della ICH Q9 R1 è di espandere il concetto di “formalità” nel Quality Risk Management. I Principi di Quality Risk Management (sezione 3) affermano correttamente che “il livello di impegno, formalità e documentazione del processo di QRM dovrebbero essere commisurati al livello di rischio”. “Formalità nel Quality Risk Management” (sezione 5.1) afferma, a sua volta correttamente, che il QRM non è binario (formale o informale) ma piuttosto un continuum, che va da basso ad alto.
Tuttavia, quando si descrivono le caratteristiche del risk assessment nelle righe da 281 a 300, si dà l’impressione di un sistema binario.
»
«Alti livelli di formalità sono descritti come dotati di un team cross-functional, e provvisti di vari strumenti di QRM, con tutti gli step del processo di QRM esplicitamente eseguiti. Per contrasto invece si implica che le caratteristiche di una minor formalità siano sempre integrate e documentate in altri elementi del Sistema Qualità.»

«ISPE ritiene che tutte le istanze di Quality Risk Management comincino con la più informale delle attività: una semplice domanda. [..] “Cosa può andar storto?” o, in aggiunta “Che probabilità c’è che vada storto?”. Queste domande possono venir poste da un qualsiasi collega in ogni momento in cui si osserva qualcosa di insolito o inaspettato.»
«Questa basilare forma di valutazione del rischio può non arrivare nemmeno ad essere documentata. Allo stesso tempo, si potrebbe invece determinare che qualcosa possa effettivamente andar storto, e che un maggior livello di formalità sia appropriato. Ciò potrebbe innescare l’esecuzione di un processo definito all’interno del Sistema Qualità, o perfino l’avvio di una modalità di QRM molto più formale.»

ISPE, Commento generale alla linea guida ICH Q9 (R1)

Al contrario, ISPE propone quindi menzionare la semplice domanda come «estremo più basso» del continuum di formalità.
Raccomanda inoltre di adottare un linguaggio che descriva esplicitamente che cosa possa o non possa avvenire nei casi meno formali di QRM.


Fonti:

Il Change Management System

Articolo a cura della dr.ssa Anna Bertolotti, QA e GMP Compliance Expert, Adeodata Group

A Febbraio 2022 è stata pubblicata la linea guida ISPE APQ: Change Management System, che si concentra su come valutare e ottimizzare il sistema di Change Management che un’azienda possiede. A tal proposito, vediamo insieme cosa è il Change Management System e come realizzarlo al meglio all’interno dell’azienda.



Cos’è il Change Management System?

Il Change Management System è “Un approccio formale sistematico per proporre, valutare, approvare, realizzare e verificare i change” (ICH Q10, Glossario).
Come evidenziato dalle ICH Q10, il change management system è uno strumento fondamentale per il miglioramento continuo delle aziende chimico farmaceutiche, che sono sempre sottoposte a nuovi stimoli per migliorare processi e performance e che nel contempo lavorano in un contesto regolatorio in continua evoluzione.

Al change possono essere associati dei rischi, quindi per affrontarli al meglio è bene prevedere un sistema di valutazione ed approvazione da parte di un team multidisciplinare di esperti che dia garanzia che tutti i possibili rischi e impatti siano considerati e che siano messe in atto tutte le azioni necessarie per ridurli e mitigarli.

Il contesto normativo e campo di applicazione

Il change control viene richiesto formalmente sia dalle GMP Part I che dalle GMP Part II, e costituisce uno dei quattro pilastri fondamentali delle ICH Q10:

«(xii) Esistono disposizioni per la valutazione prospettica di modifiche pianificate e la loro approvazione prima dell’attuazione, tenendo conto della notifica e dell’approvazione regolatoria, se necessario.

(xiii) Dopo l’attuazione di qualsiasi modifica, viene effettuata una valutazione per confermare che gli obiettivi di qualità sono stati raggiunti e che non vi è stato alcun impatto indesiderato deleterio sulla qualità del prodotto.»

EU GMP, Part I, 1.4

«Procedure scritte devono fornire istruzioni sulla identificazione, documentazione, adeguata verifica ed approvazione dei cambi relativi alle materie prime, specifiche, metodi analitici, strutture impianti, apparecchiature (incluso l’hardware dei computer), fasi di processo, materiale di confezionamento stampato e di confezionamento e software.»

EU GMP, Part II, Cap. 13.11

L’intento del modello Q10 è quello di migliorare questi elementi al fine di promuovere l’approccio del ciclo di vita alla qualità del prodotto. Questi quattro elementi sono:

• il sistema di monitoraggio della performance di processo e della qualità di prodotto;
• il sistema di azioni correttive e azioni preventive (CAPA);
• il sistema di gestione dei cambiamenti;
• il riesame della performance di processo e della qualità del prodotto da parte della direzione.

ICH Q10, cap. 3.2

Il change control si applica a tutti quei cambiamenti che possono avere un effetto sulla qualità del prodotto e quindi potenzialmente sulla sua sicurezza ed efficacia; riguarda pertanto i processi produttivi, i metodi di analisi, le apparecchiature e le macchine, i sistemi computerizzati, i locali e le strutture, le materie prime ed i materiali, ecc.

Quali possono essere i rischi associati ai change?

I rischi associati ai change riguardano sicuramente la sicurezza e l’efficacia del prodotto, ma oltre a questo i change possono comportare aggiornamenti dei documenti regolatori e/o potrebbero dover essere notificati alle Autorità competenti; possono avere effetti sullo stato di convalida di impianti/sistemi/processi e normalmente sono anche oggetto di quality agreement con clienti/terzisti e comportano anche in questo caso obblighi di notifica.

Flusso del processo di change management

Innanzitutto, come richiesto esplicitamente dalle GMP, il processo deve essere regolamentato da una procedura ed è inoltre fondamentale che tutto il personale sia formato.

Il processo del change management viene avviato naturalmente da una proposta di change che deve essere formalmente sottoposta alla Quality Unit e/o ad eventuali altre Funzioni/Dipartimenti coinvolti.

La richiesta deve essere giustificata e il più possibile dettagliata per facilitare la fase successiva del processo, ovvero la valutazione e classificazione del change.
In questa fase, generalmente coordinata dal QA, è necessario coinvolgere un team multidisciplinare di esperti al fine di comprendere pienamente il campo di applicazione e le implicazioni del change. In funzione della tipologia di change, possono essere coinvolti il Regulatory Affairs, la Ricerca e Sviluppo, l’Ingegneria, il Laboratorio, la Produzione ecc.

Come suggerito dalle ICH Q10, la valutazione del cambio può essere supportata dall’utilizzo del Quality Risk Management, in misura tanto più formale ed approfondita quanto più critico è il cambio stesso.
Un fattore vincente è dato inoltre dall’integrazione del Quality Risk Management con la gestione della conoscenza: una buona comprensione del prodotto e del processo e un approccio scientifico basato sui dati sostengono il processo decisionale e, soprattutto, sono fondamentali nella definizione dell’action plan. Al tempo stesso, l’approccio basato sul rischio consente alle aziende di aumentare la propria conoscenza e di individuare, in questo modo, nuovi spunti di miglioramento.

Dopo essere stato valutato l’impatto, il change deve essere formalmente approvato e deve essere definito un piano di azione con le relative responsabilità e date d’implementazione.
Una volta completate e valutate tutte le attività, il change può essere formalmente chiuso e approvato in maniera definitiva.

Il processo però non termina qui: i change devono essere valutati dopo la loro implementazione per verificare che abbiano portato ai risultati attesi e che non si siano rilevati effetti avversi.
Essendo il change control un elemento chiave del Quality Management System, è bene verificare l’efficacia del processo mediante opportune metriche e valutarla attentamente durante il riesame della direzione.


Il contributo di Quality Systems

Possiamo darti una mano con attività di consulenza relativamente al Change Management System della tuo azienda o di supporto alla preparazione, alla revisione e alla applicazione della procedura di Change Control.

Possiamo anche prenderci i cura della tua formazione GxP, sia con un ricco calendario di eventi che con la possibilità di organizzare attività in-house: non perderti il seminario «Change Management System senza segreti» del 21 giugno!

Aggiornamento sulla pubblicazione della revisione dell’Annex 1

La revisione dell’Annex 1 delle EU GMP è apparsa come bozza alla fine del 2020.
Da allora ha generato più di 2000 commenti, e la Commissione Europea al momento attende il parere di OMS e PIC/S prima di pubblicare il documento in versione definitiva.

Durante la ISPE Aseptic Conference del 14 Marzo, Paul Gustafson, presidente di PIC/S, ha anticipato che la data di pubblicazione della revisione dell’Annex 1 è prevista per la metà del 2022.
Il testo si trova infatti nella fase finale di adozione, con una probabile pubblicazione tra Luglio e Settembre.

Le novità della revisione dell’Annex 1

Gustafson ha affermato che la nuova revisione, molto più estesa della precedente, rivela «l’enorme collaborazione tra PIC/S, EMA e OMS».

Uno degli aspetti chiave della nuova revisione dell’Annex 1 è l’integrazione dei principi di gestione di rischio in tutti momenti del ciclo di vita del prodotto.

Altra novità è una maggior precisione nelle parti relative alle tecnologie barriera per prevenire la contaminazione, come RABS e isolatori. Tali precisazioni sono apparse necessarie poiché le precedenti versioni rivelavano una certa ambiguità in materia.

Il testo poi si allinea con la Farmacopea Europea per quanto riguarda la sezione WFI (Water For Injection) «consentendo la distillazione o un procedimento di purificazione equivalente, come l’osmosi inversa quando accompagnata ad altre tecniche appropriate».

Infine, la bozza 2020 contiene una disposizione per raccomandare il testing dei filtri usati nei processi di sterilizzazione (PUPSIT: Pre-use, Post Sterilization Integrity Testing). Questa disposizione in particolare ha sollevato diversi commenti e l’ultima revisione introduce un’eccezione per i produttori di radiofarmaci.

Conclusione

Il gruppo di lavoro congiunto formato da rappresentanti di EMA, PIC/S ed OMS ha approvato questa nuova revisione dell’Annex 1 a Febbraio. Il testo si trova ora in revisione presso PIC/S e OMS stesse.

Dopo la pubblicazione, si prevede un periodo di un anno prima dell’entrata in vigore, in modo da dare il tempo necessario agli stakeholder per implementare i cambiamenti necessari e adeguare i programmi di training.
Per quanto riguarda la sezione sulla liofilizzazione, invece, si prevede un periodo di due anni.

Allo scopo di assicurare un’implementazione armonizzata e fluida, è inoltre previsto lo sviluppo di un aide-memoire.


Fonte: